Введение к работе
В начале XXI века проблема рака органов женской репродуктивной системы (РОЖРС) во всем мире вышла на первое место среди многих проблем, связанных со здоровьем женщин (Parkin D.M., 1997). Несмотря на большие успехи, достигнутые в области фундаментальной и клинической онкологии, заболеваемость и смертность эт этих новообразований повсеместно продолжают расти. Практически у 80% женщин злокачественные опухоли половых органов и моточной железы впервые диагностируются в III-IV стадиях, когда любые попытки лечения оказываются малоэффективными (Двойрин В.В., 1996; VasenH.F., 1998).
Основными причинами таких тенденций являются:
прогрессирующее ухудшение экологической обстановки;
наследование предрасположения к раку (Акуленко Л.В., 1995; Lynch Н.Т., 1984,1989; Ford D., Stratton M., 1998);
отсутствие организационной системы ранней диагностики и профилактики рака.
С позиций сегодняшних представлений, РОЖРС включает гетерогенные группы заболеваний, как с точки зрения этиологии, так и с точки зрения их клинического проявления. Безусловно, природа этих новообразований мультифакториальна. Но в основе ее лежат повреждения генетического аппарата клеток, обеспечивающие повышенную их чувствительность к внешнесредовым канцерогенным воздействиям.
Примерно у 80% больных раку предшествует преморбидный фон, обусловленный множественными генетическими и эпигенетическими факторами. 5-10% онкологических больных наследуют от родителей и способны передать своим детям мутацию «главного» гена, эбусловливающего предрасположенность к развитию определенных эпухолей, включая РОЖРС (Ford D., 1995; Lynch Н.Т., 1998). В настоящее время идентифицирован целый ряд наследственных синдромов, характеризующихся семейной предрасположенностью к развитию рака яичников, эндометрия и молочной железы (Акуленко Л.В.,
1995; Ilesanmi A.O., 1994; Kaplan E.J., 1998). В таких семьях риск ш редачи потомкам терминальной мутации гена, формирующего пре; расположение к развитию рака, составляет 35-50%, а вероятность мг лигнизации в органах-мишенях у носителей такой мутации достигає 90-100% (Easton D.F., 1997; Ford D., Stratton M., 1998).
Несмотря на то, что за последние годы было открыто значіі тельное количество патологических генов (BRCA1, BRCA2, р5; hMSH2, hMLHl и т.д.), которые выявляются у больных семейным формами рака яичников, эндометрия и молочной железы, истинна роль их остается неизвестной (Okamura S., 1998; Greenman J., 199Ї Frank T.S., 1998). Так как существуют гены, детерминирующие пре; расположение к РОЖРС, они должны обнаруживаться и в виде коу кретных фенотипических проявлений на уровне биохимических, эь: докринологических, иммунологических и других нарушений в ЖЄ ском организме.
Одним из важных направлений современных научнс прикладных исследований РОЖРС является изучение эндокринны аспектов его этиологии и патогенеза. В течение многих лет сущест вовала точка зрения, что патологическое воздействие на гормонозг висимые органы оказывают свободные (не связанные со специфиче скими белками-переносчиками) фракции половых гормонов (Carte G.D., 1983; Moore J.W., Clark G.M., 1986; Fisher В., 1998). Концентрг ция циркулирующего в крови белка-переносчика - половые стероиді связывающего глобулина (ПССГ) - играет определяющую роль в свя зывании 17р-эстрадиола и тестостерона (Key Т.J., 1991; Hammon G.L., 1995, 1996). Уровень ПССГ определяется наследственным факторами, сопутствующими генитальными и экстрагенитальным заболеваниями (Berube D., 1990; Cornelisse М.М., 1994; Hammon G.L., 1996; MisaoR., 1995,1997,1998).
Изучение указанных эндокринологических показателей у паци енток, имеющих различные категории риска развития рака органо репродуктивной системы, в совокупности с данными их семеиногс акушерско-гинекологического анамнеза, а также клинического об следования может явиться перспективным направлением разработю
подходов к построению индивидуального прогноза возникновения рака и выбору адекватных профилактических мероприятий.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить особенности состояния и функции репродуктивной системы и эндокринного фенотипа, в частности, уровней 17Р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к раку яичников, эндометрия и молочной железы и на этой основе разработать подходы к выбору индивидуальных профилактических мероприятий.
-
Выявить особенности состояния и функции репродуктивной системы у пациенток с разными категориями риска развития РОЖРС.
-
Изучить уровни 17[5-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови у пациенток, отнесенных к изучаемым группам, с целью интерпретации их эндокринного фенотипа.
-
Определить уровни 17р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови женщин с моногенно детерминированным предрасположением к раку яичников, эндометрия и молочной железы с учетом их генетического диагноза и клинического состояния репродуктивной системы.
-
Определить диагностическую ценность показателей 17Р-эстрадиола и ПССГ для уточнения риска развития моногенно детерминированного РОЖРС и определения необходимости профилактической гормональной коррекции.
-
На основании полученных результатов разработать практические рекомендации по выбору индивидуальной профилактической тактики для пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к РОЖРС.
В результате проведенного исследования выявлены клинико-анамнестические факторы, способствующие реализации моногенно детерминированного риска развития рака органов женской репродук-
тивной системы.
Впервые выявлено, что у пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к раку органов репродуктивной системы уровни ПССГ в сыворотке крови являются достоверно более низкими по сравнению с таковыми у женщин, имеющих мультифакториаль-ный и общепопуляционный риск.
Обнаружено, что у пациенток репродуктивного возраста с моногенной и мультифакториальной детерминацией предрасположения к раку яичников, эндометрия и молочной железы отсутствует корреляция между уровнями общего 17р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови, в то время как у здоровых женщин, имеющих общепопуляционный риск развития этих новообразований, такая корреляция наблюдается.
Впервые установлено, что у больных репродуктивного возрасте с реализованным моногенно детерминированным риском развития рака органов женской репродуктивной системы за 1-3 года до клинической манифестации опухоли наблюдаются достоверно более низкие уровни общего 17Р-эстрадиола в сыворотке крови по сравнению с нормой.
Разработаны практические рекомендации по тактике ведения пациенток с моногенно детерминированным предрасположением ъ раку органов репродуктивной системы. Обозначены основные подходы к ранней диагностике и профилактике указанных новообразова-ний, включающие показания для назначения коррегирующей гормональной терапии.
Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в совместной научно-практической деятельности кафедры медицинской генетики с курсом детской реабили-тологии МГМСУ и Центральной поликлиники № 2 МПС, а такж< лекционном курсе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета с курсом ФПДО МГМСУ.
