Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Подростковый возраст: особенности физического, полового развития и костной минеральной плотности. Нарушения менструальной функции и методы коррекции (обзор литературы) 7
Глава II. Методы иобъем исследований 36
Глава III. Клинико - анамнестические данные 44
3.1. Материнский анамнез 44
3.2. Состояние здоровья девочек 47
3.2.1.Физическое развитие обследованных детей 47
3.2.2. Половое развитие девочек - подростков 60
3.2.3. Заболеваемость 69
Глава IV. Минеральная костная плотность у девочек подросткового возраста 74
4.1. Характеристика костной минеральной плотности в зависимости от характера менструальной функции 74
4.2. Биохимические показатели у обследованных детей
4.2.1. Клиническое значение сывороточного остеокальцина 94
4.2.2. Клиническое значение сывороточного эстрадиола 98
Глава V. Клиническая эффективность антигомотоксической терапии и циклической витаминотерапии нарушений менструального цикла 106
Заключение 134
Выводы 146
Практические рекомендации 147
Список литературы
- Состояние здоровья девочек
- Половое развитие девочек - подростков
- Биохимические показатели у обследованных детей
- Клиническое значение сывороточного эстрадиола
Состояние здоровья девочек
Остеопороз (ОП) - системное заболевание костной системы, характеризующееся уменьшением костной массы и нарушением её" архитектоники, ведущее к повышению хрупкости костей и появлению переломов [14,75,191].
Популяционные исследования, проведенные в США, показали, что с увеличением возраста повышается доля лиц, страдающих остеопорозом. К восьмидесятилетнему возрасту 70% белых женщин имеют значительные потери костной массы [107]. По данным Национального института здоровья США, ежегодно у женщин происходит 1,5 миллиона переломов, связанных с ОП, из них 250 тыс. составляют переломы шейки бедра [89, 99]. Более того, за последнее десятилетие, остеопоретические переломы у женщин выходят на первое место среди причин инвалидности и смертности [252].
В последние годы актуальность проблемы остеопороза и остеопоретических переломов стала очевидной для России. По результатам эпидемиологических исследований, проведенных институтом ревматологии РАМН [85], отмечено, что у женщин Москвы старше 50 лет, частота остеопороза по показателям одной точки составляет 21%, двух точек - 34%. Переломы позвоночника встречаются у 11,8% женщин, страдающих остеопорозом. Данными многоцентрового исследования, проведенного в регионах России (1 394 250 человек старше 50 лет, наблюдавшихся в течение 5 лет), установлено, что частота переломов проксимального отдела бедра составляет в среднем 105,6, а переломов предплечья - 514,0 на 100 000 человеко-лет наблюдения [15, 85].
Наибольшую опасность ОП представляет для женщин в постменопаузальном периоде. Постменопаузальный остеопороз выявляется у 25-30% женщин в возрасте 50-75 лет. В структуре первичного остеопороза постменопаузальный ОП занимает 85% [75,235]. Появились данные о том, что у женщин пожилого возраста ОП и его осложнения выходят на первое место, опережая сердечно-сосудистые, онкологические заболевания, включая рак молочной железы [101,236].
Длительное время ОП считался заболеванием пожилых людей. За последние годы появились исследования, свидетельствующие о том, что ОП встречается во всех возрастных группах [248, 260] и имеет истоки в детском и подростковом возрасте [270]. Особое внимание в этой связи привлекает подростковый период. Это обусловлено тем, что в пубертатный период отмечается бурная гормональная перестройка, созревание всех органов и систем, завершается становление ряда морфологических структур, физиологических функций. В период полового созревания происходит так называемый пубертатный "скачок" роста, увеличивается масса тела, появляются вторичные половые признаки, наступает менструация, а также максимально увеличивается костная масса [120,158,161,279].
В период полового созревания регистрируется значительная разбалансированность эндокринной системы, что с одной стороны обеспечивает секрецию половых гормонов гонадами, с другой — может оказать неблагоприятное влияние на дифференцировку других органов и систем ребенка.
В период пубертата, с 10 до 16 лет, наиболее существенно увеличивается костная масса, которая в норме достигает 80%-96% уровня взрослого человека [139,142].
В связи с незавершенностью морфофункционального развития организма в подростковом возрасте отмечается высокий уровень различных болезней, в том числе - инфекционных [5, 35, 60, ПО].
Таким образом, в силу особенностей обмена, подростки в современных условиях оказываются весьма чувствительными к воздействию отрицательных эндогенных и внешнесредовых факторов риска. Вследствие этого подростковый период считается «критическим» [65, 164]. Физическое развитие Физическое развитие является одним из интегральных показателей состояния здоровья и характеризуется совокупностью морфологических и функциональных свойств организма, достигнутых в результате реализации индивидуальной, генетически детерминированной программы развития организма в конкретных условиях [31, 32,34].
Однако при воздействии негативных факторов внешней среды могут происходить изменения генетической программы роста и развития. Чаще всего нарушения физического развития отмечают на фоне несбалансированного питания (дефицита белка, микронутриентов, минералов, энергии), патологических пищевых пристрастий (fast food), гиподинамии, некоторых эндогенных причин (хронические заболевания, очаги инфекции) [261, 270].
Половое развитие девочек - подростков
Ультразвуковое исследование органов малого таза осуществлялось в отделении ультразвуковой диагностики (руководитель отделения ультразвуковой диагностики - д.м.н., проф. Дворяковский). Исследование проводилось при полном мочевом пузыре на аппарате «ALOKA - 650», с использованием линейного датчика с частотой 5 мГц. Полученные данные сравнивали с нормативами (Н.С.Мартыш, И.А.Киселева 1990).
Остеоденситометрическое исследование Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) определялась методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) в области поясничного отдела позвоночника (L2-L4). Для оценки МПКТ использовался остеоденситометр последнего поколения DPX-MD+ фирмы Lunar. Благодаря детской программе денситометр позволил объективно сравнивать фактические данные костной минеральной плотности с соответствующими значениями референтной базы для конкретного возраста и пола.
Для характеристики костной минеральной плотности изучались: содержание минерала в костной ткани (ВМС - bone mineral content) в граммах гидроксиаппатита, костная минеральная плотность (BMD -bone mineral densituy) г/см2. Кроме того, учитывался интегральный показатель костной минеральной плотности (Z-score), который характеризует минеральную плотность костной ткани обследуемого ребенка по отношению к средневозрастной норме детей того же пола и выражается в единицах стандартного отклонения (SD). В соответствие с критериями ВОЗ, нормальная минеральная плотность диагностировалась при Z-score -1 SD, снижение (остеопения) при Z-score -1 SD, но - 2,5 SD, остеопороз - при Z-score -2,5 SD.
Маркер костного формирования сывороточный остеокальцин (ОС) исследован в лаборатории клинической биохимии НЦЗД РАМН (руководитель - д.м.н. проф. В.Г. Пинелис). Уровень ОС определялся на иммуноферментном анализаторе «АИФР - 01 УНИПЛАН - М » (Россия). Для оценки результатов применялись нормативы, прилагаемые к тест - наборам. Статистическая обработках данных Статистическая обработка полученных данных проведена с применением интегрированного пакета прикладных программ "Statistika 6 для Windows". В работе применялись методы параметрической и непараметрической статистики. При анализе полученных данных определяли среднюю арифметическую величину (М), среднее квадратическое отклонение (о), медиану (Me), рассчитывались коэффициент корреляции (г), коффициент Манна - Утни, Спирмена. Различия показателей считались достоверными при р 0,05, что принято в медицине и биологии.
Под наблюдением находились девочки в возрасте 13-16 лет. Для клинического анализа все девочки были разделены на 2 группы. В 1 группу включены подростки с нарушением менструального цикла (27 человек) во 2 группу - с нормальным менструальным циклом (25 человек).
Из хронических заболеваний наиболее часто отмечались гинекологические заболевания, заболевания органов пищеварения, вегетососудистая дистония. Обнаружено, что у матерей девочек основной группы, частота гинекологических заболеваний была несколько выше, чем в группе сравнения, однако достоверных различий не обнаружено (р 0,05) (табл 1).
Помимо заболеваемости, учитывалось, наличие профессиональных вредностей у матерей до и во время беременности. Установлено, что более 2/3 матерей не имели профессиональных вредностей. Работа на компьютере отмечена у 7,7% и на электрооборудовании у - 3,8%. Достоверных различий по частоте встречаемости профессиональных вредностей у матерей детей 1 и 2 групп не выявлено (р 0,05), табл. 2.
При анализе акушерско - гинекологического анамнеза обращалось внимание на частоту медицинских абортов, бесплодие, акушерские осложнения. В основной группе частота встречаемости абортов до настоящей беременности у матерей, была несколько выше, чем в группе сравнения, но без достоверных различий по группам, р 0,05 (табл. 4).
Частота встречаемости медицинских абортов в анамнезе у матерей (в процентах от числа опрошенных)
Практически половина обследованных девочек (44,4%) от первой и 50%-второй группы родилось от 1 беременности. У женщин, дети которых были отнесены в разные группы, частота встречаемости токсикозов 1 половины беременности также не отличалась (табл.5).
Поэтому на следующем этапе исследования подробно оценивались абсолютные значения длины, массы тела, типы физического развития и частота встречаемости различных типов физического развития. Измерялись также размеры таза (distantia trochantenka, distantia spnarum, distantia cristarum, conjugata externa), так как их показатели являются неотъемлемой характеристикой пубертатного периода развития девочки.
Биохимические показатели у обследованных детей
В начале взаимосвязь перечисленных выше показателей изучалась по группе в целом, затем раздельно для девочек с нарушением менструальной функции и неизмененным менструальным циклом. Взаимосвязь ВМС, BMD с возрастом
У обследованных девочек основной и группы сравнения, как и в популяционной выборке, наибольшие значения костной минеральной плотности отмечены к возрасту +1-2 года по отношению к менархе (рис 7), что полностью отражает физиологические закономерности формирования и минерализации скелета в пубертате (Щеплягина Л.А, Моисеева Т.Ю, Кругл ова И.В. 2003). Установлено наличие корреляции ВМС и BMD с возрастом у обследованных девочек (соответствующие коэффициенты корреляции равны r=0.7, рО.001, BMD г =0.67, рО.01).
При сопоставлении ВМС и BMD с абсолютными значениями длины, массы тела и интегрального показателя (ИМТ) отмечено, что физиологические взаимосвязи длины, массы и ИМТ, характерные для популяции (рис. 5) имеются только для ВМС группы сравнения (рис. 6), хотя степень связи ниже. Эти закономерные взаимоотношения ВМС с показателями физического развития не выявлены для девочек с нарушением менструальной функции (рис. 7). 40 30 Ё2 0 10 М vs. ВМС
Для уточнения характера взаимосвязи костной минеральной плотности с уровнем полового развития девочек соответствующие значения ВМС рассчитывались раздельно для П-Ш, IV и V стадий полового развития по Таннеру. Учитывая различия в частоте встречаемости остеопении в различных возрастных группах у обследованных девочек анализ ВМС проводился по стадиям полового развития в группе девочек с неизмененной костной минеральной плотностью (Z-score -1SD).
Установлено, что ВМС нарастает со П-Ш стадии к V с достоверным увеличением с 13 до 15 лет на 25,27 %. С 15 до 16 лет темп прироста существенно ниже (0,28 %), что совпадает с литературными данными.
Темп прироста ВМС и BMD в зависимости от стадии полового развития по Таннеру Нами не установлено взаимосвязи ВМС и/или BMD с возрастом menarche, что совпадает с данными Blum М. Et et al, 2000г.
Взаимосвязь ВМС с баллом полового развития, стадиями полового созревания по Таннеру, установлением менструального цикла (рис. 9), выявлена только у девочек без нарушения менструального цикла после множества последовательного использования параметрических и непараметрических методов корреляционного и регрессионного анализа. Рис. 9 Взаимосвязи ВМС и показателей полового развития девочек с нормальным менструальным циклом Учитывая важность понимания взаимосвязи костной минеральной плотности с физическим и половым развитием, изучены особенности взаимосвязи ВМС с длиной, массой тела, индекса массы тела, баллом полового развития, менструальной функцией и т.д. у обследованных девочек в зависимости от Z-score. (табл. 6). Таблица 6
Некоторые клинические показатели основной группы в зависимости от Z-score Показатель Возраст (лет) Длина (м) Масса (кг) ИМТ(кг/м2) БПР(балл) Стадииno Таннер Возрастменархе(лет) X-p ф-ии (балл) Нарушмен. ф-ии(балл) эстрадиол (нмоль/л) ВМС(г) BMD(г/см2) z-score -1SD 14.6±0.3 164.9±2.0 55.7±2.0 20.5± 0.7 9.3± 0.4 4.2± 0.2 12.1±0.2 2,8±0,1 1,0±0,0 39,0±4,5 43,4±1,1 1,09±0,02 z-core -1SD 15.63±0.38 165.0±1.05 55.9± 3.49 20.5± 0.7 10.8±0.3 4.7±0.16 12.4± 0.2 2,8±0,2 1,0±0,0 42,8±5,25 39,2±2,5 1,04±0,03 P 0,05 X),05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Установлено, что при Z-score -1 SD имеют место достоверно значимые корреляционные связи ВМС с возрастом (г= 0,7 р 0,0003), с массой (г= 0,57 р 0,01), баллом полового развития (г= 0,5 р 0,02), наличием установившейся менструации (г= 0,5 р 0,03), а также BMD с возрастом (г= 0,6 р 0,001), с индексом массы тела (г= 0,4 р 0,04). При Z-score -1 SD отмечены достоверные корреляции ВМС с возрастом (г= 0,7 р 0,001), длиной тела (г= 0,7 р 0,002), с массой тела (г= 0,5 р 0,03), с баллом полового развития (г= 0,6 р 0,01), со стадиями полового созревания по Таннеру (г= 0,6 р 0,01), наличием установившейся менструации (г= 0,7 р 0,002). Для BMD доказана взаимосвязь с возрастом (г= 0,5 р 0,04), с длиной тела (г= 0,7 р 0,005), массой тела (г= 0,6 р 0,01) и стадиями полового развития по Таннеру (г= 0,8 р 0,000) (табл. 7, 8).
Полученные данные о взаимосвязи ВМС и BMD с возрастом, с показателями физического и полового развития свидетельствуют о том, что у девочек с разным уровнем МІЖ, независимо от характера менструальной функции, в пубертатный период существуют неоднозначные взаимоотношения костной минеральной плотности с параметрами развития детей. Установлено, что содержание минерала (ВМС) и костная минеральная плотность (BMD) независимо от Z - score взаимосвязаны с возрастом, ВМС - с массой тела, баллом полового развития и становлением менструальной функции, BMD - со стадиями полового развития (табл. 7, 8).
Клиническое значение сывороточного эстрадиола
Состояние здоровья обследованных характеризовали по данным анамнеза (заболеваемость), углубленного клинического обследования, параметрам физического, полового развития, становлению менструальной функции. Костную минеральную плотность определяли по абсолютным и интегральным показателям. Кроме того, исследовался уровень сывороточного эстрадиола и остеокальцина — основного маркера костного формирования
При детальном анализе физического развития не было установлено существенных различий в частоте встречаемости детей с патологическим типом физического развития (р 0,05).
Не выявлено значимых отличий и по интегральным показателям (ИМТ, МРИ). В целом, интегральные показатели и абсолютные значения длины и массы тела не отличались от региональных и среднероссийских показателей.
Примечательно, что такие специфические показатели физического развития как размеры таза, которые отражают стадии полового созревания также, не имели патологических отклонений и совпадали с данными отечественной литературы [59].
Принимая во внимание взаимосвязь полового развития, темпов костного роста и минерализации, подробно анализировались возрастные проявления половой зрелости по выраженности вторичных половых признаков, возраст менархе, характер становления менструальной функции.
Примечательно, что у обследованных девочек средний возраст менархе не отличался от данных приведенных в отечественной литературе [21, 35]. Признаки полового созревания, как правило, соответствовали возрасту и стадиям полового созревания по Таннеру.
Учитывая, что характер менструальной функции нередко связывают с уровнем половых стероидов, имеющих значение для костного роста и минерализации, изучена структура менструальных нарушений. При анализе менструальной функции установлено, что у девочек основной группы и группы сравнения в 55,6% и 52% (р 0.05) (соответственно) менструация устанавливалась в течение года. Продолжительность менструального кровотечения составила у девочек основной и группы сравнения 7,2±1,08 и 6,08±1,05 дней соответственно (р 0,05). Объем менструальной кровопотери в основной группе носил умеренный характер у 59,2%, в группе сравнения у 96,0% девочек (р 0,05). Обильные менструации отмечены у 40,8% девочек в основной группе и 4% в группе сравнения (р 0,05).
Вместе с тем оценка эстрогенового статуса, не позволила установить каких либо закономерных взаимосвязей сывороточного эстрадилоа и характера менструальной функции. Полученные данные согласуются с данными других исследователей [30,109]. В тоже время анализ взаимосвязи показателей эстрадиола с физическим развитием, длиной, массой, темпами роста, характером менструальной функции позволил установить, что средние значения эстрадиола повышаются с возрастом и в 16 лет достоверно выше, чем у девочек 13-15 лет. У девочек 13 — 14 лет установлено, что чаще всего низкий эстрадиол совпадает с периодом максимального роста, костного оборота (повышение сывороточного остеокалышна) и максимальной минерализацией скелета, а его увеличение — со снижением темпов костного оборота (снижение сывороточного остеокалышна) и минерализации скелета. Такой тип взаимосвязей отмечался, не зависимо от характера менструальной функции. По 137 видимому, это является свидетельством устойчивости физиологических закономерностей или взаимоотношений между длиной, темпами ремоделирования и уровнем минерализации скелета.
Большинство данных свидетельствует о том, что остеопороз/остеопения развиваются на фоне глюкокортикоидной терапии, применения цитостатиков или в силу патогенеза болезней печени, почек, сахарного диабета.
В последние годы стали появляться публикации о том, что при распространенных детских болезнях, гастродуодените, язвенной болезни желудка частые инфекционные респираторные заболевания могут быть факторами риска недостаточной костной минерализации.
При анализе заболеваемости установлено, что девочки с нарушением менструального цикла достоверно чаще (р 0,05) страдали гастродуоденитом и имели в анамнезе детские инфекции (р 0,05).
Примечательно, что, на момент обследования нами не установлено значимых корреляций между костной минеральной плотностью и гастродуоденитом и/или инфекционными заболеваниями. Однако, учитывая литературные данные о роли гастродуоденальной патологии и повторных инфекций, логично предположить, что у девочек с гастродуоденитом и высоким инфекционным индексом в последующие годы может иметь место снижение костной минеральной плотности.
Одним из наиболее важных вопросов в дискуссии о причинах остеопении у девочек в период полового созревания является уточнение распространенности остеопении/остеопороза в популяции практически здоровых детей. Уточнение этих данных имеет значение для понимания истинного вклада гормональных преобразований в пубертате в формировании недостаточной костной массы
