Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Заболеваемость гиперпластическими процессами и раком эндометрия у женщин различных возрастных периодов 11
1.2. Клинические особенности гиперпластических процессов и рака эндометрия у женщин различных возрастных периодов 14
1.3. Особенности гормонального статуса у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия в различные возрастные периоды 20
1.4. Активность ферментов синтеза эстрогенов в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия 27
1.4.1. Промоторный и генотоксический варианты гормонального канцерогенеза и роль ферментов синтеза эстрогенов в этом процессе 27
1.4.2. Роль ароматазы в развитии гиперпластических процессов и рака эндометрия у женщин различных возрастных периодов 28
1.4.3. Роль стероид сульфатазы в развитии гиперпластических процессов и рака эндометрия у женщин различных возрастных периодов 32
Глава 2. Материал и методы исследования 35
2.1. Клиническая характеристика исследуемых больных 35
2.2. Морфологические исследования 38
2.3. Забор крови и оценка уровня эстрона, эстрадиола, прогестерона, глобулина, связывающего половые стероиды в сыворотке крови. Расчет индекса свободных эстрогенов 39
2.4. Забор и хранение ткани эндометрия 40
2.5. Определение активности ароматазы и стероид сульфатазы 40
2.6. Статистическая обработка результатов 41
Глава 3. Собственные результаты 43
3.1. Клинические особенности гиперпластических процессов и рака эндометрия в различные возрастные периоды 43
3.2. Особенности гормонального статуса у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия различных возрастных периодов 58
3.3. Активность ароматазы и стероид сульфатазы при различной патологии эндометрия у женщин различных возрастных периодов 61
3.4. Корреляционный анализ клинико-морфологических, гормональных и биохимических параметров в группах больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия 65
3.5. Дискриминантный анализ в оценке факторов риска развития гиперпластических процессов и рака эндометрия 71
Заключение 77
Выводы 91
Список литературы 92
- Заболеваемость гиперпластическими процессами и раком эндометрия у женщин различных возрастных периодов
- Клинические особенности гиперпластических процессов и рака эндометрия у женщин различных возрастных периодов
- Особенности гормонального статуса у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия в различные возрастные периоды
- Активность ферментов синтеза эстрогенов в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия
Введение к работе
Актуальность
Изучение различных аспектов патогенеза предрака и рака эндометрия (РЭ) является одной из актуальных задач, что обусловлено, прежде всего, неуклонным ростом заболеваемости РЭ. Рак эндометрия в последние годы занимает второе место среди злокачественных опухолей репродуктивной системы после рака молочной железы. В России за последние 20 лет заболеваемость РЭ увеличилась в 2 раза и составляет 12,6 случая на 100 тыс. населения [34, 75, 94]. В 2000 году на долю рака тела матки приходилось 6,5% всех случаев злокачественных новообразований, выявленных среди женского населения России.
В возрастном аспекте заболеваемость РЭ резко возрастает в интервале от 40-44 до 50-54 лет, увеличиваясь практически в 4 раза и достигает пика в 60-64 года [10, 32, 120]. Особенно настораживает тенденция к повышению заболеваемости РЭ у женщин репродуктивного возраста. По данным ГУ НИИ онкологии им. Герцена МЗ и СР РФ за десятилетний период наблюдений с 1989 по 1999 годы заболеваемость в возрастной группе до 29 лет увеличилась на 50% [90]. В Белоруссии с 1996. по 2001 г., по сравнению с периодом 1989 - 1995 гг., количество больных РЭ в возрасте до 45 лет утроилось [19, 24]. Причем нарастание заболеваемости РЭ не может быть объяснено только увеличением продолжительности жизни. Оно связано с прогрессирующим ростом таких "болезней цивилизации", как нарушение овуляции, хроническая гиперэстрогенемйя, бесплодие, миома матки, генитальный эндометриоз в сочетании с такими метаболическими нарушениями, как ожирение, гиперлипидемия, гиперинсулинемия, сахарный диабет [12, 49, 89, 94, 147]. В то же время многие вопросы ранней диагностики, выделения групп повышенного онкологического риска по РЭ среди женщин этих возрастных групп как в научном, так и организационно-методическом аспекте в настоящее время практически не решены.
Факторы риска развития гиперпластических процессов и РЭ в репродуктивном и перименопаузальном возрасте существенно отличаются от таковых в постменопаузе. Среди значимых клинических факторов риска развития эндометриальной гиперплазии в позднем репродуктивном и перименопаузальном возрасте ряд авторов выделяют высокий уровень образования, перименопаузальный возраст, бесплодие, возраст наступления естественной менопаузы старше 53 лет, наличие избыточной массы тела и ожирения, сахарного диабета 2-го типа, а также наличие анамнестических данных о наследственных вариантах колоректального рака [6, 28, 33, 96, 102, 188, 197, 212]. Среди факторов риска, связанных с формированием предраковых и злокачественных изменений в полипе, отмечены перименопаузальный и менопаузальный возраст, а так же артериальная гипертония [151]. Среди факторов риска развития РЭ в молодом возрасте необходимо отметить первичное бесплодие, ожирение, сахарный диабет 2-го типа, вегето-сосудистую дистонию по гипертоническому типу, гипотиреоз, склерокистозные яичники и фолликулярные кисты яичника [1, 8, 14, 24, 61, 83]. Следует сказать, что вышеперечисленные факторы риска относятся в основном к репродуктивному возрасту. Факторы риска развития РЭ в перименопаузе в значительной степени не определены. Необходимо отметить, что при проведении хорошо спланированных и контролируемых исследований ряд перечисленных факторов не явились статистически значимыми в развитии эндометриальной гиперплазии и РЭ в эти возрастные периоды [85], что и является предпосылкой к проведению исследований по изучению клинико-морфологических особенностей развития гиперпластических процессов и РЭ в репродуктивном возрасте и перименопаузе.
Важнейшими этиологическими факторами развития гиперпластических процессов и РЭ являются гормональные. Так, наиболее значимыми факторами в развитии этих заболеваний являются гиперандрогенемия и
гиперэстрогенемия, причем, наиболее существенна гиперэстрогенемия в условиях абсолютной или относительной гипопрогестеронемии [10, 12,. 18, 62, 88, 89, 105, 114, 115, 116, 121,. 158, 210, 2.13; 214, 216]., Такие состояния наиболее часто встречаются в перименопаузе и ранней постменопаузе, когда изменяется не только соотношение эстрогены/прогестерон, но и качественно меняется, эстрогенный профиль организма в сторону преобладания эстрона над эстрадиолом- вследствие угасания, синтеза? последнего в яичниках и активизации внегонадного синтеза эстрогенов. в периферических тканях и тканях-мишенях (эндометрии,, молочной железе) [2, 5; 11, 12]. Внегонадный синтез эстрогенов контролируется ферментами . синтеза эстрогенов ароматазой и стероид сульфатазой. Данных об активности данных ферментов у больных с гиперпластическими процессами и РЭ в репродуктивном возрасте и перименопаузе практически-нет.
Таким образом, противоречивость,и скудность данных об изменения гормонального и биохимического статуса при гиперпластических процессах и РЭ у больныхразличных возрастных периодов делают данную проблему актуальной как с точки зрения выяснения некоторых патогенетических аспектов формирования;доброкачественной и злокачественной патологии эндометрия, так и практической — выделения,объективных,.наиболее значимых критериев онкологического і риска по РЭ с учетом возрастного периода.
Цель исследования Выявить особенности гиперпластических процессов и рака эндометрия у женщин репродуктивного, перименопаузального и постменопаузального возрастных периодов;
Задачи исследования
1. Изучить клинические особенности проявления гиперпластических процессов и рака эндометрия у женщин репродуктивного перименопаузального и постменопаузального возрастных периодов;
2. Выявить особенности гормонального статуса у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия в различные возрастные периоды;
3. Изучить активность ферментов синтеза эстрогенов - ароматазы и стероид сульфатазы - в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия в различные возрастные периоды;
4. С помощью метода многомерной статистики выявить наиболее значимые факторы риска развития гиперпластических процессов и рака эндометрия в различные возрастные периоды.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Впервые проведена сравнительная оценка гормонального статуса и активности ферментов синтеза эстрогенов - ароматазы и стероид сульфатазы - у больных с гиперпластическими и опухолевыми процессами эндометрия в репродуктивном, перименопаузальном и постменопаузальном возрастных периодах. Уточнены факторы риска развития гиперпластических процессов и рака эндометрия с учетом современных представлений о гормональном канцерогенезе и экстрагонадном синтезе эстрогенов.
Впервые показано, что ароматаза-зависимый путь синтеза эстрогенов в эндометрии выявляется у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в репродуктивном, перименопаузальном и постменопаузальном возрастных периодах, а реальная гиперэстрадиолемия - только у пациенток в перименопаузе и постменопаузе, что свидетельствует о значимости как гормональных нарушений, так и локального синтеза эстрогенов в развитии гиперпластических процессов в эти возрастные периоды.
Впервые показана роль ароматазного пути синтеза эстрогенов "in situ" в патогенезе развития рака эндометрия у больных всех возрастных периодов. Выявлено, что у больных раком эндометрия в постменопаузальном периоде значимыми становятся оба пути экстрагонадного синтеза эстрогенов -ароматазный и стероид сульфатазный.
Впервые выявлена зависимость между активностью ароматазы, стероид сульфатазы в опухолях эндометрия и стадией заболевания, что свидетельствует об участии данных ферментов в опухолевой росте и инвазии опухоли в миометрий. С помощью линейных классификационных функций выявлены факторы риска развития гиперпластических процессов и рака эндометрия.
Показано, что общими факторами риска развития гиперпластических процессов и рака эндометрия являются: возраст, активность арамотазы, уровень глобулина, связывающего половые стероиды, индекс массы тела. Для рака эндометрия, кроме того, значимыми факорами являются показатели, характеризующие состояние менструальной и репродуктивной функций и показатели уровня сывороточного эстрона и прогестерона, а для гиперпластических процессов - уровень сывороточного эстрадиола.
Практическая значимость работы
Полученные данные позволяют расширить представление о роли экстрагонадного синтеза эстрогенов в развитии гиперпластических процессов и рака эндометрия в различные возрастные периоды. Выявлены факоры риска развития гиперпластичских процессов: возраст, активность арамотазы, уровень глобулина, связывающего половые стероиды, уровень сывороточного эстрадиола, индекс массы тела. Для рака эндометрия -возраст, количество родов и абортов в анамнезе, возраст наступления менопаузы, активность ароматазы, уровень прогестерона, эстрона, глобулина, связывающего половые стероиды и индекс массы тела. Это позволяет обосновать новые подходы с использованием объективных критериев к формированию групп повышенного онкологического риска у женщин различных возрастных периодов в условиях амбулаторно поликлинической службы. И, кроме того, патогенетически обосновать новые подходы к лечению рака эндометрия с использованием ингибиторов ароматазы и стероид сульфатазы. Результаты исследования позволили выявить особенности клинического проявления рака эндометрия у больных различных возрастных периодов. Показано, что у пациенток репродуктивного периода, страдающих длительной дисфункцией яичников и бесплодием, а у пациенток в перименопаузе, имеющих миому матки в сочетании с обменно-эндокринными нарушениями, необходимо проведение морфологического исследования эндометрия с целью выявления рака этой локализации.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Клиническими особенностями рака эндометрия у больных репродуктивного возраста являются снижение репродуктивной функции, высокая частота кистозных образований и доброкачественных опухолей яичников, низкая встречаемость сочетаннои патологии с миомой матки. Рак эндометрия у больных в перименопаузе и постменопаузальном периоде имеет сходные клинические параметры.
2. Ароматаза-зависимый путь экстрагонадного синтеза эстрогенов выявляется у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в репродуктивном, перименопаузальном и постменопаузальном возрастных периодах, а реальная гиперэстрадиолемия только в пери - и постменопаузе.
3. Ароматаза-зависимый путь экстрагонадного синтеза эстрогенов в эндометрии выявляется у больных раком эндометрия всех возрастных периодов, стероид-сульфатазный - у больных в постменопаузе.
4. Общими факторами риска развития гиперпластических процессов и рака эндометрия являются возраст, активность ароматазы, уровень глобулина, связывающего половые стероиды и индекс массы тела. Для гиперпластических процессов, кроме того, значимым фактором риска является уровень эстрадиола, для рака эндометрия - уровень прогестерона, эстрона и возраст наступления менопаузы.
Апробация диссертации:
Основные положения диссертационной работы доложены на обществе онкологов (г. Томск, 2003 г.), межрегиональных и Всероссийских научно-практических конференциях «Актуальные вопросы онкоурологии и онкогинекологии» (Барнаул, 2002), «Актуальные вопросы лабораторной медицины» (Томск, 2003), «Экстрагенитальная патология и репродуктивное здоровье женщины» (Томск, 2004), «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2004), «Актуальные вопросы онкогинекологии» (Кемерово, 2004), «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ленинск-Кузнецкий, 2005), «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки» (Тюмень-Тобольск, 2005), на 5-м Международном конгрессе молодых ученых «Наука о человеке» (Томск, 2004), на 14-м международном конгрессе ESGO (Istanbul, 2005). Публикации
Результаты исследования опубликованы в 9 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 2 статьи в центральной печати. Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 3 рисунками. Библиографический указатель содержит 95 отечественных и 122 зарубежных источника.
Заболеваемость гиперпластическими процессами и раком эндометрия у женщин различных возрастных периодов
Изучение различных патогенетических аспектов гиперпластических процессов и РЭ является одной из актуальных задач гинекологии и онкогинекологии и обусловлено прежде всего неуклонным ростом заболеваемости РЭ. По данным В.И. Чиссова и В.В. Старинского (2002), РЭ в России занимает первое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женских половых органов. За последнее десятилетие в России наметилась стойкая тенденция к увеличению заболеваемости РЭ. Стандартизированный показатель заболеваемости на 100 тыс. женского населения в 1991 году был 9,8, а в - 2000 году - 12,6. За десять лет прирост заболеваемости РЭ составил 32% со среднегодовым темпом 3,1% [34]. Особенно высокий прирост заболеваемости РЭ отмечен в таких мегаполисах, как Москва и Санкт-Петербург (до 48%) [7].
В возрастном аспекте заболеваемость РЭ делает резкий скачок в интервале от 40-44 до 50-54 лет, увеличиваясь практически в 4 раза, постепенно достигает пика в 60-64года, после чего заметно снижается. В возрасте старше 75 лет она составляет примерно половину «пиковых значений» [10, 26, 32, 120, 173]. По мнению В.И. Чиссова, такие особенности заболеваемости РЭ в большей степени связаны с прогрессирующим ростом таких болезней цивилизации, как нарушение овуляции, хроническая гиперэстрогенемия, бесплодие и генитальный эндометриоз [94, 164]. Необходимо отметить, что ановуляция, нарушение менструального цикла, ожирение, дисфункциональные маточные кровотечения - все это в большей степени характерно для периода перименопаузы [12, 31,39, 99, 149, 211].
В последние годы практически повсеместно отмечается увеличение заболеваемости РЭ у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста. Так, по данным О.В. Чулковой. (2003), за десятилетний период наблюдений (1989-1999 гг.) заболеваемость в возрастной группе до 29 лет увеличилась на 50% [90]. По материалам клинических наблюдений НИИО и MP им. Н.Н. Александрова (Республика Беларусь), за период с 1996 г. по 2001г., по сравнению с периодом 1989-1995 гг., количество больных РЭ в возрасте до 45 лет, прошедших лечение на базе онкогинекологического отделения института, утроилось [24]. Необходимо отметить, что в странах Западной Европы и в США и общая заболеваемость РЭ, и заболеваемость РЭ в репродуктивном и перименопаузальном возрасте выше. Так, по данным национального института рака США (2004) заболеваемость РЭ в возрастной группе до 35-39 лет выше, чем в России, в 1,6 раза, а в возрастной группе 40-49 лет - в 1,7 раза [99]. Такие особенности в заболеваемости РЭ в этот возрастной период могут быть обусловлены как этническими факторами, так и особенностями репродуктивного поведения (рождение первого ребенка в более позднем возрасте), особенностями питания и, возможно, большей частотой использования различных гормональных препаратов в популяции американских женщин по сравнению с российской популяцией [63, 99, 152].
Большинство морфологов, гинекологов и онкогинекологов рассматривают вопросы патогенеза РЭ в тесной взаимосвязи с гиперпластическими процессами эндометрия. Гиперпластические процессы эндометрия составляют большую и разнообразную группу, в большей степени связанную с гормональными нарушениями [25, 84, 87, 93, 111, 134]. В соответствии с современной международной классификацией среди гиперпластических процессов эндометрия выделяют железистые полипы, простую и сложную типичную и атипичную гиперплазию эндометрия [190]. Многочисленными исследованиями доказан определенный и значительный (для отдельных вариантов гиперпластических процессов) риск злокачественной трансформации гиперпластических процессов эндометрия [39, 87, 89, 90, 124, 135, 151, 157, 186]. Так, в исследованиях Horn L.C. et al. (2004) риск трансформации типичной гиперплазии в атипичную составил около 10,5, а в РЭ - 2%. Особенно настораживает тот факт, что атипичная гиперплазия подвергается злокачественной трансформации почти в 52% случаев [186]. Высока частота сосуществования атипичной гиперплазии и фокусов аденокарциномы эндометрия, которая при тщательном гистологическом исследовании операционного материала составила 23,9 -27% [124, 135, 198].
Большинство гиперпластических процессов эндометрия ассоциировано с поздним репродуктивным и перименопаузальным возрастом [4, 29, 53, 64, 126, 143, 210]. По данным Г. Е. Чернухи (1999) среди больных репродуктивного возраста выявляемость аденоматозных изменений эндометрия у женщин с различными нарушениями репродуктивной системы (6% ) соответствует частоте выявления железистой гиперплазии эндометрия (6,1%о) и не имеет тенденции к снижению в последние годы, несмотря на использование разнообразных методов консервативной терапии [89]. Приводимые в литературе данные о частоте обнаружения полипов эндометрия разноречивы и для гинекологических больных составляют от 0,5 до 5,3%). Полипы эндометрия встречаются у женщин любого возраста, но наибольшая частота заболевания (около 85%) приходится на репродуктивный возраст [64, 66].
Дисфункциональные маточные кровотечения с морфологически подтвержденной эндометриальной гиперплазией являются самой распространенной причиной госпитализации в гинекологические стационары у женщин в возрасте 45-55 лет [79]. В исследовании Е.Г. Гуменюк с соавт. (1999) средний возраст больных с различными вариантами эндометриальной гиперплазии составил 45,6 года [31]. При изучении сравнительной эффективности комплексной терапии гиперпластических процессов эндометрия у больных с различной техногенной нагрузкой среды проживания средний возраст больных составил 46 лет [44, 71, 76, 128]. При исследовании частоты встречаемости факторов риска при основных формах патологии эндометрия у жительниц южного региона Украины средний возраст больных с железистой и железисто-кистозной гиперплазией эндометрия составил 44,6 года, с атипичной гиперплазией эндометрия - 46,3 года, с полипами эндометрия - 39,9 лет [78].
Среди важнейших факторов риска развития эндометриальной гиперплазии выделяют перименопаузальный возраст. У пациенток в постменопаузе риск развития эндометриальной гиперплазии по сравнению с женщинами перименопаузального возраста ниже почти в 5 раз. Причем на величину этого риска существенно влияет возраст наступления менопаузы. По данным проспективного исследования риск развития эндометриальной гиперплазии у женщих, сообщивших о менопаузе в 50 лет и ранее, меньше почти на 50% по сравнению с женщинами, имевшими менопаузу в возрасте старше 53 лет [184].
Таким образом, за последнее десятилетие в России, некоторых странах СНГ, в экономически развитых странах Западной Европы и в США отмечается отчетливая тенденция к повышению заболеваемости РЭ в репродуктивном и перименопаузальном возрасте. В этом возрастом периоде РЭ патогенетически тесно связан с гиперпластическими процессами эндометрия [12, 15, 16, 61, 99, 144, 212], поэтому изучение возрастных тенденций и общей заболеваемости различными гиперпластическими процессами эндометрия представляется актуальным.
Клинические особенности гиперпластических процессов и рака эндометрия у женщин различных возрастных периодов
Факторы риска развития рака гиперпластических процессов и РЭ в репродуктивном и перименопаузальном возрасте существенно отличаются от таковых в постменопаузе. В постменопаузе значительный вклад в развитие как гиперпластических процессов, так и РЭ вносит использование заместительной гормональной терапии [63, 65, 81, 184, 191, 193, 205]. В России заместительная гормональная терапия еще не нашла столь широкого применения как в экономически развитых странах, однако и положительные и отрицательные моменты этой терапии оживленно дискутируются среди специалистов.
Среди статистически значимых клинических факторов риска развития гиперпластических процессов в позднем репродуктивном и перименопаузальном возрасте в ретроспективном исследовании Е. Ricci et al. (2002) отмечены высокий уровень образования, возраст наступления естественной менопаузы старше 53 лет, наличие избыточной массы тела и ожирения, а также сахарного диабета 2-го типа [184]. Используя одно- и многофакторный регрессионный анализ, Ferquhar СМ. et al. (1999) выявили факторы риска гиперплазии эндометрия у женщин в перименопаузе с дисфункциональными маточными кровотечениями, которыми оказались наличие ожирения (более 90 кг), бесплодие или отсутствие беременностей в анамнезе и наличие анамнестических данных о наследственных вариантах колоректального рака [102]. Интересно, что ни характер нарушений менструального цикла, ни продолжительность этих нарушений, ни продолжительность и объем кровопотери, ни наличие ановуляции в анамнезе в этих исследованиях не были значимыми факторами, между тем эти клинические факторы наиболее часто ассоциируются с дисфункциональными маточными кровотечениями, гиперплазией эндометрия и перименопаузой вообще [65, 79, 81, 167].
При формировании клинических групп для изучения эффективности терапии больных с различными гиперпластическими процессами эндометрия было выявлено, что в группе больных до 45 лет с сохраненным менструальным циклом преобладали пациентки с выраженными нейроэндокринными нарушениями (нейропсихическими, вегето сосудистыми, обменно-эндокринными). Гистологическая картина соскоба эндометрия была представлена в основном простой и сложной типичной гиперплазии эндометрия. В этой группе особенно часто отмечался синдром предменструального напряжения. В группе больных старше 45 лет с сохраненным менструальным циклом и в перименопаузе в сочетании с нейроэндокринными нарушениями доминировали пациентки с типичной гиперплазией эндометрия, однако встречались пациентки с атипичной гиперплазией эндометрия (7%) и с полипами эндометрия с атипией (3%). В группе больных старше 45 лет с сохраненным менструальным циклом и в перименопаузе, но без нейроэндокринных нарушений доминировали пациентки с полипами эндометрия, у 29% женщин была выявлена типичная гиперплазия эндометрия [76].
Представленные данные свидетельствуют о сложности и неоднозначности клинических особенностей, а также о крайней неоднородности морфологической картины у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в позднем репродуктивном и перименопаузальном возрасте.
Такие особенности могут быть связаны с тем, что в возрастном аспекте в периоде перименопаузы выделяют так называемую пременопаузу — период, наступающий сразу за репродуктивным, характеризующийся незначительным повышением уровня ФСГ в раннюю фолликулярную фазу цикла, вероятно из-за снижения секреции ингибина гранулезой стареющих яичников, так как уровень эстрадиола в этом периоде остается нормальным. Клинически это проявляется укорочением менструального цикла вследствие укорочения фолликулярной фазы его и/или увеличения количества теряемой крови из-за недостаточной продолжительности второй фазы цикла [36, 50, 65, 81, 170]. Для перименопаузы же характерно большое количество ановуляторных циклов. Причем ановуляция может быть двух типов: по типу атрезии фолликулов - с гипоэстрогенемией и по типу персистенции фолликулов - с гиперэстрогенемией, что имеет различную клиническую картину. В первом случае менструации, как правило, бывают редкие и необильные, характерны приливы и вегетативно-сосудистые расстройства. Во втором случае часты дисфункциональные маточные кровотечения на фоне гиперпластических процессов эндометрия. У некоторых женщин имеется чередование овуляторных и ановуляторных циклов. Может иметь место оба механизма ановуляции, что обуславливает сложность клинической картины и определенные трудности в интерпретации данных гистологических исследований соскобов эндометрия [27, 65, 149, 170, 182].
В позднем репродуктивном возрасте клинические проявления гиперпластических процессов эндометрия определяются не выраженностью пролиферативных изменений, а наличием или отсутствием метаболических нарушений. При ожирении ведущими клиническими симптомами являлись олигоменоррея, чередующаяся с менометроррагиями, андрогенизация и первичное эндокринное бесплодие [9, 37, 42, 45, 148]. При отсутствии ожирения эти проявления наблюдаются в 2 раза реже, но в 1,5-2,5 раза чаще отмечались хронические воспалительные заболевания внутренних половых органов, вторичное бесплодие и пролиферативные процессы в миометрии и молочных железах. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте развивались на фоне морфологических изменений в яичниках, в структуре которых доминировали поликистозные изменения (27 и 29% соответственно), очаговая стромальная гиперплазия (23 и 19%), стромальный текаматоз (6 и 5%) и фолликулярные кисты яичников (21 и 20%) [89].
Анализ 509 случаев больных с полипами эндометрия позволил авторам сделать заключение, что полипы эндометрия имели признаки малигнизации достаточно редко (0,8%), однако в 26% случаев они сочетались с простой или сложной типичной гиперплазии эндометрия, а в 3% случаев имели признаки атипии. Среди факторов риска, связанных с формированием предраковых и злокачественных изменений в полипе, отмечены перименопаузальный и менопаузальный возраст, а также наличие артериальной гипертонии [151]. По данным морфологических исследований достаточно редко (не более чем в 1-2%) в полипах обнаруживают аденокарциномы эндометриоидного и серозного типов, а также смешанные опухоли [87].
Достаточно хорошо освещены клинические особенности рака эндометрия в Н.Р. Погосян (2002), у молодых больных РЭ бесплодие выявляется в 10 раз чаще, чем у пожилых больных РЭ. У больных РЭ репродуктивного возраста статистически значимо чаще фиксируется IA стадия заболевания, а также «Cr in situ», выше встречаемость высокодифференцированных аденокарцином, соответственно ниже глубина инвазии опухоли в миометрий. Опухоли у молодых больных РЭ более чувствительны к прогестинотерапии, чем опухоли у пожилых людей, так как в них чаще и в большем количестве присутствуют рецепторы прогестерона. Общая пятилетняя выживаемость у больных с эндометриоидным РЭ в репродуктивном возрасте, при I стадии заболевания, на 15,7% выше, чем у пожилых [30, 61, 176].
Особенности гормонального статуса у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия в различные возрастные периоды
Гормональный фон, на котором развиваются гиперпластические процессы и РЭ в позднем репродуктивном возрасте и в перименопаузе, безусловно имеет определенные особенности. По мнению ведущих онкоэндокринологов, ведущую роль в развитии этих процессов в репродуктивном возрасте и перименопаузе играет избыточная и не встречающая противодействия (unopposed) эстрогенная стимуляция эндометрия, сочетающаяся соответственно с прогестероновой недостаточностью.
До настоящего времени эстрогенная теория остается ведущей и значимой, и в нее укладываются многие имеющиеся факты и наблюдения. С позиций этой теории может быть объяснена связь возникновения предрака и РЭ с бесплодием (в частности через частые ановуляторные циклы), ожирением (в том числе через усиленную экстрагонадную продукцию эстрогенов), поликистозом яичников (через свойственное ему избыточное образование эстрогенного предшественника андростендиона) [7, 160]. По мнению G. Emos et al. (2000), эстрогенная теория применима только к так называемому эстроген-ассоциированному РЭ I типа, которому свойственно частое сочетание с атипичной гиперплазией эндометрия, ожирением и другими метаболическими расстройствами, бесплодием, нарушением менструального цикла, использованием эстрогенов с лечебной и профилактической целью. Этиология- эстроген-неассоциированного РЭ II типа, по его мнению, не связана с эстрогенами, а патогенез достаточно сложен и до настоящего времени изучен недостаточно [153]. Между тем имеется точка зрения, что оба варианта РЭ являются эстроген - и гормонозависимыми и течение РЭ определяется преобладанием митогенного или мутагенного эффекта основных эстрогенов и их метаболитов [7, 100, 122, 150, 159, 199, 200, 206, 207]. Кроме того, поскольку ряд клинических и морфологических наблюдений не укладываются в вышеупомянутую схему, М.Е. Sherman (2000) предложил выделить третий тип РЭ, к которому относил эндометриоидные карциномы на фоне атрофичного эндометрия (более 29% всех эндометриоидных карцином). Этиология и патогенетические аспекты этого часто встречающегося варианта РЭ остаются непонятными и необъяснимыми с точки зрения классической эстрогенной теории [193].
При гиперпластических процессах эндометрия и РЭ кроме женских половых гормонов большое значение уделяется исследованию уровней пептидных гонадотропных гормонов, инсулина, кортизола, андрогенов, тиреоидных гормонов и глобулина, связывающего половые стероиды [31, 38, 40, 39, 64, 65, 68 - 70, 72, 85, 89, 121, 153, 163, 165, 172, 201, 202]. Такой широкий спектр лабораторных исследований обусловлен высокой встречаемостью у этой группы больных нейро-эндокринных и обменно-эндокринных нарушений, гипотиреоза и другой патологии щитовидной железы, наличием гирсутизма и других признаков гиперандрогенемии.
Окончание репродуктивного периода связано со значительными изменениями в функции яичников. Периоды пре - и перименопаузы характеризуются развитием состояния, близкого к гипергонадотропной недостаточности яичников [65, 67]. Нормогонадотропная недостаточность яичников в большей степени характерна для женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом [70, 71, 74]. В перименопаузе, вследствие продолжающегося в надпочечниках синтеза андрогенов, достаточно часто развивается относительная гиперандрогенемия. Избыточный синтез классического андрогена - андростендиона, который так же является предшественником для синтеза эстрона в организме (экстрагонадный синтез эстрогенов), ведет к тому, что в этот период снижается индекс эстрадиол/эстрон [81].
При изучении гормонального статуса больных с гиперпластическими изменениями эндометрия в позднем репродуктивном возрасте и перименопаузе с дисфункциональными маточными кровотечениями не выявлено достоверных изменений в уровне фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина и тестостерона по сравнению с контрольной группой, в которой патологии эндометрия не было выявлено. Гиперинсулинемия была выявлена в группе с железисто-кистозной гиперплазией эндометрия. По уровню эстрадиола и прогестерона общая группа больных с гиперплазии эндометрия не отличалась от контрольной, однако при разделении ее на 2 подгруппы с уровнем ФСГ 30 нмоль/л и ФСГ 30 нмоль/л, были выявлены определенные особенности в группе с повышенным уровнем ФСГ, которые можно интерпретировать как хроническая гипоэстрогения в условиях прогестероновой недостаточности [23, 31, 98, 150]. Необходимо отметить, что у больных с атипичной гиперплазией и РЭ в постменопаузе выявлено достоверное увеличение секреции ЛГ, адренокортикотропного гормона при снижении секреции ФСГ и соматотропного гормона (СТГ). При полипах эндометрия и типичной гиперплазии в постменопаузе отмечено только снижение ФСГ и СТГ [65].
Большинство авторов рекомендуют определение уровня ФСГ в сыворотке крови у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе с целью констатации или отрицания факта наступления менопаузы у женщин, принимающих оральные контрацептивы с лечебной целью или для контрацепции, у женщин с нарушенным и неопределенным менструальным циклом, а также для выбора метода лечения при дисфункциональных маточных кровотечениях [31, 65, 82, 149].
При изучении эндокринно-метаболических показателей у женщин с предраковыми изменениями эндометрия и РЭ с ожирением вне зависимости от возраста в 24 и 21% случаев выявлено нарушение толерантности к глюкозе, а сахарный диабет 2 го типа - в 5 и 41% соответственно. У больных с предраковыми изменениями эндометрия выявлены определенные ассоциации уровня кортизола и инсулина в сыворотке крови с индексом массы тела (ИМТ), в то время как у больных РЭ эти зависимости отсутствовали, что, по мнению авторов, свидетельствовало об определенной гормононезависимости РЭ у этой категории больных [80]. Еще одной точкой приложения инсулина и гиперпинсулинемии, имеющей отношение к риску возникновение РЭ, является стимулирующее влияние инсулина на стероидогенез. По крайней мере 2 факта не подлежат сомнению: а) способность инсулина угнетать синтез глобулина, связывающего половые стероиды в печени, и приводить тем самым к повышению в крови свободной фракции эстрадиола; б) усиление под воздействием инсулина образования андрогенов как в яичниках, так и в надпочечниках [12].
В постменопаузе среди значимых факторов риска РЭ является пограничная гиперэстрогенемия и пограничная гиперандрогенемия (на основании анализа сывороточных уровней эстрона, эстрадиола, андростендиона, тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата) [121]. В репродуктивном возрасте у большинства больных с ожирением и у каждой третьей-четвертой больной без ожирения гиперпластические изменения в эндометрии возникают на фоне яичниковой гиперандрогенемии [89].
При гиперпластических процессах и РЭ большинство авторов все-таки уделяют внимание изучению и интерпретации уровней эстрадиола, эстрона, прогестерона и глобулина, связывающего половые стероиды. Так, M.N Moen.et al (2004) в своих исследованиях выявили, что метроррагия в перименопаузе четко ассоциирована с гиперэстрадиолемией [165]. Отмечено, что многие женщины в перименопаузе имеют эстрогенный пик в середине менструального цикла без овуляции, что не приводило к циклическим изменениям в уровне ФСГ и ЛГ. Повышенный уровень ФСГ стимулировал созревание и выход следующего фолликула, что приводило к множественным эпизодам гиперэстрогенемии. Изменения в цикличности секреции ЛГ приводило к гипопрогестеронемии, достаточно часто имеющей место у пациенток с гиперпластическими процессами в перименопаузе.
Активность ферментов синтеза эстрогенов в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия
Многочисленные исследования показали, что эстрогены в большинстве случаев необходимы для развития гиперпластических процессов эндометрия, а так же для инициации и поддержания роста злокачественных опухолей эндометрия [12, 13, 39, 43, 47, 51, 52, 54, 64, 89, 107, 108, 129, 153, 216]. В эндометрии активные эстрогены синтезируются из андрогенов под действием фермента ароматазы и из сульфатированных эстрогенов, преимущественно из эстрон сульфата, при участии стероид сульфатазы. Необходимо отметить, что у женщин в постменопаузе обнаружен чрезвычайно высокий уровень эстрон сульфата в сыворотке крови, который является основным прекурсором для внутритканевого образования активного эстрона при участии стероид сульфатазы [187, 209, 216, 217].
Одной из функций поступивших из крови и синтезированных in situ эстрогенов является стимуляция пролиферации эндометрия. Причем этот эффект зависит от наличия в ткани эстрогенных рецепторов. Кроме того, эстрогены могут метаболизировать непосредственно в эндометрии при участии 2- и 4-эстрогенгидроксилаз и превращаться в катехолэстрогены. Дальнейший метаболизм катехолэстрогенов протекает с участием катехол-О-метилтрансферазы и глутатионтрансферазы с образованием неактивных и немутагенных производных. При недостаточной активности этих трансфераз при участии пероксидаз происходит образование катехолэстроген-ортохинонов. Предполагают, что инициация гормонозависимых опухолей является результатом реакции катехолэстроген-ортохинонов с ДНК с формированием беспуриновых нерепарируемых участков ДНК и специфических аддуктов. Инициация опухолей, а вероятно, и прогрессия типичной эндометриальнои гиперплазии в атипичную под действием катехолэстроген-ортохинонов возможна, когда вызванные ими повреждения ДНК затрагивают онкогены или гены-супрессоры [122, 130, 131, 161]. По отношению к гиперпластическим процессам и РЭ в литературе обсуждаются в основном пролиферативный эффект эстрогенов и так называемый промоторный вариант гормонального канцерогенеза [12, 57, 89, 153]. Сведений об активности ферментов синтеза и метаболизма эстрогенов в гиперплазированном и малигнизированом эндометрии крайне мало, а данные о генотоксическом варианте гормонального канцерогенеза в эндометрии обсуждаются в основном в виде гипотез [10, 12, 20, 216] .
Роль ароматазы в развитии гиперпластических процессов и раком эндометрия у женщин различных возрастных периодов
Процесс образования эстрогенов из андрогенов в последние годы привлекает к себе значительное внимание как один из патогенетических механизмов развития гормонозависимых опухолей. Реакцию конверсии андростендиона в эстрон, а также тестостерона в эстрадиол катализирует фермент ароматаза. Ароматаза является ключевым и конечным ферментом в биосинтезе эстрогенов и кодируется одним геном семейства цитохромов Р-450, обозначаемого как CYP19 и локализующегося у человека на 15-й хромосоме. Последние достижения молекулярной генетики позволили выяснить, что экспрессия ароматазы регулируется использованием альтернативных промоторов, характеризующихся различной тканевой специфичностью. Описан плацентарный промотор (I.I) гена CYP19, промоторы, характерные для жировой ткани, нормальной ткани молочной железы и кожи (1.4, 1.3 и II), яичников и тестикул (II) [12, 92, 101, 103, 118, 119, 127, 132, 133, 140, 169, 175, 195, 199,203].
В норме ароматазная активность (АА) выявлена в жировой тканях, в фибробластах кожи, в строме и паренхиме ткани молочной железы, в плаценте, мозге, мышечной и костной ткани, а также в гонадах. Ароматаза не экспрессируется в печени, надпочечниках. У женщин репродуктивного возраста основным местом синтеза эстрогенов являются яичники. В менопаузе же эстрогены в основном синтезируются экстрагонадно: в жировой и мышечной ткани, ткани молочной железы, в надпочечниках. Поэтому процессам ароматизации придается большое значение.
Активность ароматазы в периферических тканях закономерно увеличивается с возрастом и коррелирует с возрастными изменениями гормонального статуса женщины [10, 12, 13, 180, 204, 216]. Необходимо отметить, что усиление синтеза эстрогенов с возрастом в периферических тканях (жировой, мышечной, костной) можно рассматривать как компенсаторный процесс, позволяющий организму в какой-то степени избежать таких осложнений дефицита эстрогенов, как остеопороз, патологии сердечно-сосудистой бсистемы, нарушений липидного обмена. Однако синтез эстрогенов in situ в гомонозависимых органах и тканях, а по существу в тканях-мишенях, может быть одним из факторов, способствующих развитию в этих тканях гиперпластических, предопухолевых и опухолевых процессов. Наряду с молочной железой такой тканью-мишенью является эндометрий. Поэтому изучение механизмов синтеза эстрогенов в эндометрии и факторов, влияющих на этот процесс, представляется актуальным как с точки зрения раскрытия возможных причин возникновения гиперпластических изменений, так и РЭ.
Данные по активности и экспрессии ароматазы при эндометриальной гиперплазии противоречивы. Так, K.Watanabe, (1995) не выявил активности ароматазы в нормальном и гиперплазированном эндометрии, в том числе и при атипичной гиперплазии, в то время как R Tarkowski. et all. (2000) сообщают об экспресии м РНК ароматазы при эндометриальной гиперплазии [103, 109]. Активность ароматазы в гиперплазированном эндометрии коррелировала с экспрессией трансформирующего фактора роста альфа, и около 40% образцов с эндометриальной гиперплазией были иммунопозитивны по обоим маркерам [188]. Кроме того, выявлена активность ароматазы в миоматозных узлах, которая оказалась выше, чем в миометрии [155].
Наиболее полно освящены вопросы, касающиеся активности ароматазы в опухолях эндометрия. Большинство авторов не выявили ни экспрессии гена, ни активности ароматазы в нормальном эндометрии [122, 133]. В зависимости от используемого метода (гистохимических, биохимических методы, метода гибридизации in situ, метода полимеразной цепной реакции) ароматаза была выявлена в 60-100% удаленных аденокарциномах эндометрия [3, 103, 104 - 106, 109, 137, 190]. Для сравнения процент ароматаза-положительных опухолей молочной железы был ниже и составил по данным литературы от 48 до 78% [156]. Иммуногистохимические исследования выявили преимущественный синтез ароматазы в клетках стромы РЭ [12, 109, 116, 189]. Ароматазная активность выявлена как в рецептор-отрицательных, так и в рецептор-положительных опухолях эндометрия, причем максимальная активность фермента выявлена в локусах инвазии [109]. В исследованиях A. Tada (1993) на 4 клеточных линиях РЭ было продемонстрировано, что ароматаза экспрессируется во всех линиях, но в разной степени. Для большинства клеточных линий РЭ эстрадиол и тестостерон явились митогенами и стимулировали пролиферацию, причем в трех линиях ответ на тестостерон превосходил таковой на эстрадиол, что свидетельствует о значимости ароматаза-зависимого пути пролиферации для данных опухолей [104].
В работе Л.М.Берштейн с соавт. (2003) активность ароматазы была изучена в 25 опухолях эндометрия с использованием радиометрического метода. Активность ароматазы не коррелировала со временем наступления менопаузы, менструальным статусом, индексом массы тела, глубиной инвазии опухоли в миометрии. Выявлена тенденция к повышению активности ароматазы с ростом стадии заболевания и при уменьшении степени дифференцировки опухоли [3].
