Введение к работе
Актуальность темы
Традиционно считается, что мишенями действия половых гормонов у женщин в первую очередь являются органы репродуктивной системы: молочные железы, матка и яичники [Wierman M., 2007]. Однако в 40-х гг. XX века Albright и Reifenstein указали на роль половых стероидов в регуляции, формировании и сохранении скелета; впервые было высказано предположение о роли эстрогендефицита в развитии остеопороза после овариоэктомии. В конце 80-х гг. XX века были обнаружены рецепторы к половым гормонам на костных клетках [Vanderschueren D., 2004], что позволило отнести костную ткань к органу-«мишени» половых гормонов наравне с маткой и молочными железами [Lindsay R., 2004].
Большинство исследований посвящено изучению роли гипоэстрогении в снижении минеральной плотности костной ткани в пери- и постменопаузе [Сметник В.П., 2009; Андреева Е.Н., 2005]. Однако крайне мало работ посвященных роли дефицита половых гормонов у молодых женщин с гипогонадизмом/аменореей.
Аменорея развивается у 2% женщин репродуктивного возраста [Riggs B.L., 1986]. У большинства пациенток с аменореями могут наблюдаться высокие темпы снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (от 3 до 14% в год [Lindsay R., 2000]), что сопровождается повышением риска переломов [Гависова А.А., 2007].
Общепринято мнение, что изменения в скелете при гипогонадизме происходят главным образом в связи с дефицитом эстрогенов. Однако известно, что в условиях гипоэстрогении только у 35-40% женщин в постменопаузе развивается остеопороз. Кроме того, повышение костного обмена начинается в период менопаузального перехода еще до снижения уровня эстрадиола. Эти данные явились основанием для углубленной оценки роли других гормонов репродуктивной системы (андрогенов, фолликулостимулирующего гормона) в патогенезе снижения минеральной плотности костной ткани при аменорее.
Обсуждается возможность генетической обусловленности развития патологических изменений в костной ткани, так как продемонстрирована связь полиморфизма ряда генов (в том числе генов рецепторов к половым гормонам) и минеральной плотности костной ткани [Brown J.P., 2002; Styrkarsdottir U., 2008; Richards J.B., 2009].
Помимо изучения механизмов, лежащих в основе изменений костной ткани, важным является обоснование адекватной патогенетической терапии молодых женщин с аменореей и со сниженной минеральной плотностью кости.
Таким образом, весьма актуальным представляется уточнение состояния минеральной плотности костной ткани у женщин с различными формами аменореи с учетом изучения гормональных и генетических факторов в реакции костной ткани на дефицит половых гормонов.
Цель исследования:
Обоснование дифференцированной терапии снижения минеральной плотности костной ткани с учетом оценки роли гормонов репродуктивной системы и молекулярно-генетических факторов при различных формах аменореи.
Задачи исследования:
-
Представить и провести анализ клинико-гормональной характеристики женщин с различными формами аменореи.
-
Оценить минеральную плотность костной ткани у женщин с различными формами аменореи.
-
Провести корреляционный анализ между уровнями гормонов репродуктивной системы и минеральной плотностью костной ткани.
-
Провести анализ состояния костной ткани у пациенток с различными формами аменореи с учетом факторов, влияющих на минеральную плотность костной ткани, и клинико-гормональных параллелей.
-
Представить генотипическую характеристику генов, кодирующих рецепторы к эстрогенам a (ER а), витамину Д, андрогенам и возможную их ассоциацию с минеральной плотностью костной ткани.
-
Провести анализ эффективности заместительной гормональной терапии у женщин с различными формами аменореи и сниженной минеральной плотностью костной ткани.
Научная новизна
На основании рекомендаций Международного общества клинических денситометристов (ISCD, 2007) представлена оценка минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с учетом гормональных показателей репродуктивных гормонов и генетических факторов при различных формах аменореи (дисгенезия гонад, гипогонадотропная аменорея, преждевременная недостаточность яичников). Это позволило расширить представления о роли гормонов репродуктивной системы и полиморфизма генов (генов рецепторов к эстрогенам альфа (ERa), к витамину Д, к андрогенам) в снижении МПКТ у молодых женщин с аменореей.
Снижение МПКТ определено у 51,8% пациенток с различными формами аменореи.
Длительность аменореи обладает обратной корреляционной связью с показателями МПКТ во всех изучаемых отделах скелета. Также определена взаимосвязь между развитием гипогонадного состояния до 20 лет (возраста окончательного формирования пиковой костной массы) и МПКТ. Установлена взаимосвязь антропометрических показателей (вес, ИМТ, объем талии, объем бедер) и МПКТ.
Сопоставление значений МПКТ с уровнями гормонов у пациенток с гипогонадотропной аменореей позволило установить прямые корреляции между тестостероном (общим тестостероном крови и свободным тестостероном слюны) и МПКТ шейки бедра, а также между уровнем свободного тестостерона слюны и МПКТ в поясничном отделе позвоночника.
Сопоставление МПКТ с уровнями гормонов у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников позволило выявить обратные корреляции между МПКТ шейки бедра и уровнями ФСГ и прямые корреляции с эстрадиолом.
Установление взаимосвязи между полиморфизмом гена андрогенового рецептора (длины CAG-повтора в 1 экзоне) и МПКТ позволило предположить, что полиморфизм гена андрогенового рецептора влияет на МПКТ у женщин с различными формами аменореи.
Практическая значимость
Изучение гормональных и молекулярно-генетических аспектов снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у пациенток с различными формами аменореи позволило подтвердить мультифакториальный характер выявленных изменений в костной ткани. Помимо эстрогендефицита, как ведущего фактора снижения МПКТ при аменорее, установлено наличие других факторов, ассоциированных с изменением минеральной плотности кости, включая модифицируемые в течение жизни: образ жизни, характер питания. Устранение этих факторов является перспективным направлением профилактики последующего снижения МПКТ.
Снижение МПКТ у 51,8% женщин, включенных в исследование, подтверждает важность своевременной оценки состояния плотности костной ткани для начала своевременной профилактики последующего снижения МПКТ и/или выбора оптимальной патогенетической терапии с учетом формы аменореи.
Определение полиморфизма гена андрогенового рецептора - важный диагностический критерий доклинического выявления женщин высокого риска развития снижения МПКТ при аменорее.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
-
Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) наблюдается у 51,8% женщин с различными формами аменореи. Наиболее значимыми факторами, ассоциированными с минеральной плотностью костной ткани, являются форма и длительность аменореи, возраст на момент развития гипогонадного состояния (особенно до 20 лет), индекс массы тела, анамнез по переломам. Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) связана с уровнем тестостерона при гипогонадотропной аменорее и с уровнями ФСГ и эстрадиола при преждевременной недостаточности яичников.
-
При ретроспективном анализе эффективности заместительной гормональной терапии продемонстрирован костнопротективный эффект при гипогонадотропной аменорее в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра, при дисгенезии гонад - только в поясничном отделе позвоночника.
-
У больных с аменореями минеральная плотность костной ткани (МПКТ) связана с количеством CAG-повторов в 1 экзоне гена андрогенового рецептора и не имеет связи с полиморфизмом генов, кодирующих рецептор к витамину Д (BsmI и FokI ПДРФ (длины рестрикционных фрагментов гена VDR) и рецептор к эстрогенам a (PvuII и XbaI полиморфизмы (ПДРФ) гена ERa).
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Результаты настоящего исследования и вытекающие из них рекомендации используются в работе отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, а также легли в основу подготовки образовательных программ для врачей, проходящих обучение в отделении гинекологической эндокринологии ФБГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации доложены на 15 Международном конгрессе по гинекологической эндокринологии (Италия, Флоренция,8 марта 2012).
Диссертационная работа обсуждена на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России 06.02.2012 г.
Личное участие автора
Автором самостоятельно проведен набор и анализ клинического материала, обследование и лечение пациенток с аменореей, статистическая обработка полученных результатов, научный анализ материала, в том числе ретроспективный анализ амбулаторных карт, данных денситометрических исследований.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в.т.ч. 2 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.
Структура и объем диссертации
Похожие диссертации на Минеральная плотность костной ткани при различных формах аменореи (гормональные и молекулярно-генетические аспекты)
-
