Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы - 9
1.1. Общие сведения об аденомиозе - 9
1.2 Клиника и диагностика аденомиоза - 17
1.3 Дополнительные методы обследования - 20
1.4 Иммунологические аспекты аденомиоза - 26
1.5 Лечение аденомиоза -30
Глава 2. Методы и материалы исследования - 48
2.1 Материалы исследования -48
2. 2 Методы исследования - 56
Глава 3. Собственные результаты исследования - 62
3.1.1 Клиническая характеристика обследованных больных - 62
3.1.2 Дополнительные методы обследования - 69
3.2 Иммунологическая характеристика обследованных больных - 78
3.2.1 Обследование системы общего иммунитета - 78
3.2.2 Обследование системы местного иммунитета - 83
3.3 Клиническая эффективность лечения аденомиоза - 85
3.4 Иммунологическая эффективность лечения аденомиоза - 109
3.4.1 Обследование системы общего иммунитета - 109
3.4.2 Обследование системы местного иммунитета - 118
Глава 4. Обсуждение собственных результатов - 122
Выводы - 139
Практические рекомендации - 140
Приложение - 141
Литература - 154
- Общие сведения об аденомиозе
- Лечение аденомиоза
- Дополнительные методы обследования
- Обследование системы местного иммунитета
Общие сведения об аденомиозе
Эндометриоз - патологический процесс, формирующийся на фоне нарушенных гормонального и иммунного гомеостазов и характеризующийся ростом и развитием ткани, идентичной по структуре и функции с эндометрием, за пределами границ нормальной локализации слизистой оболочки тела матки [М.М. Дамиров, 2004; М. Litschgi, 1996; J. Kim, E.Y. Straun, 2000].
Клинические проявления эндометриоза были известны еще в Древнем Египте (1600 лет до н. э.), но как заболевание он впервые был описан в научных сообщениях Н. Muller (1854), Van Rokitansky (1860), О. Frankl (1925) [G. Benagiano, J. Brosens, 1991].
Значительная распространенность, многообразие клинических проявлений с нарушением менструальной, половой, детородной функций, с вовлечением в процесс центральной и вегетативной нервной систем, поражение в основном женщин репродуктивного возраста с длительной утратой ими трудоспособности — все вышеперечисленные факторы объясняют актуальность поиска новых подходов к диагностике и лечению этой патологии [Л.В. Адамян, Е.Л. Яроцкая, 2002]
В очагах эндометриоза под влиянием функции яичников и регулирующих их центров гипоталамо-гипофизарной системы происходят циклические превращения, сходные с изменениями в слизистой оболочке матки [М.М. Дамиров с соавт., 1993]. Если в организме одновременно присутствуют различные по локализации очаги эндометриоза степень выраженности в них циклических превращений не всегда одинакова [Н.И. Кондриков, Л.В. Адамян, 1999]. Это несоответствие объяснялось различным происхождением очагов эндометриоза: очаги внутреннего эндометриоза, развивающиеся из базального слоя эндометрия, менее подвержены циклическим изменениям по сравнению с наружным и экстрагенитальным эндометриозом, развивающимся из функционального слоя эндометрия [A.F. Напеу, 1990]. Еще одна особенность эндометриоза-способность к инфильтративному росту в окружающие ткани и органы. Это объясняется способностью выделять липолитические и триполитические ферменты [В.П.Баскаков, Ю.В. Цвелев, Н.Н. Рухляда, 2002; М.М. Дамиров, A.M. Шабанов с соавт., 2002]. Таким образом, отсутствие вокруг очагов эндометриоза соединительнотканной капсулы, способность к инфильтративному росту в окружающие ткани и метастазированию, прогрессирование роста после нерадикального удаления сближают эндометриоз с опухолевым процессом [Н.И. Кондриков, 1999]. Ранее в работах различных авторов были определены три концепции биологической сущности эндометриоза: согласно первой -эндометриоз является истинным новообразованием, согласно второй -пограничный процесс, по третьей - опухолевидный дисгормональный пролиферат, способный к малигнизации [Е.М. Вихляева, Б.И. Железное, 2002; A.J. Audebert, 1990].
По международной статистической классификации 10-го пересмотра эндометриоз относится к блоку «Невоспалительных болезней женских половых органов» (N. 80 -N. 98) [О.Г.Фролова с соавт., 1999].
Эндометриоз широко распространенное заболевание. Он занимает третье место после воспалительных заболеваний женских половых органов и миомы матки [В.П. Баскаков, 1990; А.И. Ищенко, Е.А. Кудрина, 2002 и др.]. Частота его у гинекологических больных колеблется от 12% до 50%. В 60% он сочетается с миомой матки, кистами и кистомами яичников [Г.Б.Безнощенко, 2001]. Увеличение частоты выявления эндометриоза объясняется не только улучшением диагностики (эндоскопические методы, УЗИ, совершенствование рентгенологических методов, квалификация врачей), но и факторами, способствующими распространению заболевания - ухудшение иммунного статуса, возрастающую нагрузку на центральную нервную систему, как в период становления менструальной функции, так и в последующие годы, увеличение частоты общесоматических и инфекционных заболеваний, применение химических средств в сельском хозяйстве и др. [Н.В. Старцева, 1983]. Принято считать, что как минимум у 2-4% всех женщин фертильного возраста встречается эндометриоз, однако точные данные можно получить только в результате проспективного обследования большой группы женщин в пременопаузе, не предъявляющих жалоб и не проходивших какого-либо специального отбора [Б.И.Железнов с соавт., 1990]. На самом деле подобное обследование невыполнимо по этическим соображениям, поэтому истинная встречаемость эндометриоза никогда не будет точно установлена.
Эндометриоз встречается главным образом в репродуктивной фазе жизни, однако возможны исключения [А.Н. Стрижаков, Л.В. Адамян с соавт., 1979; А.Г. Хомасуридзе, А.Д. Ляхов, ЯЗ. Зайдиева, 1982; Rayr Christian, 1998]. Связи между тяжестью эндометриоза и возрастом, по-видимому, нет. Изначально предполагалось, что встречаемость эндометриоза различна у женщин белой и негроидных рас. Точно установлено только то, что встречаемость эндометриоза у японских женщин в 2 раза выше, чем у женщин белой расы [К. Miyazawa, 1996].
Влияние социально-экономического статуса на индекс здоровья и заболеваемость эндометриозом неясно. Представление о "типичной пациентке" с эндометриозом как о женщине в возрасте 30-40 лет, занятой карьерой, стройной, интеллигентной, чрезмерно озабоченной и стремящейся к совершенству, которая отказывается от рождения детей или откладывает его, не имеет под собой научной основы [R. Peveler et al., 1996].
Многобразие локализаций эндометриоза обусловило большое число гипотез о его происхождении, основными из которых являются:
происхождение патологического субстрата из эндометрия (имплантационная, лимфогенная, гематогенная, ятрогенная диссеминация);
метаплазия эпителия (брюшина);
нарушение эмбриогенеза с аномальными остатками;
нарушение гормонального гомеостаза;
изменение иммунного равновесия;
особенности межклеточного взаимодействия.
В возникновении внутреннего эндометриоза по мнению многих авторов основную роль играют гормональная и иммунологическая теории [Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, 1998; М.М. Дамиров,2004; J. Kim, E.Y. Straun, 2000]. Данные литературы свидетельствуют о зависимости развития аденомиоза от гормонального статуса, нарушения содержания и соотношения стероидных, в основном женских половых гормонов. Для возникновения эндометриоза в первую очередь имеют значение особенности деятельности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.
В особенности наличие хаотичных пиковых выбросов фоликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, со снижением базального уровня прогестерона [А.И. Ищенко, Е.А. Кудрина, 2002]. Так, в лютеиновую фазу менструального цикла, на фоне значительной базальной экскреции имеют место дополнительные выбросы фоликулостимулирующего гормона и снижение выброса лютеинизирующего гормона [Шинкарева Л.Ф. с соавт., 1985; M.D. Hornstein, R.E. Gleason et al., 1993]. Несмотря на многочисленные работы, посвященные гормональному гомеостазу, вопрос о том, какое именно нарушение в цепи гормональных соотношений является специфичным для генитального эндометриоза, до настоящего времени не решен [Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, 1998]. Поломка иерархической эндокринной системы может произойти как первично (на уровне рилизинг-факторов гипоталамуса, гонадотропной и овариальной функций), так и на уровне рецепторов органов-мишеней [Е.М. Вихляева, Б.И. Железнов, 2002; В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 2000]. Очаги эндометриоза с прогрессированием заболевания сами становятся мощным раздражителем высших центров регуляции половой функции и могут приводить к срывам циклической регуляции в системе гипоталамус-гипофиз-яичники [D.J. Cahill et.al., 1995].
Лечение аденомиоза
Лечение больных аденомиозом представляет сложную и далеко не решенную проблему [Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, 1998 и др.]. Об этом свидетельствует большое количество распространенных форм, высокая частота рецидивов, нарушение репродуктивной функции, значительное количество оперативных вмешательств, что заставляет искать новые подходы к лечению данного заболевания [Б.И. Железнов, 1985; В.П. Баскаков, 1990; Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, 1998 и др.]. В повседневной клинической практике вопрос лечения аденомиоза приходится решать применительно к категории пациенток, длительно подвергавшихся разнообразным лечебным воздействиям как в связи с ошибочным диагнозом, так и в связи с безуспешностью ранее проводимого лечения этой патологии [Е.М. Вихляева и соавт, 1997].
Многие авторы считают, что лечение следует назначать только пациенткам, имеющим клинически активный патологический процесс, тогда как остальные нуждаются в диспансерном наблюдении [И.И. Куценко, 1994, 2001, 2003; Л.М. Каппушева, В.Г. Бреусенко, 2002]. По их авторов, назначение гормономодулирующей терапии этим женщинам может приводить к активизации у них проявлений аденомиоза. И.И. Куценко (1994) на основе сопоставительного клинико-морфологического анализа подтвердила эту точку зрения, показав, что неактивный процесс не поддается гормонотерапии, а попытка лечить его у ряда больных вызывает активизацию процесса.
По мнению других исследователей основным направлением современной стратегии при ведении больных с эндометриозом является раннее выявление заболевания и возможно более раннее начало лечения [М. Schmidt et al.5 2001]. Перечень вопросов, возникающих перед врачом при выявлении генитального эндометриоза любой локализации, дополняется проблемами, связанными с бесплодием, которым страдает, по крайней мере, каждая вторая пациентка репродуктивного возраста [J.H. Strathy, С.А. Molgard, СВ. Coulman, 1982; P. Vercellini, P.G. Crosignani, 1993]. Поэтому в повседневной практической работе не представляется возможным и даже целесобразным разделение проблемы лечения эндометриоза как такового от лечения сопутствующего ему бесплодия, тем более, что восстановление способности к зачатию является наиболее ярким свидетельством положительного эффекта, достигнутого в процессе лечебного воздействия [Е.М. Вихляева и соавт., 1997; А.И. Кудрина, Е.А. Ищенко, 2002]
Задача лечения заключается не только в подавлении клинически активного процесса гормональными препаратами или удалении его хирургическим путем, но и в устранении психоневрологических проявлений и последствий этого заболевания, что имеет немаловажное значение в реабилитации больных [В.П. Баскаков, 1990; Azziz R., 1989]. Современные принципы лечения генитального эндометриоза основаны на представлении об этом заболевании как гормонозависимом, развивающемся на фоне нарушенного иммунного гомеостаза [A.M. Zefer, X.Z. Ma, 1993]. Консервативная терапия аденомиоза требует дифференцированного подхода к каждой пациентке в зависимости от ее возраста и субъективных жалоб [J.A. Rock, RJ. Caplan, 1993]. Спорные вопросы в патогенезе аденомиоза делают возможным равноправное существование различных клинических подходов к выбору лечебного воздействия. Несмотря на значительный прогресс в диагностике заболевания на ранних этапах его развития, вопросы лечения аденомиоза представляет одну из важнейших проблем современной гинекологии, особенно когда заболевание поражает женщин молодого возраста, заинтересованных не только в менструальной, но и в генеративной функции [А.И. Ищенко, Е.А. Кудрина, 2002, М.М. Дамиров,2004].
Комплексное лечение предусматривает воздействие, направленное на ликвидацию жалоб, а также коррекцию возникающих нарушений в гормональной, иммунной и антиоксидантнои системах организма, на повышение его неспецифической сопротивляемости, осуществление коррекции морфобиохимических изменений (нарушение микроциркуляции в миометрии, тканевой гипоксии, отека стромы миометрия, дестабилизации клеточных мембран, сопровождающихся нарушением внутрикоммуникативных взаимоотношений в системе кровь-ткань матки), а также лечение сопутствующих генитальных и экстрагенитальных заболеваний. В связи с этим, в терапии больных аденомиозом ведущая роль принадлежит системному подходу, охватывающему многообразие факторов, способствующих развитию заболевания [М.М. Дамиров, 2004].
Важной вехой в лечении эндометриоза явилось использование гормональных препаратов разной направленности действия (андрогены, эстроген-гестагенные препараты, чистые гестагены, антигонадотропины, агонисты гонадотропин- рилизинг- гормонов). Однако, неудовлетворительные результаты гормональной терапии привели к значительному увеличению частоты применения хирургического лечения [I. A. Brosens, 1998]. Но при этом, высокая частота рецидивов заболевания после ампутации матки способствует расширению объема оперативного вмешательства - экстирпации матки [Е. Hassan et al., 1999]. Вместе с тем, по мнению Шинкаревой Л.Ф. и соавт. (1985), радикальное удаление такого гормонально-зависимого органа, как матка, неизбежно отражается на функции гипоталамо-гипофизарной системы и может приводить к существенным сдвигам гомеостаза, подчас не менее тяжелым, чем предшествующее заболевание.
При выборе лечения следует учитывать возраст больной, степень распространения аденомиоза, преморбидный фон, выраженность клинических проявлений, длительность заболевания. Следует отметить, что ни один из современных методов лечения аденомиоза не является этиологическим, в связи, с чем не исключается возможность возникновения рецидивов заболевания [ О.А. Пересада, 2001, Azziz R., 1989].
Таким образом, ни один из предлагаемых современных методов лечения эндометериоза не является этиологическим [K.W. Schweppe, 1997] и поэтому эффективность каждого их них недостаточна, в связи, с чем не исключается возможность возникновения сравнительно частых рецидивов заболевания. При этом, не существует унифицированной тактики лечения генитального эндометриоза отдельных локализаций. По мнению большинства исследователей [А.И. Ищенко, Е.А. Кудрина, 2002, М.М. Дамиров, 2004 и др.], конкретно для каждой больной следует разрабатывать индивидуальную схему обследования и лечения, учитывающую локализацию и степень распространения процесса, клинические проявления, переносимость гормональных препаратов.
Критериями эффективности комбинированного лечения аденомиоза является отсутствие рецидивов заболевания и восстановление у пациенток репродуктивной функции [В.И. Кулаков, В.Н. Серов, Ю.И. Барашнев, 1999; Ivo A. Brosens, 1992].
После уточнения диагноза лечение начинают с комплексной консервативной терапии [М.М. Дамиров, 2002, 2004], включающей в себя:
1. назначение гормональных препаратов;
2. воздействие на иммунную систему путем применения иммуномодуляторов;
3. назначение препаратов, улучшающих микроциркуляцию и устраняющих возникающие гипоксические нарушения в ткани миометрия;
4. подавление синтеза простагландинов;
5. воздействие на антиоксидантную систему;
6. применение седативных средств;
7. стимуляции неспецифической резистетности и реактивности организма путем назначения комплекса витаминных препаратов;
8. назначение липидкорригирующих средств;
9. поддержание функции печени и поджелудочной железы;
10.проведение рассасывающей терапии;
11.применения физио- и лазеролечения.
Дополнительные методы обследования
Ультразвуковое исследование (УЗИ) проведено всем больным внутренним эндометриозом и пациенткам контрольной группы. В контрольной группе ультразвуковых данных за наличие патологии выявлено не было, у всех пациенток в полости матки визуализировалась внутриматочная спираль. Больным аденомиозом УЗИ проводилось перед проведением гистероскопии и раздельного выскабливания матки. Ультразвуковыми критериями аденомиоза явились следующие (по данным Адамян Л.ВД998, Куценко И.И., 1998).:
1. Увеличение матки в основном за счет переднезаднего размера и ассиметричное утолщение одной из стенок - у 41 (42,7%) пациентка;
2. Нечеткий контур полости матки - у 96 (100%);
3. Гиперэхогенные линейные структуры на границе эндометрия и миометрия -у 86 (89,6%);
4. Наличие гипо- и анэхогенных структур круглой и овальной формы в области базального слоя эндометрия - у 82 (85,4%);
5. Наличие гипо- и анэхогенных структур круглой и овальной формы в миометрии — у 8 (8,3 %);
6. Зоны повышенной эхогенности в миометрии, дающие линейные акустические тени - у 79 (82,3%);
7. Наличие узла в миометрии неоднородной структуры, без четкой капсулы -у 4 (4,2%).
Ультразвуковые данные у больных аденомиозом в зависимости от степени распространения приведены в таблице 3.8
Одновременно с ультразвуковым исследованием проводилось допплерометрическое исследование кровотока с оценкой его типа и определением индекса резистентности в маточных артериях, а также в эндометриоидных гетеротопиях (табл. 3.9 и 3.10).
По количественным допплерометрическим данным отмечается уменьшение индекса резистентности в зависимости от увеличения степени распространения процесса, это говорит о появлении дополнительного патологического кровотока в матке, что подтверждается качественными допплерометрическими показателями.
Таким образом, допплерометрические данные в дополнение ультразвуковым дают комплексную оценку наличия аденомиоза и, что особенно ценно, возможность оценить степень распространения процесса.
Инструментальные методы обследования
С целью уточнения диагноза аденомиоза применялись инструментальные методы исследования: гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием матки, цервикогистеросальпингография.
Гистероскопические критерии аденомиоза (Савельева Г.М. и соавт, 2001г., Дамиров М.М., 2002г) и распределение больных соответственно степеням распространения процесса приведены в табл. 3.11.
У большинства пациенток - 92 (95,8%) наблюдалось сочетание нескольких гистероскопических критериев, что позволяет более точно диагностировать патологический процесс, а контрольная гистероскопия давала возможность получить дополнительную информацию о состоянии базального слоя эндометрия. И, несмотря на то, что гистероскопия не позволяет непосредственно судить о глубине инвазии гетеротопических очагов в толщу миометрия, этот метод позволяет диагностировать распространенность процесса по стенкам полости матки и дает возможность определить сопутствующую внутриматочную патологию. В исследуемой группе такая патология была исключена.
При I степени распространения аденомиоза преобладал переходный тип эндометрия в 40,4% случаях и секреторный тип - 36,5%, гиперпластические процессы составили 11,6% (железистая гиперплазия эндометрия, смешанная гиперплазия), при II степени - преобладал пролиферативный тип эндометрия, несоответствующий фазе менструального цикла - 25%, гиперпластические процессы составили - 27,3%, в том числе железисто-фиброзные полипы эндометрия - 8,3%, при III степени распространения 37,5% составил очаговый аденоматоз, и в одинаковом соотношении наблюдались железистая, железисто-кистозная гиперплазии и железисто-фиброзные полипы эндометрия. Секреторный эндометрий ни при II, ни при III степенях распространения аденомиоза не выявлялся.
Для исключения патологии шейки матки всем больным аденомиозом была проведена кольпоскопия, при этом ни в одном случае патологии выявлено не было.
В основной группе 34 пациенткам, страдающим бесплодием одновременно с гистероскопией и раздельным выскабливанием матки проводилась диагностическая лапароскопия и хромопертубация для исключения наружного генитального эндометриоза и трубно-перитонеального фактора. При лапароскопии были выявлены только косвенные признаки аденомиоза (увеличение и шаровидная форма матки, мраморность серозного покрова), подтверждена проходимость маточных труб.
Рентгенологичесие методы обследования Цервикогистеросальпингографию (ЦГСГ) проводили 22 больным, и у всех аденомиоз был подтвержден. При анализе рентгенологических признаков (по Адамян Л.В., 1998) аденомиоза отмечались
- дефекты наполнения - у 8 (36,4%) больных,
- «законтурные тени» - у 10 (45,5%),
- искривление полости матки -у 4 (18,2%),
- расширение полости матки - у 6 (27,3%),
- уменьшение полости в размерах - у 3 (13,6%). Учитывая, что исследование не было проведено всем пациенткам, мы не включили полученные результаты в оценку степени распространения процесса у больных аденомиозом.
Лабораторные методы
Гормональный статус обследовался у 26 больных аденомиозом и 14 пациенток контрольной группы. Концентрация гормонов в сыворотке крови определялась в первую и вторую (или предполагаемые при ановуляции) фазы менструального цикла (табл. 3.13). Как видно из таблицы у больных внутренним эндометриозом отмечалось снижение концентрации лютеинизирующего гормона, повышение фолликулостимулирующего гормона, резкое повышение эстрадиола и почти неизменное количество прогестерона в обеих фазах менструального цикла.
Обследование системы местного иммунитета
Концентрация цитокинов в цервиковагинальной слизи.
При исследовании показателей местного иммунитета в основной группе перед началом гормонотерапии (после окончания введения Ронколейкина) выявлено достоверное снижение концентрации провоспалительных цитокинов - IL-ф в 1,3 раза и TNF- а в 1,6 раза, и к окончанию основного курса терапии эти показатели несколько превышали значения группы контроля, практически приближаясь к ним (Р 0,05 - Р 0,01) (таб. 3.26). В группе сравнения, хотя и отмечалась положительная динамика перед и после проведения основного курса терапии, но уровень концентрации IL-lp и TNF-а оставался достоверно более высоким, чем в группе здоровых женщин (Р 0,05). При оценке сравнительной эффективности терапии отмечалась положительная достоверная разница во II группе по значениям IL-1 р и TNF-а и перед и после проведения гормональной терапии (Р 0,05).
Перед началом гормональной терапии отмечалось значительное повышение концентрация IL-8 у пациентов основной группы (в 1,5 раза) (Р 0,01), и после окончания основного курса терапии практически достигла значений группы здоровых женщин, даже несколько их превышая (Р 0,05). В группе сравнения пред началом гормональной терапии не отмечалось достоверного повышения показателя, и только после окончания основного курса терапии у пациентов I группы выявлено достоверное повышение концентрации IL-8, но все же достоверно отличающиеся от группы контроля (Р 0,05). Сравнительная эффективность лечения была достоверно выше во II группе на всех этапах иследования (Р 0,05 - Р 0,01).
Таким образом, проведенное исследование показало, что системное и местное введение рекомбинантного интерлейкина-2 в комплексе терапии аденомиоза является эффективным способом коррекции нарушений иммунитета, приводящим к восстановлению активности Т-клеточного звена и нормализации уровня основных провоспалительных цитокинов. То есть, Ронколейкин способствует оптимизации функционального состояния иммунной системы и подготавливает «почву» к восприятию последующей гормональной терапии. При этом изменения иммунной системы, выявленные в периферической крови и динамика провоспалительных цитокинов IL-1J3 и TNF- а в цервиковагинальной слизи не являются специфичными для аденомиоза. Наиболее значимым является падение концентрации IL-8 -регулятора хемотаксиса и активатора нейтрофилов, при повышенном уровне других провоспалительных цитокинов в системе местного иммунитета в отличие от данных периферической крови до лечения, с адекватным подъемом уровня показателя в ответ на проведение иммунномодулирующей терапии с дальнейшей нормализацией до значений контроля. В связи с чем, полученные данные позволяют считать, что динамика уровня IL-8 в цервиковагинальной слизи может служить основным иммунологическим критерием эффективности лечения аденомиоза.
