Введение к работе
Актуальность проблемы.
В последнее десятилетие появилась отчетливая тенденция к изменению структуры гинекологических заболеваний за счет повышения частоты опухолевых заболеваний, нередко выявляемых у ближайших родственниц больных с миомой матки. Анализ многочисленных клинических данных свидетельствует о высокой степени наследственной отягошенностн опухолевыми и эндокринными заболеваниями при миоме матки (Вихляева Е.М., 1987; Вихляева Е.М. и соавт., 1991; Уварова Е.В. и соавт., 1979, и др.), эндометриозе (Simpson и соавт., 1980; Simpson, 1992; Lamb, 1986), болезни поликистозных яичников (БПКЯ) (Кириллова ЕА., 1989; Родкина РА. и соавт., 1985). Так, в цикле исследований, выполненных Simpson J.B. (1980, 1992) и Lamb К.(1986), убедительно показана наследственная предрасположенность к развитию эндометриоза. С другой стороны, И.В. Кузнецовой (1991) выявлена связь между БПКЯ у матерей и развитием гиперпластическнх процессов з гормональнозависнмых структурах репродуктивной системы, в том числе и миомы матки, у их дочерей.
В настоящее время общепризнанным считается мнениие о том, что наследование предрасположенности к миоме матки имеет мультифакториальную природу, в основе которой лежит суммарный эффект генных и средовых факторов (Курбанова MX. и соавт., 1990; Simpson, 1992).
Несмотря на очевидную наследственную отягощенность при миоме матки, систематического изучения состояния репродуктивного здоровья в семьях носительниц опухоли до сих пор не производилось. Отсутствуют сведения о частоте и характере гинекологических заболеваний, так же как не определены клинико-генеалогические закономерности возникновения патологии репродуктивной системы у ближайших родственниц пробандов.
При проведении научных исследований по выявлению наследственного риска различных гинекологических заболеваний определенные проблемы возникают при выборе групп сравнения к изучаемой (эспериментальной) популяции. Так, при изучении наследственных аспектов БПКЯ была использована классическая близнецовая модель обследования 19 монознготных и 15 дизиготных сестер (Jahanfar S. и соавт., 1995), анкетирование больных с БПКЯ и их родственников (мужчин и женщин) 1-П степени родства (Lunde О. и соавт., 1989), метод случайной выборки (Fargufar СМ. и соавт., 1994). При изучении риска наследования генитального эндометриоза отдельными исследователями в качестве групп сравнения были избраны: популяция ближайших родственников пробандов (Pan L.Y., 1993; Simpson J.B. и соавт., 1980), две популяции, состоящие из подруг и незнакомых (Darrow S.L. и соавт., 1994), сестер-монозиготных близнецов и их матерей (Moen М.Н., 1994), а также семьи с одним верифицированным случаем заболевания в противовес семьям с его аккумуляцией (Malinak L.R. и соавт, 1980), пациентки с верифицированным в ходе эндоскопической стерилизации отсутствием эндометриоза ( Moen М.Н. и соавт., 1993) и родственницы 1 степени родства в семьях ближайших друзей находившихся под наблюдением больных ( (Lamb К. и соавт., 1986).
При исследовании роли наследственных факторов, как известно, большую помощь могут оказать генетические маркеры, к числу которых относится кожный рельеф ладоней и пальцев. Формирование дерматоглифических показателей происходит под влиянием сложного взаимодействия полигенных наследственных факторов и факторов внешней среды (Гладкова Т.Д., 1967; Трепаков ЕА. и соавт., 1977). Метод дерматоглифики служит чувствительным тестом, с помощью которого удается выявить происходящие в раннем эмбриогенезе морфо-физиологические отклонения. Проведенные ранее дерматоглифические
исследования (Увароза Е.В. и соавт., 1979) при миомы матки у молодых носительниц опухоли до реализации репродуктивной функции и пациенток с реализованной генеративной функцией и сравнении полученных данных с данными контрольной группы, состоящей из 100 здоровых мужчин и 100 здоровых женщин с неосложненным анамнезом, выявили определенные тенденции в характере кожных рисунков ладоней и пальцев рук пациенток миомой матки, зависящие от их наследственной отягощенности опухолевыми и эндокринными заболеваниями.
В связи с изложенным, особое значение приобретают вопросы изучения, а также раннего выявления и дифференциальной диагностики обнаруживаемых при этом нарушений состояния репродуктивного здоровья у родственниц больных с миомой матки с использованием клинико-генеалопіческих методов. Определенный интерес в этом отношении вызывает проведение клинико-лабораторных параллелей у больных с миомой матки, их матерей, сестер и дочерей, а также изучение состояния их репродуктивного здоровья в семьях с накоплением миомы матки в ближайших к пробанду поколениях и при единичных случаях ее возникновения.
В последние годы в клиническую практику широко внедряются высокоинформативные методы диагностики опухолевых заболеваний, в том числе определение в сыворотке крови опухолевых маркеров -антигенов, вырабатывающихся в опухолевых тканях - СА-125, СЕА, МСА (Бохман Я.В., 1989; Андреева Е.Н. и соавт., 1990).
Результаты предшествующих исследований (Андреева Е.Н., 1992; Takahashi К. и соавт., 1987; Torre G.S. и соавт., 1981) по определению содержания онкомаркеров СА-125 и СЕА в плазме крови при эндометриозе различной локализации, опухолях яичников и матки, хронических воспалительных процессах и при контроле за эффективностью проводимого лечения свидетельствуют о высокой чувствительности метода. Вместе с тем данные о диагностической
значимости онкомаркеров при миоме матки представлены неоднозначно. Известно лишь, что при наличии множественных миоматозных узлов или одного узла больших размеров, в особенности в сочетании с его некрозом или отеком, выявляется, как правило, значительное повышение уровня СА-І25 (Inoue МЛ. и соавт., 1990). Недостаточно исследована ценность метода определения МСА в диагностике и дифференциальной диагностике нередко сопутствующей миоме матки патологии молочной железы.
Появившаяся в последние годы тенденция к активному ведению больных с миомой матки, к сожалению, в большинстве случаев ограничивается длительным гормональным лечением. Бесспорные преимущества препаратов норстероидного ряда при лечении больных с миомой матки небольших размеров показаны многими исследователями (Вихляева Е.М. и соавт., 1990; Уварова Е.В., 1993, и др.). Вместе с тем, благодаря успешному развитию современных малоинвазивных хирургических методов, настало время пересмотра традиционных взглядов на лечение данного контингента больных. Это касается, в частности, применения гормональных и антигормональных препаратов как в виде моновоздействия, так и в периоды подготовки к хирургическому вмешательству, тем более что имевшие место оптимистические взгляды на полное обратное развитие опухоли под влиянием фармакотерапии были в дальнейшем опровергнуты (Kiltz R J. и соавт., 1994).
Таким образом, актуальность проблемы заключается в необходимости определения степени семейной предрасположенности к развитию миомы матки, выяснения состояния репродуктивного здоровья у ближайших родственниц данного контингента гинекологических больных, а также клинико-генеалогического изучения семейного риска к развитию наследственно обусловленных гинекологических заболеваний в
семьях с накоплением миомы матки и единичными случаями ее возникновения.
В связи с этим особое значение приобретает разработка путей раннего выявления нарушений репродуктивного здоровья и обоснование соответствующей их коррекции.
Цепь и задачи исследования: Целью настоящего исследования
явились клинико-генеалогическое изучение наследственной
предрасположенности к развитию миомы матки, оценка состояния репродуктивного здоровья у ближайших родственниц пробандов и обоснование путей лечебного воздействия.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:
-
Изучить состояние репродуктивного здоровья у пробандов с миомой матки и их ближайших родственниц.
-
Провести сравнительное изучение состояния репродуктивного здоровья у пробандов с миомой матки и при сочетании с другими наследственно обусловленными заболеваниями.
-
Выявить степень риска развития миомы матки у ближайших родственниц пробандов в зависимости от степени семейного накопления заболевания.
-
Определеить диагностическую значимость онкогенов СА-125, СЕА и МСА у больных с миомой матки и их ближайших родственниц.
-
Изучить дерматоглификограммы в семьях больных миомой матки, миомой матки и эндометриозом, миомой матки и БПКЯ.
6. Оценить эффективность гормонального воздействия при
миоме матки в различные возрастные периоды жизни женщины и на
различных этапах развития заболевания, а также определить перспективы
восстановления репродуктивной функции.
7. На основании раннего выявления нарушений
репродуктивного здоровья у ближайших родственниц пробандов с
миомой матки представить данные о семейной предрасположенности к развитию заболевания и обосновать тактику активного их обследования.
Научная новизна. Впервые выявлена частота патологии репродуктивной системы при скрининговом обследовании ближайших родственниц (матери, сестры, дочери) больных с миомой матки в семьях с накоплением заболевания (т.н. семейные случаи) и эпизодами ее возникновения у одного члена семьи. В процессе выполнения работы определены особенности преморбидного фона в когорте пациенток с миомой матки и сочетанием ее с эндометриозом и БПКЯ. Впервые проведены клинико-генеалогические параллели в этих семьях, а также исследованы дактилоскопические особенности кожного рельефа ладоней и пальцев рук. Выявлена степень риска развития миомы матки у родственниц 1 степени родства при семейном накоплении заболевания. В спектре диагностических мероприятий по раннему выявлению нарушений репродуктивного здоровья у пробандов и их ближайших родственниц определена роль онкомаркеров СА-125 и СЕА, и показано их дифференциально-диагностическое значение при изолированной миоме матки и сочетании с внутренним или наружным генитальным эндометриозом. Разработана тактика дифференцированного применения гормональных и антигормонапьных препаратов с акцентом на более раннее оперативное вмешательство, особенно при сочетании миомы матки с бесплодием. Обоснован функциональный подход к ведению больных с миомой матки в зависимости от возраста и реализации репродуктивной функции. Ранняя (доклиническая) диагностика нарушений репродуктивного здоровья дает возможность проведения своевременной коррекции этих нарушений и предупреждения локальной гнпергормонемии, как одного из факторов, способствующих манифестному развитию заболевания.
Практическая значимость: Полученные в результате выполненных исследований данные позволили установить высокую
частоту выявления миомы матки (23.4%) среди ближайших родственниц пробандов. Относительный риск развития миомы матки среди родственниц при семейном накоплении был в 4 раза выше, чем при единичных случаях возникновения заболевания. Также выявлена связь между развитием миомы матки и БПКЯ и установлен достоверно более высокий риск выявления этой патологии среди дочерей пробандов вне зависимости от накопления заболевания. Определение онкомаркеров СА-125 и СЕА может быть использовано для дифференциального диагноза между изолированным развитием миомы матки и сочетанием ее с внутренним эндометриозом. Анализ проведенных лечебных мероприятий у обследованных пациенток показал целесообразность пересмотра традиционных взглядов к лечению миомы матки. Использование современных технологических средств и раннее удаление узлов миомы матки небольших размеров в сочетании с применением адьювантного гормонального воздействия, в соответствии с полученными результатами, может рассматриваться как один из эффективных методов восстановления генеративной функции у больных фертильного возраста. Консервативное лечение больных с миомой матки предпочтительно в перименопаузальном периоде, а у женщин репродуктивного возраста - при наличии небольших размеров опухоли преимущественно межмышечной локализации.
Полученные результаты продемонстрировали гетерогенность нарушений репродуктивной системы, выявляемых в семьях больных с миомой матки и обосновали значимость возможно более раннего обследования девочек (желательно с менархе) в семьях с накоплением заболевания.
Положения, выносимые на защиту:
Ближайшие родственницы больных с миомой матки представляют собой группу высокого риска развития заболеваний с так называемой семейной предрасположенностью - миомы матки, эндометриоза, БПКЯ и нуждаются в систематическом скрининговом
обследовании для раннего (доклинического) выявления различных нарушений репродуктивной системы.
При семейном накоплении миомы матки относительный риск
ее развития является высоким у матерей и сестер пробандов.
Относительный риск развития миомы матки с учетом
возрастных категорий обследованного контингента ближайших
родственниц наиболее высок среди сестер пробандов с миомой матки, а
болезни поликистозных яичников - среди дочерей пробандов вне
зависимости от степени накопления миомы матки в семьях.
Рациональное использование современных вспомогательных
технологических средств, наряду с дифференцированным подходом к
раннему оперативному вмешательству и адьювантной терапией больных
с миомой матки, обеспечивает благоприятный клинический эффект и
может способствовать восстановлению нарушенной детородной функции.
Внедрение результатов в практику. Полученные результаты внедрены в практику работы научно-консультативного отдела и отделения диагностики и лечения женского бесплодия НЦ АГиП РАМН, гинекологического отделения 79 ГКБ г. Москвы.
Апробация работы и публикации: Основные положения диссертации доложены на Х1У международном когрессе FIGO (Монреаль, 1994), на международном конгрессе по проблемам бесплодия (Монпелье, 1995), на Ш национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996).
По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.
Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из
