Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на значительные успехи современной медицины, тромбофилия по-прежнему представляют глобальную медико-социальную проблему, являясь основной причиной смертности и инвалидизации в индустриально развитых странах (Балуда В.П. и соавт., 1999.; Бокарев И.Н., 2000). Частота возникновения венозного тромбоэмболизма в общей популяции составляет 1-2 случая на тысячу населения ежегодно, при этом более 90% тромбозов локализуется в системе нижней полой вены (Silverstein M.D. et al., 1998; Heit J.A. et al., 2001). Тромбозы глубоких вен нижних конечностей являются основной причиной развития различных форм тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) – от асимптоматических до фатальных (Савельев В.С., Матюшенко А.А., 1999). Особую проблему представляют рецидивирующие формы венозного тромбоэмболизма. Ключевое место в современной концепции патогенеза тромбоза занимает понятие “фактор риска”, обозначающий такое состояние, между наличием которого и повышенной встречаемостью заболевания существует либо предполагается причинно-следственная связь (Rosendaal F.R., 1999). Изменение представления о причинно-следственных отношениях нарушений в системе гемостаза, которые прежде рассматривались как вторичные, и акушерских осложнений способствовало формированию принципиально нового подхода к проведению профилактических и терапевтических мероприятий в группах риска (Савельева Г.М., 2002.; Preston F.E., Rosendaal F.R., 2001 и др.).
Установлен целый ряд ставших уже классическими факторов риска развития тромбозов (Rosendaal F.R., 1999; Samama M.M. et al., 2003). Исследования последних лет существенно расширили наши представления о молекулярных механизмах формирования тромбофилических состояний (Патрушев Л.И., 1999; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003; De Stefano V et al., 2002). Во многом это объясняется успехами в изучении такой фундаментальной составляющей эндогенного риска, как генетическая предрасположенность. Начиная с конца ХХ века (1987г.) были последовательно открыты антифосфолипидный синдром (АФС), целый ряд ранее неизвестных, но широко распространенных генетических дефектов, предрасполагающих к тромбозам (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов и пр.), описаны молекулярные механизмы тромбообразования; прочно вошло в клиническую практику понятие «тромбофилия», характеризующее генетически обусловленное или приобретенное состояние повышенного риска тромботических и тромбоэмболических осложнений (Martinelli J., 2000; Bick R.L., 2001; 2005 и др.). Многочисленными исследованиями, проведенными в последние годы, доказана роль тромбофилии в развитии акушерских осложнений (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2004, 2007 ; Мхеидзе Н.Э., 2006; De Groot et al, 1999; Bick et al., 2000; Brenner, 2003; 2006; Steegers-Theunissen R.P.M. et al., 2004; Kupfermine, 2004; Grandone, 2007 и др.), которые в большинстве своем развиваются вследствие патологии в системе гемостаза, тромбирования сосудов матки и нарушения функционирования маточно-плацентарной и плодово-плацентарной системы.
Исходя из вышеизложенного, исключительное значение приобретает противотромботическая профилактика и терапия. Однако ее эффективность и безопасность во многом зависит от современных представлений о патогенезе развития тромбофилии и тромбозов, а также знания фармакологии противотромботических препаратов.
Цель исследования.
Целью исследования является разработка оптимальной тактики профилактики тромботических осложнений у беременных женщин с тромбозами в анамнезе на основе комплексного клинико-лабораторного исследования с использованием мониторинга маркеров активации системы гемостаза.
Основные задачи исследования.
1. Изучить частоту и спектр генетических форм тромбофилии и установить роль полиморфизма генов, вовлеченных в регуляцию функциональной активности гемостаза
2. Изучить соматическую, гинекологическую заболеваемость, структуру нарушений репродуктивной функции у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и тромбозами в анамнезе.
3. Разработать алгоритм обследования, предгравидарной подготовки и ведения беременности
4. Оптимизировать программу предгестационной подготовки с учетом выявленных генетических и гемостазиологических нарушении
Научная новизна работы.
Впервые на большом клиническом материале проведен комплексный молекулярно-генетический анализ ДНК-полиморфизмов, ассоциированных с дисфункцией плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза.
Впервые изучен спектр генетических форм тромбофилии у беременных с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и тромбозами в анамнезе. Установлена роль мультигенной формы тромбофилии, а также генетической формы гипофибринолиза в результате полиморфизма гена PAI-1 4G/5G; полиморфизма гена АПФ I/D; полиморфизма гена t-PA, как прогностически наиболее неблагоприятных форм, способствующих развитию тромбогеморрагических осложнений во время беременности.
Впервые использованы молекулярные маркеры тромбофилии ТАТ, F1+2, не только в качестве скрининговых методов выявления скрытой тромбофилии, но и в качестве методов контроля эффективности проводимой антикоагулянтной терапии у беременных с тромбозами в анамнезе.
Практическая значимость.
Системный подход к раннему выявлению факторов риска, целенаправленной профилактике осложнений, объективной клинико-инструментально-лабораторной оценке эффективности терапии, патогенетически обоснованному выбору срока и метода родоразрешения у беременных с рецидивирующими тромбозами способствует снижению перинатальной заболеваемости и смертности. Обоснованы и разработаны критерии эффективности проводимой терапии гестоза и плацентарной недостаточности. Показана высокая эффективность профилактики акушерских осложнений, начатой в фертильном цикле у пациенток с тромбофилией и тромбозами в анамнезе.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
У беременных женщин с рецидивирующими тромбозами в 100% наблюдений выявляются генетические маркеры дисфункции плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза.
-
У носительниц дефектов генов, кодирующих факторы плазменного, тромбоцитарного звеньев гемостаза, выше процент самопроизвольных абортов, преждевременных родов, развития гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и других гестационных осложнений.
-
Профилактика нарушений в системе гемостаза у беременных с наследственными формами тромбофилии и тромбозами в анамнезе позволяет снизить риск развития тромботических эпизодов и осложнений беременности.
-
Эффективным методом контроля проводимой профилактики повторных тромбозов у пациенток с тромбофилией является мониторинг уровня молекулярных маркеров тромбофилии (комплекса ТАТ и Д-димера)
Внедрение результатов работы в практику
Полученные результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе гинекологического отделения городской клинической больницы №67 г. Москвы, род. дом №4 г. Москвы. Материалы диссертации используются при проведении семинаров для ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета, ГОУ ВПО Первый МГМУ им И.М. Сеченова.
Личный вклад автора.
Коркоташвили Е. набрала материал на базах кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Все специальные клинико-лабораторные методы исследования проводила сама в лаборатории патологии гемостаза. Пациентки с рецидивирующими тромбозами в анамнезе и с генетическими тромбофилией , нарушениями гемостаза велись ею с самых ранних сроков беременности вплоть до родов с ее непосредственным участием при родоразрешении, а так же ведении их в послеродовом периоде.
Автором разработана необходимая документация для сбора данных по проведению диссертационного исследования, материал исследований так же проанализирован самостоятельно. Результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе Перинатального Центра при ГКБ N67 г. Москвы, родильного дома №4 г. Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Публикации научных статей, участие автора в научных Российских научно-практических конференциях и съездах (Москва 2008,2009,2011) подтверждают выполнение исследований.
Апробация диссертационного материала.
Апробация работы состоялась 22.11.2010г. на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, врачей специализированного кардиологического родильного дома на базе городской клинической больницы № 67 г. Москвы.
Структура и объем работы
