Введение к работе
Актуальность темы
С переходом каждого поколения в более старшую возрастную группу происходит рост частоты различных заболеваний, патогенетически связанных со старением, что в определенной мере является вполне закономерным и нормальным явлением (Дильман В.М., 1987).
На сегодняшний день большинство женщин доживает до возраста, в котором наступает менопауза. В развитых странах доля женщин старше 50 лет за последние 100 лет увеличилась втрое. По данным ВОЗ, число женщин старше 45 лет к 2015 году составит 46%, а средняя продолжительность жизни 70 лет. Увеличение числа женщин в постменопаузе и большая продолжительность жизни подчеркивает важность создания условий для сохранения их здоровья и качества жизни (Сметник В.П., 2001).
В результате прекращения репродуктивной, а затем и менструальной функции, в условиях дефицита эстрогенов, влияющих на функционирование всех органов и систем, устанавливается совершенно иной гомеостаз. Организм женщины начинает существовать в иных условиях, в ином режиме и на эти изменения реакция женщины может быть различна. Некоторые женщины рассматривают менопаузу, как положительное и раскрепощающее явление, другие, наоборот, как отрицательное. До этого периода жизни женщина уже выполнила важную биологическую функцию – продолжение рода, но этот период нередко осложняется развитием климактерического синдрома (КС), резко меняя качество жизни. На фоне дефицита эстрогенов в перименопаузе развиваются вазомоторные, психоэмоциональные, обменные нарушения, остеопороз, заболевания сердечно-сосудистой системы (Балан В.Е., 1995; Беневоленская Л.И., 2003; Сметник В.П., 1995).
С развитием молекулярной биологии, изучения генетических факторов, участвующих в процессах старения, полученные знания позволили рассматривать старение как гетерогенный продукт генетических факторов, проявляющихся под влиянием различных причин окружающей среды, поведенческих, психосоциальных и экономических условий, многие из которых подвержены значительному влиянию как имеющихся, так и вновь появляющихся лечебных стратегий.
Здоровье женщины в период менопаузы и постменопаузы является предметом особого внимания. Медицинская наука и практика в области изучения патогенеза менопаузы развивается интенсивно, поскольку эта область знаний имеет огромную не только медицинскую, но и социальную значимость.
Помимо медицинской и социальной значимости проблема менопаузы несет и сугубо личностный характер, поскольку касается каждой женщины. Эта значимость проявляется особенно в последнее время, когда участие женщины в обществе становится все более активным.
Главной причиной заболеваний, ассоциированных с постменопаузой, считается дефицит эстрогенов, поэтому для лечения последствий выключения гормональной функции яичников логичным было использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Несмотря на логичность ее использования, менопауза является единственным гормональнозависимым состоянием, при котором использование гормонов продолжает быть предметом острой дискуссии (Макацария А.Д. и соавт.,2006; Коллинз П., Наннет К., Паолетти Р., 2004; Daly и соавт., 1996).
Основой дискуссии является сложность соотнесения риска и пользы при выборе лечебных средств, метода терапии осложненного течения менопаузы.
Продолжающаяся дискуссия о пользе и риске ЗГТ объясняется также и тем, что менопауза является физиологическим, запрограммированным самой природой женщины, процессом старения и как следствие этого процесса, увеличение вероятности целого ряда патологических изменений в организме, которые могут быть реализованы, возникать и усугубляться, в том числе при использовании лекарственных средств.
Нарастающий дефицит эстрогенов является фактором стресса, поскольку организм, переходя на другой режим существования, в связи с гормональной перестройкой, не может сразу адаптироваться к меняющемуся гомеостазу. Возможность организма адаптироваться и противостоять развитию заболеваний, связанных с угасанием функции яичников, зависит от адаптационных возможностей организма и состояния гомеостатических систем.
Представляется, что продолжающаяся дискуссия по стратегическим вопросам лечения климактерических расстройств может быть объяснена еще не полными знаниями всех причин, которые вызывают эти расстройства. Приближение к выяснению причин развития климактерического синдрома может стать основой для выработки лечебной стратегии и составления оптимальных рекомендаций, основанных на принципах доказательной медицины, которые предполагают, что главной задачей любой программы диагностики, наблюдения и лечения, является улучшение прогноза, отсрочка инвалидизирующих осложнений и летального исхода.
Несмотря на интенсивное развитие науки, в исследовании проблемы постменопаузы, остается еще много нерешенных вопросов, которые касаются как патогенеза постменопаузальных расстройств, так и стратегии и тактики лечения. Все сказанное обусловило проведение исследования, цель которого заключалась в оптимизации стратегии и тактики лечения заболеваний, ассоциированных с постменопаузой, на основании изучения молекулярно-генетических и метаболических нарушений.
Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи:
-
Оценить интерфероновый статус у женщин в постменопаузе, играющий контрольно-регуляторную роль в сохранении гомеостаза.
-
Изучить интенсивность перекисного окисления липидов по его конечному продукту – малоновому диальдегиду (интегральному показателю состояния системы гомеостаза) в сопоставлении с возрастом и степенью тяжести климактерического синдрома.
-
Оценить состояние системы гемостаза, метаболизма липидов и углеводного обмена в сопоставлении с возрастом и степенью тяжести климактерического синдрома.
-
Определить частоту полиморфных генов ингибитора активатора плазминогена 1 типа и метилентетрагидрофолатредуктазы у женщин постменопаузального возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
-
Определить частоту полиморфных генов COLIA1 и VDR у женщин с постменопаузальным остеопорозом.
-
Изучить топографические особенности остеопороза в зависимости от возраста и длительности постменопаузы и влияние на минеральную плотность костной ткани фосамакса в сравнении с гормональной терапией.
-
На основе результатов исследования определить стратегию и тактику лечения и профилактики постменопаузальных расстройств.
Научная новизна
Ряд положений диссертации являются принципиально новыми и представляют научный и практический интерес, как для гинекологов, так и для врачей различных специальностей (терапевтов, невропатологов, травматологов).
Впервые проведен комплекс обследования женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом, включающий определение состояния контрольно-регулирующих систем организма – интерферонового статуса и перекисного окисления липидов, универсального маркера постоянства метаболического режима организма.
Изучено участие метаболических и молекулярно-генетических факторов в патогенезе заболеваний, ассоциированных с постменопаузой. Выявлены метаболические нарушения в системе гемостаза, липидном, углеводном обменах, степень которых зависит от степени тяжести климактерического синдрома и возраста пациентки.
Изучена частота клинически значимых аллелей генов COLIA1, VDR, PAI-1, МТГФР у женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями и постменопаузальным остеопорозом.
Выявлены топографические особенности постменопаузального остеопороза, в зависимости от возраста пациентки.
Показаны внутрисистемные и межсистемные связи метаболических нарушений у женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом.
Практическая значимость работы
Анализ анкетирования женщин в пери- и постменопаузе показал недостаточную осведомленность женщин о возможности осложненного течения постменопаузального периода и необходимость активного выявления женщин с начальными признаками климактерического синдрома и заболеваниями, ассоциированными с постменопаузой.
По результатам анализа ряда клинических, биохимических и молекулярно-генетических параметров у женщин в пери- и постменопаузе разработан и предложен для внедрения в практику алгоритм обследования женщин в пери- и постменопаузальном периоде.
Проведенное исследование состояния гомеостатических систем организма - интерферонового статуса, перекисного окисления липидов, состояние системы гемостаза, липидного спектра и углеводного обмена, позволили говорить о системных и межсистемных нарушениях гомеостаза у женщин в пери- и постменопаузе с проявлениями климактерического синдрома и заболеваниями, ассоциированными с постменопаузой. Эти данные, а также исследование частоты, генетически обусловленных, заболеваний сердечно-сосудистой системы, тромбофилических состояний и остеопороза, послужили основой для предложенной стратегии и тактики профилактики и лечения климактерических расстройств, главной задачей которой является не только и не столько коррекция дефицита эстрогенов, сколько коррекция нарушений гомеостатических систем.
Положения, выносимые на защиту:
1.Женщины в постменопаузе составляют группу риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний, тромбофилических состояний, остеопороза и метаболического синдрома.
2. Причинами развития климактерических расстройств и заболеваний, ассоциированных с постменопаузой, наряду с дефицитом эстрогенов являются молекулярно-генетические факторы и метаболические нарушения, развивающиеся на фоне дисбаланса интерферонового статуса и усиления перекисного окисления липидов. Метаболические нарушения носят характер, как внутрисистемных, так и межсистемных нарушений.
3. Генетически обусловленное повышение активности ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) увеличивает риск развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний женщин в постменопаузе.
4.Для достижения эффективности терапии климактерических расстройств и прогнозирования их развития, необходим интегральный подход к оценке состояния систем гомеостаза. Лечение постменопаузальных расстройств должно быть направлено не столько на коррекцию дефицита эстрогенов, сколько на поддержание адаптационных систем организма и коррекцию нарушений в системах гомеостаза.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации доложены на 2-ом Российском конгрессе по остеопорозу (г.Ярославль, 30 сентября 2005 года), Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новым стратегиям» (Москва, 30 марта 2006 года), Первом Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 11июня 2006 года).
Работа обсуждена на межклинической конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета с курсом вечернего отделения ГОУ ВПО РГМУ.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
На основании результатов проведенных исследований даны рекомендации и внедрены в практическую работу клинических баз кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета с курсом вечернего отделения РГМУ – гинекологическое отделение и поликлиника 4 ГКБ (г.Москва), гинекологическое отделение 3-го родильного дома (г.Москва), гинекологическое отделение 55 ГКБ, филиал поликлиники Газпрома (г.Москва). Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО Российский Государственный медицинский университет. Основные рекомендации включены в семинары и лекции для аспирантов и ординаторов.
Структура и объем диссертации
