Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о состоянии репродуктивной системы при гиперпролактинемии опухолевого генеза (обзор литературы) 10
1.1. Эпидемиология, классификация, современные представления об этиопатогенезе микропролактином гипофиза 10
1.2. Клиническая характеристика нарушений репродуктивной системы у пациенток с микроаденомами гипофиза 13
1.3. Основные гормональные нарушения при микроаденомах гипофиза 16
1.4. Современные методы диагностики и лечения микроаденом гипофиза 19
ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования 29
2.1. Характеристика обследованных девушек 29
2.2. Методы исследования 31
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 34
3.1. Общая клиническая характеристика и особенности полового развития девушек с микропролактиномами гипофиза 34
3.2. Результаты изучения состояния гипофизарно-тиреоидной и пролактинергической систем, гонадотропной функции гипофиза и глюкокортикоидной функции надпочечников
у девушек с микропролактиномами гипофиза 41
3.3. Использование методов математического моделирования для диагностики микропролактином гипофиза у девушек 44
3.4. Эффективность применения бромокриптина и каберголина у девушек с микропролактиномами гипофиза 49
Заключение 74
Выводы 80
Практические рекомендации 82
Список использованной литературы 83
- Эпидемиология, классификация, современные представления об этиопатогенезе микропролактином гипофиза
- Современные методы диагностики и лечения микроаденом гипофиза
- Общая клиническая характеристика и особенности полового развития девушек с микропролактиномами гипофиза
- Использование методов математического моделирования для диагностики микропролактином гипофиза у девушек
Введение к работе
Состояние репродуктивной системы девушек наряду с медицинской приобретает большую социальную значимость в связи с проблемой количественного и качественного воспроизводства населения.
Согласно данным официальной статистики, среди гинекологических заболеваний периода полового созревания, ведущих к снижению репродуктивного потенциала и формированию женского бесплодия, преобладают нарушения менструального цикла (Гуркин Ю.А., 1998; Богданова Е.А., 2000; Кулаков В.И., Серов В.Н., 2001; Артымук Н.В., 2002; Уварова Е.В., 2005; Ушакова Г.А., Елагина С.Е., Назаренко МЛО., 2006). Нередко причиной нарушений менструальной функции являются микроаденомы гипофиза (Иловайская И.А., 2000; Осипова А.А., 2002; Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004; Овсянникова Т.В., 2004).
Аденомы гипофиза в целом составляют 15 % от всех внутричерепных опухолей, их распространенность составляет 7 на 100000 населения [Грачева И.А., Юшков П.В., Марова Е.И., 2002], однако частота встречаемости аденом гипофиза по данным аутопсии достигает 25 % [Тапар К., Ковач К., Хорват Е., 1997; Прилепская В.Н., 2000; Булатов А.А., 2000; Вакс В.В., 2001; Овсянникова Т.В., 2004]. Наиболее распространенные аденомы гипофиза - про-лактиномы, среди которых чаще всего встречаются микропролактиномы [Шлыкова В.Г., 1998; Вакс В.В., 2001; Осипова А.А. 2001; Марова Е.И., 2002; Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004].
В 90 % случаев больные с микролактиномами гипофиза - женщины, у которых отмечаются специфические клинические симптомы: галакторея, нарушения менструального цикла, умеренное ожирение, нерезко выраженный гипертрихоз, акне, себорея волосистой части головы, снижение либидо [Шлыкова В.Г., Пищулин А.А., Булатов А.А., 1998; Вакс В.В., 2000; Прилепская В.Н., 2000; Марова Е.И., 2002; Овсянникова Т.В., 2004; Дедов И.И.,
Мельниченко Г.А., 2004]. Для подростков с микропролактиномами гипофиза характерны нарушения полового развития и менструальной функции, однако данные о частоте и характере этих расстройств неоднозначны [Colao А., 1998; Строев Ю.И., Чурилов Л.П., 2003; Шилин Д.Е., Цветкова Н.И., 2005].
Лечение больных с микроаденомами гипофиза направлено на предотвращение повреждения нормальной гшюфизарной ткани и неврологических последствий прогрессирующего роста этих опухолей, уменьшение массы опухоли, восстановление функции репродуктивной системы, прекращение лактации, профилактику развития вторичного остеопороза. Ведущее место в лечении пшерпролактинемий опухолевого генеза у взрослых занимает медикаментозная терапия агонистами дофамина, однако применение наиболее распространенного препарата этого класса I поколения - бромокриптина связывают с высокой частотой побочных явлений, препараты II и III поколений (квинаголид и каберголин) обладают более высокой эффективностью и лучшей переносимостью. Вопросы назначения и длительности использования агонистов дофамина подросткам с микропролактиномами гипофиза до настоящего времени остаются открытыми.
На основании вышеизложенного целью нашего исследования явилось установить нарушения состояния ренродуктивной системы у девушек с микропролактиномами гипофиза и провести сравнительный анализ эффективности их коррекции с использованием агонистов дофамина.
Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:
Оценить половое развитие и характер менструальной функции у девушек с микропролактиномами гипофиза.
Определить особенности функционирования гипофизарно-тиреоидной и пролактинергической систем, гонадотропной и глюкокортикоидной активности у девушек с микропролактиномами гипофиза.
Разработать математические модели для диагностики микропролакти-ном гипофиза у девушек.
7 4. Провести сравнительную оценку эффективности применения бромкрип-
тина и каберголина в лечении девушек с микропролактиномами гипофиза.
Научная новизна работы:
Новыми являются данные об особенностях полового развития девушек с микропролактиномами гипофиза, заключающиеся в нарушении становления менструальной функции высокой частотой олигоменореи, опсоменореи, первичной и вторичной аменореи и нарушениях формирования внутренних половых органов с увеличением яичниково-маточного индекса.
У девушек с микропролактиномами гипофиза установлено наряду с ги-перпролактинемией, изменение гонадотропной функции гипофиза с увеличением соотношения ЛГ/ФСГ, активация функции надпочечников с повышением уровней кортизола, 17-ОН-прогестерона и наличие «синдрома низкого трийодтиронина».
Впервые создан диагностический алгоритм с математическими моделями для диагностики микропролактином гипофиза у девушек.
В результате проведенного сравнительного анализа эффективности коррекции агонистами дофамина нарушений репродуктивной функции у девушек с микропролактиномами гипофиза доказана их высокая эффективность, наиболее выраженная у каберголина.
Практическая значимость работы
В работу гинекологов специализированных и поликлинических отделений предложены информативные клинико-анамнестические и гормональные показатели, включенные в математические модели, позволяющие предположить наличие микропролактиномы у девушек и рекомендовать им проведение МРТ для верификации диагноза.
На основе оценки клинической эффективности дано обоснование необходимости длительного применения (не менее 1 года) агонистов дофамина у
8 пациенток с микропролактиномами гипофиза и нарушениями репродуктивной системы.
Основные положения, выносимые на защиту:
Состояние репродуктивной системы девушек с микропролактиномами гипофиза характеризуется замедлением полового развития преимущественно за счет нарушения становления менструальной функции. Особенностью формирования внутренних половых органов при микропролактиномах гипофиза является нарушение соотношения размеров матки и яичников (увеличение яичниково-маточного индекса).
Основными закономерностями изменений гормонального статуса при микропролактиномах у девушек, наряду с гиперпролактинемией, являются: относительное увеличение ЛГ/ФСГ, активация глюкокортикоидной функции надпочечников и наличие «синдрома низкого трийодтиронина».
Использование бромокриптина и каберголина на протяжении 12 месяцев у девушек с микропролактиномами гипофиза обеспечивает снижение частоты и выраженности основных клинических симптомов более чем у 60 % -70 %, уменьшение размеров аденом у 57 % - 48 %, а исчезновение у 43 % -52 % больных, соответственно.
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены и обсуждены на конференциях: «Актуальные вопросы детской и подростковой гинекологии» (Иркутск, 1999), «Актуальные вопросы педиатрии» (Иркутск, 2000), «Охрана репродуктивного здоровья подростков» (Иркутск, 2000), «Актуальные вопросы детской и подростковой гинекологии, андрологии» (Иркутск, 2000), «Влияние уроге-нитальных инфекций на репродуктивное здоровье девочек» (Иркутск, 2001), Первом съезде детских врачей Иркутской области (Иркутск, 2002), «Здоровый ребенок» (Улан-Удэ, 2003), «Здоровье и образование» (Иркутск, 2003), Городской конференции акушеров-гинекологов (Иркутск, 2005), Областной конфе-
9 ренции акушеров-гинекологов «Проблемные вопросы акушерства и гинекологии» (Иркутск, 2005), Областной педиатрической конференции «Гинекологическая патология у детей и подростков, диагностика, наблюдение» (Иркутск, 2005), межрегиональной конференции «Актуальные вопросы детской и подростковой гинекологии» (Иркутск, 2006), Втором съезде педиатров Иркутской области (Иркутск, 2006).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 5, в журналах, рекомендованных к публикации ВАК Минобразования и науки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 4 рисунками и 32 таблицами. Список использованной литературы включает 169 источников, из них 101 на русском и 68 - на иностранных языках.
Эпидемиология, классификация, современные представления об этиопатогенезе микропролактином гипофиза
Пролактиномы - самые распространенные гормонально-активные аденомы гипофиза, они составляют более трети опухолей гипофиза [12, 33, 60, 156]. Соотношение встречаемости аденом гипофиза среди женщин и мужчин составляет для МПГ 20:1. Преобладание микроаденом у женщин по сравнению с мужчинами наблюдалось в возрастной группе 20-40 лет, в то время как у лиц моложе 20 соотношение составляло 4:1 [76]. По данным других авторов, максимальная частота встречаемости пролактнном среди женщин приходится на возраст 15-44 лет [104]. Известно, что среди неселективного аутопсийного материала высока распространенность (до 27-30 % и более) аденом гипофиза, которые не имеют клинической манифестации [113, 126, 127]. Материалы аналитических исследований последних также лет показывают хотя и более низкий (11-23 %), но все же достаточно значимый уровень обнаружения аденом на секции [11, 12, 66, 108, 126, 156]. Пролактиномы встречаются примерно у 30-40 % всех больных с аденомами гипофиза, подвергшихся оперативному лечению, и составляют около 40-50 % всех опухолей гипофиза, идентифицированных на аутопсии [13, 60, 108, 139].
Рассматривая патогенез пролактинсекретирующих аденом, считают, что мутации генов и нарушения генома клеток гипофиза - процесс достаточно редкий. Напротив, практически каждый второй из ныне живущих является носителем того или иного нарушения в геноме клеток гипофиза, приводящего к формированию аденомы в течение жизни [73, 74]. Существует несколько теорий патогенеза опухолей гипофиза, и в частности пролактнном: «гипоталами 12 ческая» и «гипофизарная». Концепция первичного гипоталамического генеза предполагала, что снижение или отсутствие тонического ингибирующего влияния гипоталамуса на секрецию пролактина приводит сначала к гиперплазии пролактотрофов, а затем к формированию МПГ, которые со временем трансформируются в макроаденомы [140, 149]. Клинический опыт наблюдения за больными с ГП, не позволяет утверждать обязательный переход мнк-ропролактшюм в макропролактиномы [52]. На сегодня наиболее широкое распространение получила многоступенчатая модель патогенеза опухолей гипофиза [11, 24]. Инициация развития аденомы происходит в результате хромосомных мутаций и, возможно, экспрессии гипофизарно-специфических протоонкогенов. Последующие факторы, поддерживающие клональную экспансию трансформированной клетки гипофиза, включают гипоталамические сигналы на рецептор гормона, паракринные импульсы ростовых факторов и нарушение регуляции клеточного цикла [127, 156]. В этом отношении необходимо отметить, что изменения на рецепторном и/или пострецепторном уровнях, которые имеют место в гипофизарных опухолях, могут приводить к усилению действия стимулирующих нейрогормонов, обладающих способностью усиливать клеточный рост, и, в равной степени, к дефектному действию инги-бирующих факторов. Эта цепь процессов заканчивается усиленной клеточной пролиферацией трансформированной клетки и неконтролируемой гиперсекрецией гормонов [11, 13]. Важными патогенетическими факторами, участвующими в туморогенезе в гипофизе, являются гормоны гипоталамуса, ней-ромедиаторы и факторы роста [11, 126, 147, 160]. Вместе с тем следует подчеркнуть, что нарушения гипоталамической регуляции и другие указанные факторы в отличие от онкогенных мутаций, скорее всего лишь способствуют развитию опухоли гипофиза, но не являются ее непосредственной причиной. Кроме того доказано, что сами клетки гипофиза способны вырабатывать различные ростовые факторы, в том числе основной фактор роста фибробластов, обладающий мощным митогенным и ангиогенным потенциалом, и имеют со 13 ответствующие рецепторы [159], возможность участия ростовых факторов в патогенезе гипофизарных опухолей не вызывает сомнения.
Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в исследовании моле-кулярно-генетических аспектах патогенеза опухолей гипофиза, ключевой клеточный дефект в каскаде внутриклеточных событий, ведущих к формированию гипофизарной опухоли, остается гипотетическим. Не изучены молеку-лярно-биологические основы инвазивности опухолей, специфических биохимических маркеров опухолей гипофиза различного типа, их рецидивирования. Углубленное изучение молекулярно-биологических, биохимических, клеточных, паракринных и нейроэндокринных патомеханизмов возникновения, развития и роста опухолей гипофиза является необходимой теоретической основой создания принципиально новых эффективных подходов к наиболее раннему выявлению, лечению и профилактике [11, 118, 124, 127, 135].
Классической клинической картиной пролактином гипофиза являются аменорея, галакторея и бесплодие у молодых женщин [29], хотя аменорея может возникать и без галактореи, так же как и галакторея может протекать самостоятельно, а у части женщин с гипепролактинемией вообще не нарушается менструальный цикл [12, 29, 37, 57, 59, 66]. Отделяемое из молочных желез можно считать патологическим, если оно выявляется спустя 3 года после беременности или у небеременной женщины, особенно если при этом имеется нарушение менструальной функции. Галакторея, по данным разных авторов, встречается у 20-80,7 % женщин с ГП и МПГ [33, 54, 57, 78, 92]. Нередко при выраженной ГП и при наличии аденомы гипофиза галакторея не выявляется. С другой стороны, она может выявляться и при нормальном уровне ПРЛ в крови, что может объясняться преобладанием биологически активных, но неиммуногенных форм гормона, не определяемых радиоиммунным методом [12, 30, 37, 59]. Однако чаще всего галакторея у пациенток с бесплодием, нормопролактинемий и нормальным ритмом менструаций не связана с нарушениями репродуктивной функции, а представляется самостоятельным состоянием, не требующим гормональной коррекции агони-стами дофамина [42]. Степени галактореи [35]: I ст. - единичные капли при пальпации. II ст. - обильные капли или струйное выделение при пальпации. III ст. - спонтанное отделение молозива. Четкая корреляция между величиной ГП и степенью галактореи отсутствует. У каждой второй пациентки имеется гиперплазия молочных желез, у каждой третьей - инволютивные изменения [9, 56, 67]. У 80 % больных с МПГ одним из первых симптомов заболевания являются головные боли, что служит поводом обращения к врачу. По мере про-грессирования заболевания и отсутствия адекватной терапии характерно постепенное нарастание головной боли по продолжительности и интенсивности. Патогенез головной боли связывают с повышением внутричерепного давления [12, 23, 62, 68]. Кроме этого пациенты предъявляют жалобы на слабость, утомляемость, головокружение, которое проявляется в виде ощущения неустойчивости, покачивания, дурноты, внезапной слабости, потемнения в глазах, потери равновесия. Головокружение нередко сопровождается тошнотой, рвотой и бывает обычно не постоянным, а периодическим. При неврологическом обследовании у большинства больных обнаруживаются очаговые неврологические синдромы [11, 12, 13, 114, 130]
Нередко у этих пациентов наблюдается нарушение углеводного и водного обмена (полидипсия, полиурия), избыточный вес [16, 60]. Если в ранних описаниях заболевания подчеркивалось истощение больных на фоне обильной галактореи («молочная сухотка»), то в современных условиях, напротив, нередко выявляется умеренное ожирение [31].
Современные методы диагностики и лечения микроаденом гипофиза
Несмотря на ведущую роль в диагностике микроаденом гипофиза инструментальных методов обследования, существуют анамнестические и клинические критерии, которые помогают диагностировать наличие аденомы на более ранних этапах заболевания. При обследовании 517 пациентов с МПГ (из них 311 женщин) W.B. Stoffel (1997) установил, что частыми начальными симптомами заболевания были: олиго- или аменорея (у 57,9 % пациенток), дефекты полей зрения (у 11,6 %), головная боль (у 11,3 %). По данным других авторов, частота нарушений менструального цикла у больных с МПГ составила 78,3% [145, 163].
Диагностика и дифференциальная диагностика основывается не только на результатах анамнеза, клинических проявлениях, но и на определении уровней ПРЛ, гонадотропных гормонов гипофиза и инструментальных методов исследования области турецкого седла [38, 39,57, 71].
Для того чтобы правильно установить диагноз, должно быть проведено несколько определений ПРЛ в сыворотке крови, особенно при наличии незначительной ГП, поскольку ПРЛ имеет пульсирующий характер секреции и чувствителен к различным стрессорным ситуациям, в том числе и к венепункции.
Проводится трехкратный забор крови утром в различные дни или три образца могут быть получены через постоянный катетер с 20-минутными интервалами. ГП устанавливается при наличии увеличенных концентраций ПРЛ в сыворотке крови в нескольких образцах (более 20 нг/мл; 400 мЕд/л у мужчин и более 25 нг/мл; 500 мЕд/л у женщин) [12]. Исходный уровень ПРЛ в сыворотке крови в какой-то степени может свидетельствовать о причине ГП [38, 39, 40, 57]. Гормональным маркером макропролактшюм гипофиза принято считать уровень ПРЛ более 200 нг/л (4000 мЕд/л), при уровне ПРЛ менее 200 нг/л (4000 мЕд/л) можно предположить наличие МПГ или идиопатической гипер-пролактинемии [12, 29, 38, 39, 40, 57, 100, 117]. Умеренная ГП обнаруживается при гипотиреозе, воспалительных заболеваниях органов малого таза, при приеме некоторых лекарственных средств [12, 38, 39, 57]. Для уточнения функционального состояния щитовидной железы и исключения гипотиреоза необходимо исследование в сыворотке крови СТ4 и ТТГ [12, 82, 99].
Вариабельность содержания ПРЛ в сыворотке крови у больных с гипер-пролактинемическим гипогонадизмом значительна, и поэтому определение базального уровня ПРЛ является одним из основных, но не единственным критерием диагностики генеза ГП [12, 33, 34, 38, 39]. В дифференциальной диагностике первичного гиперпролактинемического гипогонадизма используются различные фармакодинамические пробы с использованием препаратов, способных как активировать, так и тормозить секрецию ПРЛ [12, 57, 98]. С целью изучения функциональных резервов тропных гормонов гипофиза и для ранней диагностики микроаденом применяют пробы с тнролиберином (тиреотропин-рилизинг-гормон - ТРГ) - исследуют реакцию тиреотропного гормона (ТТГ), ПРЛ, соматотропного гормона (СТГ); с люлиберином и эстра-диолом - определяют реакцию гонадотропинов; с глюкозой и аргинином -СТГ; с инсулином - СТГ и адренокортикотропного гормона (АКТГ); с мето-пироном и лизинвазопрессином - АКТГ. Большинство этих проб используется с научными целями, в клинической практике их применение ограничено. Наиболее часто используют пробы с ТРГ и метоклопрамидом [98]. Большинством исследований показано, что тиролиберин (ТРГ) не вызывает существенного повышения секреторного ответа у больных с пролактиномами, в то время как статистически достоверное повышение концентрации ПРЛ в ходе проведения пробы имеет место при «идиопатической» ГП и синдроме «пустого» турецкого седла. Тем не менее, секреторная реакция пролактина на стимулирующее действие ТРГ у больных двух последних групп сохранена в меньшей степени, чем у здоровых. У больных с ГП опухолевого генеза встречаются парадоксальные секреторные ответы, которых не наблюдается при «идиопатической» форме. Однотипная реакция выявляется и при использовании метоклопрамида (МК), хотя метоклопрамид, обладает более выраженным стимулирующим влиянием по сравнению с ТРГ. Для больных с МПГ и характерна достаточно высокая степень рефрактерности гипофиза к пролактинстимулирующему воздействию метоклопромида. Фармакодинамическая проба с МК позволяет отдифференцировать «идиопатическую» ГП от пролактинсекретирующих опухолей гипофиза, однако, этот тест неинформативен для дифференциальной диагностики макро- и микропролактипом. Таким образом, к диагностике форм синдрома ГП необходим комплексный подход [12, 34, 38, 39, 98].
Для обнаружения аденом гипофиза проводят рентгенографию черепа, магнитно-резонансную томографию или компьютерную томографию гипота-ламо-гипофизарной области [12, 17, 29, 34, 38. 39, 57, 121, 128].
При рентгенографии черепа обращается внимание на признаки повышения внутричерепного давлення (гиперпневматизация пазух основной кости, пальцевые вдавлення, усиление сосудистого рисунка) и состояние турецкого седла. Хотя двойной контур турецкого седла или небольшие изменения его дна иногда отмечаются и в норме, но они все же не исключают наличие объемного процесса. Микроаденомы приводят к увеличению всех размеров турецкого седла, смещению его спинки кзадн и эрозин задних клиновидных отростков или сфеноидальных синусов. На боковой рентгенограмме черепа, в случаях наличия микроаденомы, рентгенологические признаки опухоли могут отсутствовать, поскольку аденома либо целиком располагается внутри турецкого седла (интраселлярно), либо не повреждает его костных стенок [12, 17, 29,34,57,59,101,115].
ЯМРТ является наиболее информативным методом диагностики патологии головного мозга [32, 36] и методом выбора в диагностике патологии гипо-таламо-пшофизарной области [10, 32], благодаря высокой разрешающей способности, возможности получения срезов 2-3 мм в любой плоскости, отсутствия артефактов от костных структур основания черепа, возможности судить по характеру сигнала от аденогипофиза не только о наличии аденомы, но и о ее внутренней структуре. Данный метод позволяет четко визуализировать воронку гипофиза и прилежащие структуры, такие как перекрест зрительных нервов и кавернозные синусы. ЯМРТ позволяет получить сведения не только о конфигурации костей, но и о размерах, расположении любого интраселляр-ного образования, а также точно определить распространенность экстрасел-лярного поражения [12, 32, 34, 37, 57, 59, 142].
Общая клиническая характеристика и особенности полового развития девушек с микропролактиномами гипофиза
При осмотре у пациенток с микропролактиномами на коже бедер, груди, ягодиц были обнаружены полосы растяжения (82,4 %), что было существенно чаще, чем у девушек контрольной группы (58 %). Частота выявления фолликулита у девушек основной группы составила 17,6 %, отличалась от таковой в контрольной группе (6,4 %) (р 0,05).
При оценке роста (1,6 ± 0,07 м в основной группе и 1,6 ± 0,06 м - в контрольной), веса (56,1 ± 1,31 кг-в основной и 55,9 ± 1,23 кг- в контрольной) и ИМТ (21,9 ± 0,44 в основной группе и 22,3 ± 0,56 - в контрольной) значимых различий не выявлено, что говорит о сопоставимости групп по физическому развитию.
Степень полового созревания оценивалась по выраженности вторичных половых признаков по J. Tanner (1962) и возраста менархе. Каждый признак имеет свой символ и коэффициент: молочные железы - Ма (1,2 балла), оволосение лобка - Р (0,3 балла), аксиллярное оволосение - (0,4 балла), менструа 38 ции - (2,1 балла). В качестве стандартов полового созревания использовали данные Г.А. Ушаковой (1996).
Для подростков с микропролактиномами гипофиза характерно отставание полового созревания, нередко отмечается позднее менархе [7, 92]. Развитие вторичных половых признаков (Ma, Р, Ах по половой формуле) у пациенток с МПГ и девушек из контрольной группы в нашем исследовании значимо не различалось: среднее значение Ма в основной группе составляло 3,2 ± 0,49 балла, а в контрольной — 3,3 ± 0,43 балла, среднее значение Р в основной -0,8 ±0,17 балла, 0,9 ±0,32 балла - в контрольной, Ах в основной группе -1,1 ±0,58 балла, в контрольной - 1,5 ±0,33 балла. Но среднее значение Me (3,7 ± 0,43 балла) у пациенток основной группы было существенно меньше (р 0,05), чем у девушек из контрольной группы (6,5 ± 0,57 балла). В результате суммарный балл полового развития у пациенток с МПГ (8,8 ± 0,57 балла) значительно ниже (р 0,05), чем у девушек из контрольной группы (12,2 ±0,65 балла), что говорит о замедленных темпах полового созревания пациенток основной группы. У девушек в контрольной группе половое созревание соответствовало возрасту.
Средний возраст наступления первой менструации в группах обследованных девушек различался незначительно и соответствовал в основной группе 13,0 ±0,18 года, а в контрольной - 12,9 ± 0,29 года. В клинической картине органической гиперпролактинемии у взрослых женщин преобладает нарушение менструальной функции по типу аменореи (78%) и олигоменореи (22%) на фоне хронической ановуляции, возникающее вследствие изменения пульсирующего ритма люлиберина [58]. У каждой пятой девушки с МПГ нарушения менструального цикла отмечаются с периода менархе [5, 8]. В нашем исследовании у девушек с МПГ до начала лечения были выраженные нарушения менструальной функции (табл. 5). Как видно из таблицы, в основной группе у всех пациенток менструальный цикл был нерегулярный. Значительно чаще, чем у девушек контрольной группы выявлялись редкие и скудные менструации, первичная и вторичная аменорея. Нужно отметить, что у подростков чаще, чем у взрослых выявлялась олигоменорея, а аменорея несколько реже. Частота дисменореи существенно не различалась. Для определения состояния внутренних половых органов всем девушкам производилось ректально-брюшностеночиое обследование и ультразвуковое исследование органов малого таза, при котором определялись размеры матки, яичников, вычислялся средний объем яичников и ЯМИ. По данным УЗИ нет четкой разницы в размерах матки у девушек основной и контрольной групп. Объем яичников и ЯМИ у пациенток с МПГ существенно больше, чем у девушек контрольной группы (средний объем правого яичника у девушек основной группы составляет 11,6 ± 0,32 см3, а у девушек из контрольной группы - 9,3 ± 0,33 см3, средний объем левого яичника соответственно - 10,9 ± 0,27 см3 и 8,9 ± 0,39 см3, ЯМИ - в основной группе 5,2 ± 0,21 и 3,8 ± 0,17 в контрольной группе) (табл. 6). Поскольку все обследованные девушки проживали в условиях эндемии зоба, учитывалось состояние щитовидной железы. При ультразвуковом исследовании определялись размеры, высчитывался объем, оценивалась структура щитовидной железы. Средний объем щитовидной железы у пациенток с мик-ропролактиномами гипофиза (9,0 ± 0,29 см3), у девушек контрольной группы (7,8 ± 0,39 см3) значительно различался (р 0,05), но находился в пределах референтных значений. Таким образом, при анализе жалоб, данных анамнеза, объективного и гинекологического статуса, результатов УЗИ гениталий и щитовидной железы выявлено, что у девушек-подростков с МПГ отмечались: осложненный перинатальный период, отягощенная наследственность по нейроэндокринной патологии, высокий инфекционный индекс и большое количество хронических соматических заболеваний. В клинической картине ведущими жалобами у девушек с МПГ были нарушения менструального цикла, головные боли, снижение памяти, слабость, головокружения, снижение остроты зрения, сонливость.
Использование методов математического моделирования для диагностики микропролактином гипофиза у девушек
Девушки со средней степенью тяжести нарушений, принимавшие кабер-голин в течение 6 месяцев, предъявляли значительно меньшее количество жалоб на головные боли и снижение памяти, что может быть связано с лучшей переносимостью препарата. В остальном, группы были сопоставимы.
Среди пациенток с наиболее выраженными нарушениями состояния, по сравнению с контролем, значительно меньшее количество жалоб на головные боли, слабость, нарушения менструального цикла предъявляли, лечившиеся каберголином. Гормональные и инструментальные показатели существенно не отличались.
Через 12 месяцев лечения были проведены контрольные МРТ/КТ гипофиза. У 50 % пациенток с легкой степенью состояния, получавших каберголин микроаденомы по МРТ не визуализировались, у 33,3 % уменьшились в размерах, у 8,3 % остались без динамики, у 8,3 % - увеличились; у получавших бромокриптин размеры МПГ уменьшились у 60 %, остались без динамики у 20 %, увеличились у 20 %. У пациенток со средней степенью тяжести, лечившихся каберголином и бромокриптином наблюдалась следующая картина МПГ не обнаружены у 43 % и 58 %, уменьшились у 33 % и 26 %,остались без динамики у 17 % и 16 % соответственно. У девушек с наиболее выраженными изменениями МПГ не обнаружена у 71 %, получавших каберголин и 25 % бромокриптин, осталась без динамики у 12 % и 50 % соответственно, у 18 % получавших каберголин уменьшилась, у 25 % - бромокриптин увеличилась.
Клинические проявления, данные гормонального обследования и УЗИ у пациенток с легкой и наиболее выраженной степенью изменений состояния репродуктивной системы через 12 месяцев лечения различными агонистами дофамина были сопоставимы. У девушек со средней степенью тяжести, получавших бромокриптин, сохраняются жалобы на слабость, сонливость, головные боли, нарушения менструального цикла, что существенно отличается (р 0,001) от лечившихся каберголином.
На фоне проводимой терапии, у некоторых пациенток отмечались побочные действия агонистов дофамина: снижение АД, тошнота и другие жалобы (нарушение формулы сна, вздутие живота). На снижение АД жаловались 64,2% девушек, получавших бромокриптин, что значительно (р 0,001) чаще, лечившихся каберголином (20,1%). Тошнота беспокоила 57,1% пациенток, получавших бромокриптин, что также достоверно чаще, чем принимавших каберголин (16,9%)). Другие жалобы такие как нарушение формулы сна, вздутие живота, раздражительность так же значительно чаще (р 0,05) беспокоили девушек, лечившихся бромокриптином (35,7%). Необходимо отметить, что данные побочные эффекты не приводили к отмене лечения.
Таким образом, длительное лечение девушек с микропролактиномами гипофиза агонистами дофамина в среднетерапевтической дозировке способствует улучшению общего состояния, уменьшению основных клинических проявлений, восстановлению менструальной функции, нормализации суточной секреции пролактина и уменьшению (или исчезновению) микроаденом гипофиза. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
По мнению ряда авторов (Гуркин Ю.А., 1998; Богданова Е.А., 2000; Ар-тымук Н.В., 2002; Уварова Е.В., 2005) среди гинекологических заболеваний периода полового созревания преобладают нарушения менструального цикла и полового развития. Одной из причин, которых согласно данным многих авторов (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004; Осипова А.А.., 2002; Грачева И.А., Юшков П.В., Марова Е.И., 2002) являются микроаденомы гипофиза, распространенность которых составляет 7 на 100000 населения. Исследованиями последних лет установлено (Шлыкова В.Г., 1998; Вакс В.В., 2001; Осипова А.А., 2001; Марова Е.И., 2002; Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004;), что наиболее распространенные аденомы гипофиза - пролактиномы, среди которых чаще всего встречаются микропролактиномы. Для женщин с МПГ характерны выраженные нарушения репродуктивной системы, ведущие к бесплодию. Лечение больных с микроаденомами гипофиза направлено на: предотвращение повреждения нормальной гипофизарной ткани и неврологических последствий прогрессирующего роста этих опухолей, уменьшение массы опухоли, восстановление функции репродуктивной системы, прекращение лактации, профилактику развития вторичного остеопороза. Ведущее место в лечении гиперпролактинемий опухолевого генеза у взрослых занимает медикаментозная терапия агонистами дофамина. Вопросы назначения и длительности использования агонистов дофамина подросткам с микропролактиномами гипофиза до настоящего времени оставались открытыми.
С целью изучения нарушений состояния репродуктивной системы и определения тактики ведения пациенток с микропролактиномами гипофиза было обследовано в динамике 117 девушек в возрасте 14-17 лет (87 пациенток с микропролактиномами гипофиза и 30 относительно здоровых девушек), которым проведено полное клиноко-лабораторное обследование. При изучении анамнеза мы выявили, что у пациенток с микропролакти номами гипофиза чаще, чем в контрольной группе, выявлялась отягощенная наследственность по нейроэндокринной патологии (63,2 %), что согласуется с мнением о роли наследственного фактора в патогенезе микроадеиом. Кроме того, установлено, что осложнения перинатального периода, детские инфекции и хронические соматические заболевания у девушек с МПГ выявлялись значительно чаще, чем в контрольной группе.
Установлено, наиболее часто пациенток с микропролактиномами гипофиза беспокоят головные боли (100%), нарушения менструального цикла (100%), головокружение (64,4%), снижение памяти (71,3 %), слабость (70,1 %), сонливость (60,9%), вегетативные кризы (54%), снижение зрения (71,3 %), мастодиния (42,5 %). В контрольной группе эти жалобы встречались существенно реже. Галакторея у девушек-подростков не является характерным симптомом, и в нашем исследовании выявлялась только у 4,7 % пациенток с микропролактиномами гипофиза. При осмотре у пациенток с микропролактиномами существенно чаще выявлялись полосы растяжения, фолликулит, чем у девушек контрольной группы (р 0,05). Половое развитие у девушек с МПГ значительно отставало от возрастной нормы за счет низкого среднего значения Me половой формулы (3,7 ± 0,43 балла).
Установлено, что у девушек с МПГ регулярных менструаций не было вообще, у них существенно чаще (р 0,05), чем в группе контроля выявлялись редкие и скудные менструации, первичная и вторичная аменорея.
