Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Современные представления об инсулинорезистентности 10
1.2 Инсулинорезистентность и беременность 20
1.3 Иммунологические аспекты инсулинорезистентности вне- и при беременности 29
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
2.1 Объем исследования 40
2.2 Методы обследования 43
2.3 Специальные методы исследования 43
2.4 Статистическая обработка материала 45
Глава 3. Результаты собственных исследований 47
3.1 Характеристика исследуемых групп 47
3.2 Особенности течения беременности у пациенток с риском развития метаболических нарушений и в группе сравнения 53
3.3 Особенности течения родов и послеродового периода у пациенток с риском развития метаболических нарушений и в группе сравнения 65
3.4 Течение раннего неонатального периода у новорожденных исследуемых групп 72
3.5 Исследование биохимических и иммунологических маркеров инсулинорезистентности исследуемых групп 82
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 104
Выводы 129
Практические рекомендации 131
Приложение (алгоритм) 132
Список литературы 133
- Современные представления об инсулинорезистентности
- Характеристика исследуемых групп
- Особенности течения родов и послеродового периода у пациенток с риском развития метаболических нарушений и в группе сравнения
- Исследование биохимических и иммунологических маркеров инсулинорезистентности исследуемых групп
Введение к работе
Актуальность проблемы
В последние годы большое внимание исследователей и клиницистов привлекает патофизиологический феномен, получивший название инсулинорезистентности (ИР). ИР определяется как нарушенный метабо-лический ответ на экзогенный или эндогенный инсулин и является результатом взаимодействия генетических, внутренних и внешних факторов. На чувстви-тельность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жировой ткани, артериальное давление, гипертензия, дислипидемии, физическое состояние и тренированность организма, ишемическая болезнь сердца и семейный анамнез по диабету [McFarlane S.I. 2001].
Своевременность изучения этой проблемы имеет ряд объективных предпосылок. Во-первых, многочисленные научные изыскания последних лет показывают, что моментом запуска синдрома ИР может являться период беременности [Ткачёва О.Н. 2007]. Во-вторых, ИР ответственна как за мани-фестацию СД 2 типа, так и за поддержание хронической гипергликемии, которая является пусковым механизмом патогенеза поздних сосудистых ослож-нений, способствуя их быстрому прогрессированию и приводя к инвалидизации и высокой летальности [Балаболкин М.М. 2001; Клебанова Е.М. 2005].
В ряде исследований показано, что с наступлением беременности, особенно во второй ее половине, у всех женщин развивается физиологическая ИР. Тем не менее данная физиологическая ИР под влиянием как эндогенных, так и экзогенных факторов посредством потери -клетками способности к гиперсекреции инсулина способствует переходу от состояния физиологической ИР к состоянию «патологической инсулинорезистентности», включающих в себя нарушение толерантности к глюкозе, гестационный сахарный диабет.
Даже с учетом взаимосвязи глюкоза-инсулин, важно отметить, что концептуально ИР не ограничивается только параметрами метаболизма глюкозы. Концепция ИР распространяется на механизмы биологического действия инсулина и может включать возможность влияния на липидный и белковый обмен, сосудистую эндотелиальную функцию.
Беременность выявляет предрасположенность к артериальной гипер-тензии, демаскируя субклинические расстройства липидного и углеводного обменов. Компоненты синдрома ИР играют важную роль в развитии ослож-нений беременности, которые в свою очередь, могут оказывать воздействие на дальнейший прогноз сердечно-сосудистых заболеваний [Irving R.J. 2002] .
ИР и гиперинсулинемия сопутствуют избыточному накоплению жировой ткани. Чувствительность к инсулину снижается более чем на 40% при превы-шении индивидом идеального веса на 35-40%. Анализ течения беременности у женщин с ожирением выявил, что беременные с данной экстрагенитальной па-тологией входят в группу высокого перинатального риска. Течение беремен-ности у женщин с ожирением протекает с признаками угрозы прерывания в 3 раза чаще (80%) чем в контрольной группе–27% [Мальцева Н.А. 2007].
По данным Rivean (2002), ИР имеют также около 25% лиц без ожирения и с нормальной толерантностью к глюкозе, ведущих малоподвижный образ жизни. Состояние ИР у них сочетается с дислипидемией, идентичной той, которая имеется у больных с СД 2типа и с повышенным риском развития атеросклероза.
Таким образом, этиопатогенетические механизмы развития патологической ИР закладываются задолго до её клинических проявлений. Возможности борьбы с данным патологическим состоянием во время беременности во многом зависят от разработки новых и совершенствования существующих методов диагностики заболевания, профилактики и эффективности проводимого лечения в критические сроки.
Большую проблему вызывает высокая заболеваемость у детей от матерей с нарушенным углеводным обменом, с ожирением. В связи с этим углубленное изучение механизмов, влияющих на развитие перинатальных осложнений, их прогноз и профилактика приобретают важное не только медицинское, но и социальное значение.
Цель исследования
Оптимизация подходов к диагностике патологической инсулинорезистентности и связанных с ней осложнений гестационного процесса.
Задачи исследования
-
Провести анализ течения беременности, родов и раннего неонатального периода в группе беременных с риском развития метаболических нарушений.
-
Определить индекс инсулинорезистентности во время беременности у женщин с физиологической и патологической инсулинорезистентностью.
-
Изучить изменения уровней маркеров инсулинорезистентности лептина, ФНО-, БСИФР-1 и уровней аутоиммунных антител к инсулину у беременных с риском развития метаболических нарушений и их взаимосвязь с особенностями течения беременности.
-
Разработать алгоритм диагностики беременных с риском развития метаболических нарушений.
Научная новизна
Впервые изучена роль молекулярно-биологических факторов, таких как антитела к инсулину; белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста; лептин; фактор некроза опухолей- в генезе метаболических нарушений, влия-ющих на перинатальные исходы, и их взаимосвязь с осложнениями гестаци-онного процесса. Впервые определен индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) во время физиологически протекающей беременности во II и III триместрах беременности у женщин без заболеваний, предрасполагающих к развитию ме-таболических нарушений. Определены нормативы индекса инсулиноре-зистентности у беременных с нарушением толерантности к глюкозе и с ГСД.
Практическая значимость
На основании полученных данных разработан алгоритм диагностики беременных с риском развития метаболических нарушений, который позволил найти рациональный подход к ранним маркерам метаболических нарушений во время беременности и предикторов осложнений гестационного процесса у па-циенток с патологической ИР. Предложенный ИИР позволяет прогнозировать развитие патологической ИР и, следовательно, осложненного течения геста-ционного и неонатального периодов. Снижение значения БСИФР-1 в III три-местре беременности ниже 34,7 нг/мл свидетельствует о развитии гестаци-онного сахарного диабета и является маркером развития макросомии у плода.
Предложенные методы ранней диагностики должны найти широкое при-менение в практическом акушерстве, что позволит снизить частоту осложнений беременности, перинатальную и детскую заболеваемость и смертность.
Положения, выносимые на защиту:
-
Беременные с патологической инсулинорезистентностью относятся к группе риска по развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы и ослож-ненного течения беременности: угрожающий выкидыш I и II триместров, пре-эклампсия, плацентарная недостаточность. Во II триместре беременности при развитии плацентарной недостаточности имеет место гиперпродукция антител к инсулину.
-
У новорожденных от матерей с патологической инсулино-резистентностью наблюдается высокая частота перинатальных осложнений (поражения ЦНС с различной синдромной характеристикой, асфиксия, общий отечный синдром, гипотрофия, незрелость). Снижение уровней БСИФР-1 в III триместре беременности свидетельствует о развитии макросомии плода.
-
Для ранней диагностики и своевременной коррекции нарушений угле-водного обмена необходимо определение индекса инсулинорезистентности (НОМА-IR) во II триместре у всех беременных группы риска. Показатели ИИР во II триместре выше 3 свидетельствуют о выраженных нарушениях углеводного обмена и развитии ГСД.
-
Маркером тяжести нарушений углеводного обмена у пациенток группы риска развития метаболических нарушений является БСИФР-1. Снижение уровня БСИФР-1 ниже 34 нг/мл свидетельствует о высоком риске развития гестационного сахарного диабета и необходимости тщательного контроля за уровнем гликемии.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции 1-го акушерского отделения патологии беременных совместно с лабораторией клинической иммунологии 15.04.2009г и на заседании апробационной комиссии ФГУ “НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий” 18.05.2009г.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в 1-м акушерском отделении патологии беременных ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий” при обследовании и лечении беременных с риском разви-тия метаболических нарушений, использованы в подготовке образовательных программ для врачей, проходящих обучение на базе Центра, а также семинаров по вопросам патологии беременности. По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами, 30 рисунками. Состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Библиографический указатель содержит перечень 133 работ: 48 отечественных и 85 зарубежных авторов.
Современные представления об инсулинорезистентности
Инсулинорезистентность определяется как нарушенный метаболический ответ на экзогенный или эндогенный инсулин. Инсулинорезистентность приводит к повышенному уровню инсулина в плазме крови по сравнению с необходимым для имеющегося уровня глюкозы.
Как известно, основной физиологический эффект инсулина заключается в обеспечении проникновения глюкозы из периферической крови в клетки (прежде всего мышечной и жировой ткани) и подавлении избыточной продукции глюкозы печеночными клетками за счет гликогенолиза и глюконеогенеза. В ответ на снижение физиологического действия инсулина на периферические ткани развивается компенсаторная гиперинсулинемия.
Полностью механизм развития инсулинорезистентности еще не известен. Нарушения, приводящие к инсулинорезистентности, могут происходить на следующих уровнях: пререцепторном (аномальный инсулин), рецепторном (снижение количества или аффинности рецепторов), на уровне транспорта глюкозы и пострецепторном (нарушения передачи сигнала и фосфорилирования).
Инсулинорезистентность есть результат взаимодействия генетических, внутренних и внешних факторов, среди последних наиболее важными являются избыточное потребление жира и гиподинамия.
На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жировой ткани, артериальное давление, гипертензия, дислипидемии, физическое состояние и тренированность организма, курение, ишемическая болезнь сердца и семейный анамнез по диабету (102). Вместе с тем инсулинорезистентность в ряде случаев может отмечаться и у лиц с нормальной массой тела, без абдоминального ожирения. Предполагается, что у таких пациентов снижение чувствительности тканей к инсулину является генетически запрограммированным. Причиной инсулинорезистентности может быть мутация гена инсулинового рецептора (S.I.Taylor и D.E.Moller, 2002).
Инсулинорезистентность встречается более чем в 25% случаев у практически здоровых лиц без ожирения, степень выраженности которой сопоставима с инсулинорезистентностью, наблюдаемой у больных СД 2 типа (102). Изучая распространенность инсулинорезистентности у больных с нарушением толерантности к глюкозе, СД 2 типа, с дислипидемией, гиперурикемией и гипертензией, Е. Вогопа и соавт. (1998) показали, что инсулинорезистентность встречается при СД 2 типа у 83,9% больных; при нарушенной толерантности к глюкозе - у 65,9%; при гиперхолестеринемии - у 53,5%; при гипертриглицеридемии - 84,2%; при снижении липопротеидов высокой плотности - 88,1% и при гипертонии - у 58% больных.
Необходимо указать, что М.А. Banerji и соавт. смогли установить наличие инсулинорезистентности лишь у 60%о в популяции афро-американцев, страдающих СД 2 типа и абдоминальным (центральным) типом ожирения с индексом массы тела 30. Как показывают исследования L. Groop и соавт., у «худых» больных СД 2 типа без микроальбуминурии и гипертензии чувствительность к инсулину такая же, как и у лиц того же возраста без сахарного диабета. Эти данные позволили авторам исследования предположить, что причиной инсулинорезистентности у обследованных больных является наличие микроальбуминурии и гипертензии, а не сам СД 2 типа. Наличие семейной дислипидемии является определенным фактором риска развития инсулинорезистентности. Даже с учетом взаимосвязи глюкоза-инсулин важно отметить, что концептуально инсулинорезистентность не ограничивается только параметрами метаболизма глюкозы. Концепция инсулинорезистентности распространяется на механизмы биологического действия инсулина и может включать влияние на липидный и белковый обмен, сосудистую эндотелиальную функцию (112). ИР является фактором риска развития атеросклероза посредством нарушений эндотелиальной функции. (53).
На сегодняшний день не существует единого механизма, объясняющего, каким образом инсулинорезистентность вызывает атеросклеротическое поражение сердечно-сосудистой системы. Инсулин может оказывать прямое влияние на атерогенез, вызванное его способностью стимулировать синтез липидов в стенке артерий и пролиферацию гладкомышечных элементов артериальной стенки. С другой стороны, атеросклероз может быть следствием сопутствующих метаболических нарушений, таких как гипертензия, нарушенная толерантность к глюкозе, дислипидемия (108).
Нарушенная функция эндотелия сосудов играет важную роль в патогенезе атеросклероза. Эндотелий играет главную роль в поддержании тонуса сосудов за счет секреции медиаторов вазоконстрикции и вазодилатации. В норме инсулин вызывает релаксацию гладкомышечной стенки сосудов за счет высвобождения оксида азота. Однако способность инсулина усиливать эндотелий-зависимую вазодилатацию значительно нарушается у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью (112). Неспособность коронарных артерий расширяться в ответ на нормальные стимулы может быть первым шагом формирования нарушений микроциркуляции - микроангиопатий, наблюдающихся у большинства пациентов с СД (75).
В литературных обзорах последних 5 лет, все чаще обсуждается тканевая инсулинорезистентность и гиперинсулинемия как один из возможных факторов, объединяющих вокруг себя наиболее часто встречающиеся факторы риска атеросклероза - такие, как артериальная гипертония, нарушения липидного обмена (повышенные уровни триглицеридов и ХС ЛПНП, снижение уровня ХС ЛПВП), нарушение углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД)); гиперурекемия и гипофибринолиз ( 26).
Существуют предположения, что при инсулинорезистентности сосудистая дисфункция развивается еще до явных нарушений углеводного обмена и даже до развития метаболического синдрома как такового (M.Quinones, США, 2007). При изолированной инсулинорезистентности имеется нарушение вазомоторики коронарных сосудов независимо от наличия диабета в семейном анамнезе. Это подчеркивает важность раннего выявления инсулинорезистентности как фактора риска эндотелиальной дисфункции. (M.Quinones, США, 2007).
Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия в большой степени обуславливают нарушения со стороны свертывающей системы крови, особенно снижение факторов фибринолиза, повышение уровня PAI-1, которому в последние годы придается большое значение в процессах атерогенеза у больных с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью. Ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) - первичный ингибитор эндогенного фибринолиза, и его уровень повышен у пациентов с диабетом и с ожирением без диабета. И инсулин, и проинсулин стимулируют синтез PAI-1. Другие прокоагулянтные факторы: фибриноген, фактор фон Виллебрандта, фактор X - также повышены у пациентов с инсулинорезистентностью.
Ожирение в настоящее время является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о стремительном росте числа больных ожирением во всех странах. Ожирением (ИМТ 30) страдают от 9% до 30% взрослого населения развитых стран мира (6). Статистические данные показывают, что избыточным весом страдает более 60% населения США, свыше 50% - России, 51% - Великобритании и до 50% Германии. Частота распространенности ожирения на сегодняшний день не имеет тенденции к снижению. Наряду со столь высокой распространенностью ожирение является одной из основных причин ранней инвалидизации и летальности больных трудоспособного возраста (83). Пациенты с ожирением имеют повышенный риск развития сахарного диабета второго типа (СД 2), артериальной гипертонии, сердечнососудистых заболеваний, смертность от которых является самой высокой в развитых странах (13). При наступлении беременности на фоне избыточного веса значительно чаще развиваются осложнения, особенностью которых зачастую является упорное течение, раннее начало, неэффективность проводимой терапии (84). Частота угрозы прерывания беременности у тучных женщин составляет от 3 до 35%, раннего токсикоза - до 17%, гестоза - более 50%, фетоплацентарной недостаточности (ФПН) - до 23%, железодефицитной анемии (ЖДА) - от 30 до 40% (35). Доля материнского травматизма, гипотонических кровотечений, инфекционно-воспалительных послеродовых осложнений у женщин с нарушением жирового обмена существенно выше по сравнению с женщинами с нормальным весом (81). Высокий процент акушерских осложнений у тучных женщин заставляет искать новые подходы к тактике обследования и ведения беременности и родов.
Наиболее популярным и распространенным методом диагностики ожирения является индекс массы тела по Кетле (ИМТ), который представляет собой отношение массы тела (кг) к длине тела (м), возведенной в квадрат. Нормальные значения ИМТ колеблются в диапазоне 20-25 кг/м", в качестве ожирения принято значение ИМТ свыше 30 кг/м2.
Характеристика исследуемых групп
В клиническое исследование были включены 85 беременных женщин, наблюдающихся в НЦ АГиП РАМН в период с 2006 по 2008 годы. Критерием исключения являлось наличие сахарного диабета 1-го типа и сахарного диабета 2-го типа. Все беременные были разделены на 2 группы.
I группа - основная - 61 женщина, группа риска по развитию метаболических нарушений. Критерии включения: ожирение, дислипидемия, патологическая прибавка веса в данную беременность, глюкозурия, тенденция к рождению крупного плода, гипергликемия натощак, СПКЯ, наличие в анамнезе гестационного сахарного диабета. 2-я группа - сравнения - 24 практически здоровых беременных без заболеваний, предрасполагающих к развитию метаболических нарушений. Всем женщинам во II -ом и III -ем триместрах ( 24-27 недель, 35-38 недель) беременности проводился пероральный тест толерантности к глюкозе со 100 гр нагрузкой; определение индекса инсулинорезистеитности; исследование биохимических и иммунологических факторов. Оценивалось также течение и исходы беременности и родов, состояние плода и новорожденного, особенности раннего неонатального периода.
Для решения поставленных задач был проведен сравнительный клинико-анамнестический анализ пациенток в двух группах, включающий сопоставление основных факторов, влияющих на состояние репродуктивной функции: возраст, наследственность, социально-экономическое положение, экстрагенитальная и гинекологическая патология, характер менструальной функции и др.
Возраст обследованных женщин колебался в пределах 17-43 лет. Средний возраст пациенток основной и сравнительной групп был 32±4,99 и 29,91 ±3,89 лет соответственно и не имел достоверных отличий (р 0,05).
Практически все женщины проживали в одинаковых климатогеографических условиях, имели высшее или среднее специальное образование, условия труда не были связаны с профессиональными вредностями. Наследственные заболевания (за исключением сахарного диабета 1-го и 2-го типа 1-й и 2-й степени родства, которые являлись критериями включения в основную группу) в обеих группах принципиально не отличались друг от друга и носили общепопуляционный характер.
Анализ экстрагенитальной патологии в исследуемых группах беременных выявил достоверно значимые различия в заболеваниях сердечнососудистой системы. В структуре сердечнососудистой патологии выявлены следующие заболевания: нейро-циркуляторная дистония по гипо- и гипертоническому типу, гипертоническая болезнь, варикозное расширение вен нижних конечностей. Данные представлены в таблице № 3:
НЦД по гипертоническому и гипотоническому типу в основной группе встречалось в 28% случаев, тогда как в группе сравнения данный показатель составил 12,5%о (р 0,05). Встречаемость варикозного расширения вен ног составила в основной группе - 16,4%, а в группе сравнения данного осложнения не наблюдалось - 0% (р 0,05).
Анализ частоты и структуры гинекологических заболеваний в обеих группах обследованных женщин выявил достоверно значимые различия и представлен в таблице №4:
Так, в основной группе женщин гиперандрогения выявлялась — у 5 (8%) и у 1 (4%) в сравнительной; бесплодие I, II у 22 (36%) и 6 (25%), соответственно; СПКЯ у 5 (8%) в основной группе и отсутствие женщин с СПКЯ в группе сравнения; наличие инфекций передающихся половым путем- у 27 (44%) и 14 (58%) беременных соответственно (р 0,05).
Обращает на себя внимание большая частота встречаемости в I группе миомы матки - в 11,5% случаев, когда как во II 0% (р=0,08).
Оперативные вмешательства на органах малого таза встречались с одинаковой частотой в обеих группах - 28% и 29% соответственно.
При изучении акушерского анамнеза в сравниваемых группах женщин следует обратить внимание на различия в основной группе и группе сравнения количества самопроизвольных выкидышей в анамнезе - 15% и 0% соответственно (р 0,05); неразвивающихся беременностей в анамнезе - 18% и 4% соответственно. (Таблица № 5). Все остальные показатели не имели достоверно значимых различий. Следует отметить достаточно высокий процент невынашивания беременности в анамнезе основной группы - 13%, по сравнению с группой сравнения - 4% (р 0,05) (RR-3,54; 95% д.и. 0,47-26,4).
Изучение менструальной функции выявило, что у 83,5% (51/61) женщин основной и 84% (320/24) женщин сравнительной групп не было выявлено нарушений со стороны изучаемых параметров.
Средний возраст менархе составил 13± 1,2 лет в основной и 13,66 ± 1,59 лет в сравнительной группах соответственно (р 0,05). Продолжительность менструального цикла в основной и сравнительной группах составила в среднем 29,25 ± 1,23 и 28,29 ± 1,34 дней соответственно (р 0,05). Длительность менструации 5,25 ± 1,38 и 5,67 ±1,14 дней соответственно (р 0,05). Нарушения менструальной функции было выявлено у 10 (16,5 %) основной и у 4 (16 %) пациенток группы сравнения, что не являлось достоверно значимым (р 0,05). Умеренный характер менструальных выделений в I группе наблюдался у 76,9% женщин, обильные менструации - у 19,3%, скудные - у 3,8%) женщин. Структура характера менструального цикла пациенток II группы: умеренные — у 78,4%, скудные — у 5,4, обильные — у 16,2 женщин.
Представленный в данном разделе работы анализ анамнестических и клинических результатов показал, что для женщин обеих групп характерным являются:
- воспалительные заболевания женских половых органов;
- носительство вирусной инфекции;
- оперативные вмешательства на органах малого таза.
Обращают на себя внимание характерные отличия пациенток основной группы:
- более высокая частота встречаемости сердечно-сосудистых заболеваний (57,4%);
- гиперандрогения (8%);
- СПКЯ (8%);
- миома матки (11,5%);
- высокий процент невынашивания беременности в анамнезе (самопроизвольные выкидыши, неразвивающиеся беремености) (13%). Подводя итог клинической характеристики обследованных женщин, следует отметить, что развитию метаболических нарушений, возможно, способствовали сердечнососудистые заболевания, гормональные нарушения. Пациентки с риском развития метаболических нарушений имели более отягощенный акушерский анамнез (невынашивание беременности, внематочные беременности).
Особенности течения родов и послеродового периода у пациенток с риском развития метаболических нарушений и в группе сравнения
Анализировались также особенности течения родов и послеродового периода у женщин обследованных групп.
Сравнительный анализ особенностей течения родов и послеродового периода у женщин обследованных групп показал, что в группе сравнения оперативные роды путем операции кесарева сечения наблюдались у 11 пациенток (46%), в основной группе у 33 (54%) соответственно {рис. 8). Однако данные показатели не имели степени статистической значимости (р 0,05).
Нами отмечено, что на первом месте по показаниям к кесареву сечению в основной группе стоит преэклампсия у 7 пациенток (21%) и у 1 пациентки (9%) группы сравнения (рис.9). Из них у 4 пациенток основной группы преэклампсия носила длительнотекущий характер и не поддавалась медикаментозной коррекции. У 1 пациентки основной группы наблюдалась тяжелая преэклампсия (АД составило 190/110 мм.рт.ст., протеинурия 1,43 г/л, общий отечный синдром), в связи с которой пациентка была родоразрешена в экстренном порядке на 30 неделе гестации путем операции кесарева сечения.
Вторым по частоте показанием к оперативному родоразрешению в нашем исследовании послужило хроническое внутриутробное страдание плода вследствие плацентарной недостаточности, которая в основной группе составила 18% (6 пациенток), а в группе сравнения такого осложнения беременности выяв-лено не было (0%), что указывает нам на степень статистической значимости (р 0,05).
Длительное бесплодие в анамнезе и наступление беременности в результате вспомогательных репродуктивных технологий послужили показанием к оперативному родоразрешению в основной группе у 5 пациенток (15%), в группе сравнения у 1 пациентки (9%).
Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, как показание к экстренному оперативному родоразрешению, наблюдалась у 4 пациенток (12%) основной группы и у 1 пациентки (9%) группы сравнения, что не имело статистических различий (р 0,05).
Необходимо отметить, что показатель кесарева сечения в экстренном порядке у женщин основной группы был в 2 раза выше, чем в группе сравнения. Однако данные показатели не имели степени статистической значимости (р 0,05).
При анализе показаний к кесареву сечению в подгруппах основной группы мы отметили, что преэклампсия преобладала в подгруппе с НТГ (у 4 пациенток -40%) и в подгруппе с ГСД (у 2 пациенток - 25%) по сравнению с подгруппой с нормальными значениями ПГТТ, где преэклампсия наблюдалась у 1 пациентки (7%). Данная пациентка была родоразрешена в экстренном порядке путем операции кесарева сечения на 35 неделе гестации.
Показания к родоразрешению путем операции кесарево сечение в подгруппах женщин основной группы представлены в таблице № 9.
Следует отметить, что ПОНРП не наблюдалась в подгруппе с ГСД по сравнению с подгруппой с нормальными значениями ПГТТ, где данное осложнение гестационного процесса отмечалось в 20% случаев (у 3 пациенток).
При анализе частоты преждевременных родов у пациенток исследуемых групп мы отметили, что в основной группе данный показатель равнялся 23% (14 женщин), а в группе сравнения преждевременных родов отмечено не было (рисунок 10). Это согласуется с данными А.С.Аметова (1995), по которым частота преждевременных родов у женщин с метаболическими нарушениями достигает 30% пациенток.
Нами отмечено, что несвоевременное излитие околоплодных вод у беременных с риском развития метаболических нарушений встречалось в два раза чаще, чем у женщин группы сравнения — 31% и 16% соответственно, степень статистической значимости р 0,05. Во многом этому способствуют морфологические изменения плодных оболочек.
Слабость родовой деятельности в нашем исследовании отмечалась у 23 пациенток основной группы (38%), и у 6 (25%) пациенток группы сравнения, что не является статистически значимым различием (р 0,05) {рисунок 11).
Изучение продолжительности родового периода в обеих группах показало отсутствие какой-либо разницы в его длительности (Таблица 11).
Так, длительность родов в основной и сравнительной группах статистически не отличалась у первородящих: 8.35 ± 1.33 часов и 7.41 ± 1.05 часов соответствено (р 0,05), и у повторнородящих: 6.21 ± 2.38 и 6.03 ±1.11 часов, соответственно (при р 0,05). Разница по периодам родов также оказалась статистически не значима (р 0,05).
Анализ течения послеродового периода показал, что в группе сравнения течение было гладкое, без осложнений у 100% родильниц. В группе с риском развития метаболических нарушений у 5 (8%) женщин послеродовый период протекал с осложнениями: у 1 (1,6%) женщины возник эндометрит в связи с чем была произведена вакуум-аспирация; у 1 (1,6%) пациентки наблюдалась постгеморрагическая анемия; у 1 (1,6%) женщины возник тромбоз глубоких вен правой нижней конечности, и пациентка была переведена в отделение сосудистой хирургии ГКБ№1; и у 2 пациенток (3%) в послеродовом периоде наблюдались остаточные явления преэклампсии, что не является достоверно значимым в связи с малым числом наблюдений.
Выписка после родов у женщин в группе сравнения проводилась на 5,84±0,66 сутки после родов через естественные родовые пути и на 7,18±0,57 сутки после операции кесарево сечения в отличие от женщин основной группы на 6,3 9± 1,47 и 8±1,38 сутки соответственно, что также явилось статистически незначимым (р 0,05).
Таким образом, нами была отмечена тенденция к увеличению- частоты осложнений послеродового периода у женщин с патологической инсулинорезистентностью за счет увеличения преждевременных родов и внутриутробной гипоксии плода в родах, аномалий родовой деятельности, а также развития воспалительных осложнений в послеродовом периоде. Однако небольшое количество наблюдений не позволяет нам сделать однозначные выводы и выявить корреляционные зависимости.
Исследование биохимических и иммунологических маркеров инсулинорезистентности исследуемых групп
Изменение толерантности к глюкозе, увеличение содержания инсулина в плазме, повышение уровня свободных жирных кислот приводят у беременных женщин к накоплению запасов жира и увеличению спонтанного липолиза. Усиленная утилизация жирных кислот в печени и гиперинсулинемия вызывают увеличение синтеза триглицеридов, холестерина, липопротеинов низкой плотности и липопротеинов очень низкой плотности (Ткачева О.Н., 2007) (47).
В нашем исследовании анализ изменений концентрации общего холестерина и триглициридов у беременных обеих групп представлен в табл.17:
Из таблицы видно, что концентрация холестерина в динамике по триместрам выше в группе женщин с метаболическими нарушениями по сравнению с группой контроля, что явилось достоверным и статистически значимым: 6,1 ± 1,22 и 4,8 ± 1,33 во 2-ом триместре; 7,0 ± 1,34 и 5,05 ± 1,25 в 3-ем триместре соответственно (р 0,001).
Следует отметить, что при нормально протекающей беременности уровни холестерина достоверно повышаются, начиная со второго триместра, и нарастают по мере увеличения срока гестации. Это связано с тем, что синергизм и антагонизм различных гормонов и изменение их концентрации во время беременности неизбежно оказывают влияние на обмен холестерина и липидов во время беременности.
Аналогичная динамика изменения уровней триглицеридов происходила в обеих группах. Уровень триглицеридов возрастал с увеличением срока беременности и составил 2,61 ±1,06 в основной группе, 1,8 ± 1,04 в группе сравнения во II триместре; 3,13 ± 1,14 и 2,19 ± 0,87 в III триместре, соответственно, что явилось статистически значимым (р 0, 05) табл.18.
Инсулинорезистентность нарушает нормальное подавление выброса свободных жирных кислот из жировой ткани после еды. Повышенный уровень свободных жирных кислот, выделенных из абдоминальной жировой ткани и печени в портальный кровоток, создает субстрат для повышенного синтеза триглицеридов. Таким образом, концентрация ТГ положительно коррелирует с повышением концентрации инсулина в крови во время беременности, что согласуется с данными мировой литературы (34, 115).
Следует отметить, что в основной группе частота развития преэклампсии в нашем исследовании составила 30%, а при развитии преэклампсии гипертриглицеридемия, характерная для нормально протекающей беременности, выходит за рамки допустимых величин. Эти изменения вносят свой вклад в формирование патологической инсулинорезистентности и дисфункции эндотелия.
При анализе уровней триглицеридов в подгруппах основной группы выяснено, что в подгруппе с ГСД концентрация триглицеридов в III триместре беременности была наиболее высокой по сравнению с подгруппами с НТГ и с ожирением и составила 4,01 ± 1,23 ммоль/л, 2,89 ± 0,93 ммоль/л и 2,76 ± 0,9 ммоль/л соответственно, степень статистической значимости составила (р 0,05).
Это также объясняется тем, что гиперинсулинемия, вызванная инсулинорезистентностью, всегда сопровождается повышением концентрации ТГ.
Исследование содержания лептина, ФНО-а, БСИФР-1 антител к инсулину во II и в III триместрах беременности было проведено у женщин основной группы (61 женщина) и в группе сравнения (24 женщины).
При изучении динамики уровней лептина в обеих группах беременных нами не было выявлено статистически значимое увеличение концентраций лептина к III триместру (р 0,05). В III триместре содержание лептина у женщин сравнительной группы оказалось ниже в 1,36 раза, чем у женщин основной группы: 36,9± 17,7 нг/мл и 50,2 ± 17,6 нг/мл соответственно (р 0,05).
Необходимо отметить, что уровень лептина у небеременных женщин без метаболических нарушений и с нормальными значениями ИМТ составляет 1,1-27,6 нг/мл (55). Во время беременности в состоянии физиологической инсулиноре-зистентности установлено, что уровень лептина может возрастать при физиологически протекающей беременности на 30%. Данное утверждение согласу-ется с нашими данными, где в группе сравнения значения лептина составили 35,6±17,6 нг/мл во втором триместре (на 34% выше значений лептина вне беременности). Также отмечено повышение концентрации лептина внутри основной группы (в подгруппах с гестационным сахарным диабетом, с нарушением толерантности к глюкозе и в группе с ожирением) по триместрам.
Следует отметить, что в подгруппе с нормальными значениями ПГТТ у всех женщин наблюдается ожирение (100%). Известно, что значения лептина в крови у женщин положительно коррелируют с индексом массы тела, что подтверждается нашими данными. У женщин с ожирением уровни лептина выше, нежели у женщин с нарушением толерантности к глюкозе без ожирения 49,15нг/мл ± 21,3 и 39,9нг/мл ± 17,9 соответственно (р 0,05).
При анализе значений лептина в подгруппе с гестационным сахарным іабетом обращало на себя внимание снижение уровней лептина у двух женщин с ютационным сахарным диабетом, которые были переведены на -гсулинотерапию. Динамика значений лептина у данных женщин составила 94,5 г/мл во втором триместре беременности и 36,5 нг/мл в третьем триместре у зрвой женщины ( Джабраилова М.М.) и 36,9 нг/мл и 14,3 нг/мл соответственно второй женщины (Жиркова Н.П.). Наши данные согласуются с данными ировой литературы, при которых отмечается снижение концентрации лептина в рови при инсулин-зависимом сахарном диабете (73).
Нами также было отмечено повышение значений лептина у женщин с реэклампсией в подгруппе с гестационным сахарным диабетом относительно іругих беременных данной подгруппы с неосложненной беременностью. Лаксимальное значение лептина у данной категории женщин в III триместре оставило 93,2 нг/мл. Беременная М. была родоразрешена на 35 неделе гестации г/тем операции кесарева сечения в связи с нарастанием преэклампсии.
В нашем исследовании не было отмечено положительной корреляции между тептином и весом плода, что вероятнее всего связано с тем, что лептин проникает з плаценту в незначительном количестве.
Для выявления инсулинорезистентности существуют различные как инвазивные, так и малоинвазивные методы, в том числе пероральный глюкозо-толерантный тест (ПГТТ), определение уровня гликемии и инсулина натощак. Наиболее объективными и распространенными в клинических исследованиях методами являются: «гомеостатическая» модель (Homeostasis Model Assessment, НОМА-индекс) отношение глюкоза/инсулин натощак (Fasting Glucose/Insulin Ratio, FGIR) и количественный индекс контроля чувствительности к инсулину (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index, QUICKI). Определение HOMA-индекса является более надежным, доступным и дешевым методом диагностики инсулинорезистентности по сравнению с такими индексами, как FGIR и QUICKI (Демидова Т. Ю., Аметов А. С, Титова О. И., 2006) .В нашей работе для оценки инсулинорезистентности мы применили критерий инсулинорезистености НОМА.
Для определения данного индекса инсулинорезистентности необходимо определение иммунореактивного инсулина в сыворотке крови. Мы сравнили данные показателей инсулина в исследуемых группах, что отображено на рисунке №19
![Клинико-эпидемиологические аспекты гипертензивных нарушений во время беременности в Кыргызской Республике [Электронный ресурс]](/i/i/4597/205004.png "Клинико-эпидемиологические аспекты гипертензивных нарушений во время беременности в Кыргызской Республике [Электронный ресурс] Кан Елизавета Леонидовна")
![Клинико-иммунологические аспекты самопроизвольного прерывания беременности в I триместре гестации [Электронный ресурс]](/i/i/4294/195238.png "Клинико-иммунологические аспекты самопроизвольного прерывания беременности в I триместре гестации [Электронный ресурс] Озерова Регина Иосифовна")
