Введение к работе
Актуальность темы исследования. Сохранение репродуктивного здоровья женщин, в том числе и с аутоиммунными заболеваниями, является одной из главных задач современной медицины. Согласно данным литературы, аутоиммунные заболевания встречаются у 3 - 8 % населения Земли (Belniak Е. et al., 2007), значительно чаще у женщин, чем у мужчин, и отличаются длительным хроническим течением. Известно, что одним из наиболее часто встречаемых аутоиммунных заболеваний у женщин является аутоиммунный тиреоидит (АИТ) (Whitacre С.С., 2001; Friedrich N. et al., 2008), нередко сочетающийся с гинекологической и акушерской патологией (Никонова СИ., 2003; Abramson J., 2001, Lebovic D.I., 2004).
АИТ - это органоспецифическое, Т-клеточноопосредованное аутоиммунное заболевание (Дедов И.И. и соавт., 2002; Wilder R.L.,1998; Olsen N.J. et al., 2002), характеризующееся образованием аутоантител к ткани щитовидной железы с последующим снижением ее функции. Учитывая тот факт, что в основе всех аутоиммунных заболеваний лежат схожие патогенетические механизмы, можно вполне объяснить нередкое сочетание различных аутоиммунных процессов. Не вызывает сомнений, что такое сочетание не только ухудшает течение заболеваний, но и оказывает негативное влияние на репродуктивную функцию женщины. Вместе с тем, большинство пациенток с АИТ сексуально активны, фертильны, и в этой связи нуждаются не только в высокоэффективных, но и безопасных и приемлемых методах контрацепции, не оказывающих отрицательного влияния на основное заболевание.
В настоящее время гормональная контрацепция считается одним из наиболее высокоэффективных методов контрацепции, обладающих не только контрацептивным, но и лечебным эффектом при таких гормонозависимых гинекологических заболеваниях как: эндометриоз, миома матки, гиперандрогения, предменструальный синдром, ДМК, дисменорея и др. (Прилепская В.Н., 2006). Этот аспект весьма важен для женщин с АИТ, так как у них выявлены высокая частота таких заболеваний и их сочетание (Никонова СИ., 2003). Доказано, что, кроме лечебного, гормональная контрацепция обладает и профилактическим эффектом, снижая риск развития рака эндометрия и яичников, доброкачественных
новообразований молочной железы, железодефицитной анемии, колоректального рака и др. (Прилепская В.Н., 2006).
Анализ данных литературы свидетельствует об отсутствии исследований, посвященных влиянию различных методов контрацепции на течение АИТ у женщин. До настоящего времени не изучено влияние гормональной контрацепции на клиническое течение АИТ, а именно, на иммунологические показатели данного заболевания. Существуют единичные сообщения, свидетельствующие об отрицательном действии гормональной контрацепции на гуморальный иммунитет (Grimaldi СМ., 2002, Seli Е. et al 2002, Beagley K.W., 2003). Однако некоторые авторы считают, что гормональная контрацепция, обладая иммуносупрессивным действием, не оказывает отрицательного влияния на уровень антител к щитовидной железе(Ви1о\у Pedersen I. 2006). Не изучены особенности репродуктиного здоровья женщин с АИТ, эффективность и приемлемость гормональных контрацептивов у них. Не определена тактика ведения пациенток с АИТ в процессе контрацепции.
В этой связи целью исследования явилась разработка тактики ведения пациенток с АИТ в процессе применения гормональной контрацепции, учитывая влияние различных гормональных контрацептивов на параметры иммунной системы и течение основного заболевания.
Задачи исследования:
Изучить особенности репродуктивного поведения и репродуктивного здоровья (частота гинекологических заболеваний, абортов и т.д.) у женщин с аутоиммунным тиреоидитом.
Определить выявляемость и значимость скрининговых антител (к ДНК, АНФ), антител к фосфолипидам и характеристика содержания клеток лимфоцитарного звена иммунной системы у женщин с АИТ и у женщин без аутоиммунной патологии в сравнительном аспекте.
Оценить влияние гормональных контрацептивов на функцию щитовидной железы посредством определения содержания в сыворотке крови ТТГ и Т4св., антител к тиреопероксидазе, к тиреоглобулину, к фосфолипидам, антител к ДНК, антинуклеарного фактора, клеток лимфоцитарного звена иммунной системы и на
некоторые параметры гемостаза в сравнении с аналогичными показателями женщин без АИТ.
Оценить эффективность и приемлемость эстроген-гестагенных (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мг дезогестрела) и гестагенных (75 мг дезогестрела) контрацептивов у женщин с АИТ, а также частоту и характер побочных реакций при их применении в сравнительном аспекте.
На основании полученных данных разработать тактику обследования и ведения пациенток с АИТ в процессе контрацепции с обоснованием принципов их динамического наблюдения
Научная новизна. В данном исследовании проведен анализ репродуктивного поведения женщин с аутоиммунным тиреоидитом. Выявлена высокая частота абортов, низкая частота использования современных методов гормональной контрацепции и высокая частота встречаемости патологии менструального цикла: предменструальный синдром (38,3%), первичная дисменорея (25,0%), овуляторные боли (23,3%) и генитапьные инфекции, преимущественно уреаплазмоз, хламидиоз (у 32,5% женщин), оказывающих негативное влияние на иммунную систему.
На основании проведенного исследования установлен благоприятный неконтрацептивный эффект комбинированных пероральных и чистопрогестиновых контрацептивов (регулируют менструальный цикл, оказывают положительное влияние на первичную дисменорею и симптомы предменструального синдрома) у женщин с АИТ. В результате оценки динамики лабораторных показателей выявлено, что гормональные контрацептивы не оказывают негативного влияния на содержание в сыворотке крови ТТГ и Т4св., на лимфоцитарное звено иммунной системы и антитела к фосфолипидам, при этом оказывают иммуносупрессивное действие на уровни антител к ТПО, ТГ, ДНК, что может являться благоприятным фактором для течения АИТ.
В работе показано, что чистопрогестиновые контрацептивы обладают более выраженным иммуносупрессивным эффектом по сравнению с комбинированными пероральными контрацептивами. Выявлено, что скрининговые антитела (к ДНК и АНФ) не являются абсолютным маркером аутоиммунных процессов, так как с такой же частотой встречаются у здоровых женщин(без аутоиммунных заболеваний), однако могут быть критерием другого аутоиммунного процесса у женщин с АИТ.
Установлен иммуносупрессивный эффект эстроген-гестагенных и гестагенных контрацептивов на содержание в сыворотке крови AT ТПО, AT ТГ, антител к ДНК у женщин с аутоиммунным тиреоидитом, что свидетельствует о благоприятном влиянии гормональной контрацепции на течение основного заболевания.
Практическая значимость. На основании проведенного исследования была разработана тактика ведения пациенток с аутоиммунным тиреоидитом при применении эстроген-гестагенных и гестагенных контрацептивов. Изучено репродуктивное поведение женщин с АИТ. Показано неконтрацептивное влияние применяемых препаратов на патологию менструального цикла (предменструальный синдром, первичную дисменорею, овуляторные боли) у пациенток с АИТ. Дана оценка роли антител к ДНК и АНФ в диагностике аутоиммунных заболеваний.
Разработана тактика ведения пациенток с АИТ, которая позволит использовать современные эффективные методы контрацепции для профилактики абортов, уменьшения выраженности патологических симптомов менструального цикла и улучшения течения основного заболевания у данного контингента женщин. Положения, выносимые на защиту:
1. У большинства женщин с аутоиммунным тиреоидитом репродуктивная
функция не нарушена, о чем свидетельствует наличие беременностей и родов у
каждой 2-ой пациентки, большое число абортов - 30%, и невысокий процент(29,2%)
использования современных методов контрацепции при высокой частоте патологии
менструального цикла: предменструальный синдром, первичная дисменорея,
овуляторные боли и генитальные инфекции (32,0%).
2. Скрининговые антитела (к ДНК и АНФ) не являются абсолютным маркером
аутоиммунных процессов и выявляются с такой же частотой как у женщин без
аутоиммунной патологией, так и у пациенток с АИТ(р>0,05). Иммунный статус
пациенток с АИТ характеризуется достоверно высокими значениями антител к
фосфолипидам: IgG к фосфатидилсерину, кардиолипину, протромбину, IgM - к р-2
гликопротеину,; низкими IgG - к Р-2 гликопротеину и аннексину V по сравнению с
их значениями в контрольной группе(р<0,05). В связи с этим необходим более
тщательный контроль этих показателей у женщин с АИТ, что позволит
предупредить возможное развитие антифосфолипидного синдрома.
3. Пероральные комбинированные и чистопрогестиновые контрацептивы
обладают регулирующим эффектом на менструальный цикл и оказывают
положительное влияние на первичную дисменорею и симптомы
предменструального синдрома. Типичными побочными реакциями при применении
препарата, содержащего 30 мкг ЕЕ и 150 мкг дезогестрела, являются аллергическая
сыпь, тошнота, снижение либидо, отеки(у 33,3% женщин с АИТ), при приеме же
чистопрогестинового препарата, содержащего 75 мкг дезогестрела,
межменструальные кровянистые выделения, обусловленные выраженным
гестагенным действием на эндометрий.
4. Комбинированные и чистопрогестиновые гормональные контрацептивы не
оказывают негативного влияния на уровень ТТГ и Т4св., проявляя
иммуносупрессивное действие на гуморальный иммунитет (антитела к ДНК,
антинуклеарный фактор, антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину), что в
известной мере может свидетельствовать об их позитивном воздействии на
клиническое течение АИТ.
Чистопрогестиновый контрацептивный, по сравнению с комбинированным, обладает более выраженным иммуносупрессивным эффектом (р<0,05).
Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации доложены на IX Российском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2007), на X Европейском конгрессе по контрацепции (Прага, 2007), на VI Европейском конгрессе иммунологов (Москва, 2008), обсуждены на конференции научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (18 июня 2009 г.) и на заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (3 июля 2009 г.).
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Результаты работы внедрены в практическую деятельность сотрудников научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий», а также используются в работе Российского общества по контрацепции, в учебном процессе курсов повышения квалификации врачей и на семинарах для врачей России и СНГ.
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 201 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 38 таблицами. Список литературы включает 212 источников (41 на русском языке и 171 на иностранных языках).
