Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 7
Глава 1. СОВРЕМЕННАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТРУКТУРЫ И ФУНКЦИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ, КЛИНИКИ, ИММУНИТЕТА, СОСУДИСТО- ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА ПРИ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ 14
1.1. Представление о дисплазии соединительной ткани. Классификация... 14
1.2. Организация и химический состав соединительной ткани 20
1.3. Биосинтез соединительной ткани 22
1.4. Молекулярно-генетические основы дисплазии соединительной ткани 26
1.5. Основные клинические синдромы при дисплазии соединительной ткани 30
1.6. Клинико-иммунологическая характеристика дисплазии соединительной ткани 38
1.7. Эндотелиально-тромбоцитарная функция при дисплазии соединительной ткани 43
1.8. Особенности иммуногенетической структуры при дисплазии соединительной ткани 45
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ... 48
2.1. Характеристика больных и клинического материала 48
2.2.1. Современная технология диагностики иммунопатологических синдромов при дисплазии соединительной ткани Фенотипическая диагностика дисплазии соединительной ткани. 60
2.2.2. Генеалогический метод диагностики 64
2.2.3. Биохимические методы диагностики 65
2.2.4. Иммунологические и иммуногенетические методы диагностики 69
2.2.5.Методы оценки тромбоцитарно-эндотелиальной функции 81
2.2.6. Аппаратные методы диагностики 82
2.2.7. Математические методы анализа... 85
ГЛАВА Ш КЛИНИКА, ГЕНЕАЛОГИЯ И СТРУКТУРНО- ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВАРИАНТОВ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И СОСТОЯНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С НЕЙ 89
3.1. Клинико-генеалогическая характеристика основных фенотипических проявлений дисплазии соединительной ткани 89
3.2.1. Клиническая характеристика основных диспластикозависимых нарушений органов и систем Клиническая характеристика основных костно-мышечных диспластикозависимых синдромов 95
3.2.2. Клиническая характеристика основных висцеральных диспластикозависимых синдромов 97
3.2.3. Биохимическая характеристика диспластикозависимых нарушений органов и систем 108
3.2.3.1. Анализ метаболизма компонентов соединительной ткани при диспластикозависимых нарушениях органов и систем 109
3.2.3.2. Характеристика липидного обмена при диспластикозависимых нарушениях органов и систем 112
3.2.3.3. Морфофункциональная характеристика диспластикозависмых поражений клеточных мембран 113
3.3. Клиническая характеристика патологии, ассоциированной с дисплазией соединительной ткани 117
3.3.1. Клиническая характеристика инфекционно-воспалительных заболеваний, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани...—118
3.3.2. Клиническая характеристика аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани 125
3.3.3. Клиническая характеристика аллергических заболеваний, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани.. 133
3.3.4.1. Биохимическая характеристика заболеваний, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани .1 Анализ метаболизма компонентов соединительной ткани при диспластикозависимых нарушениях органов и систем 134
3.3.4.2. Характеристика липидного обмена при заболеваниях, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани... 137
3.3.4.3. Характеристика морфофункционального состояния клеточных мембран при заболеваниях, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани 137
3.4. Клинические признаки вторичной иммунологической недостаточности при дисплазии соединительной ткани 140
Основные положения главы 142
ГЛАВА IV. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТШСА ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ.. 145
4.1. Сравнительная характеристика иммуногенетической структуры при дифференцированной и недифференцированной дисплазии соединительной ткани 145
4.1.1. Анализ распределения антигенов гистосовместимости при дифференцированной и недифференцированной дисплазии соединительной ткани 145
4.1.2.1. Сравнительный анализ распределения антигенов гистосовместимости при дифференцированной и недифференцированной дисплазии соединительной ткани, имеющих различные фенотипические и висцеральные проявления костно-мышечной дисплазии 1 Распределение антигенов гистосовместимости при дифференцированной дисплазии соединительной ткани, имеющей различные фенотипические и висцеральные проявления костно-мышечной дисплазии 154
4.1.2.2. Распределение антигенов гистосовместимости при недифференцированной дисплазии соединительной ткани, имеющей различные фенотипические и висцеральные проявления костно-мышечной дисплазии 155
4.1.2.3. Распределение антигенов гистосовместимости при недифференцированной дисплазии соединительной ткани, имеющей пролапс митрального клапана 157
4.1.3. Антигены главного комплекса гистосовместимости как генетические маркеры предрасположенности и резистентности к дифференцированной и недифференцированной дисплазии соединительной ткани 161
4.2. Состояние системного иммунитета при различных клинических формах дисплазии соединительной ткани и состояниях, ассоциированных с ней 167
4.2.1. Характеристика изменений в иммунной системе пациентов с фенотипическими признаками костно-мышечной дисплазии 168
4.2.1.1. Характеристика изменений в иммунной системе при пролапсе митрального клапана... 171
4.2.1.2. Сравнительная характеристика изменений в иммунной системе в зависимости от степени выраженности дисплазии соединительной ткани.. 173
4.2.2. Характеристика изменений в иммунной системе при состояниях, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани. 174
4.2.2.1. Характеристика изменений в иммунной системе при рецидивирующих и хронических воспалительных заболеваниях, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани 175
4.2.2.1.1. Значимость системы комплемента при хронических воспалительных заболеваниях, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани 176
4.2.2.2. Характеристика изменений в иммунной системе при аутоиммунных заболеваниях, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани 178
4.2.2.2.1. Значимость антинуклеарных антител при аутоиммунных заболеваниях, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани 179
4.2.2.2.2. Значимость системы комплемента при аутоиммунных заболеваниях, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани .Л 83
4.2.2.2.3. Значимость лимфоцитотоксических антител при аутоиммунных заболеваниях, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани 185
4.2.2.2.4. Значимость криоглобулинов при аутоиммунных заболеваниях, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани 186
4.2.2.3. Характеристика изменений в иммунной системе при аллергических заболеваниях, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани 187
4.2.3. Диагностические лабораторные критерии иммунных нарушений при дисплазии соединительной ткани 189
4.3. Экспрессия продуктов HLA-генов на поверхностных мембранах мононуклеарных клеток при дисплазии соединительной ткани 191
4.4. Иммунологические, иммуногенетические и биохимические параллели при дифференцированной и недифференцированной дисплазии соединительной ткани 195
Основные положения главы 198
ГЛАВА V. СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫИ ГЕМОСТАЗ ПРИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 202
5.1. Комплексная оценка агрегационной способности тромбоцитов и функциональной активности эндотелия при диспластикозависимых нарушениях органов и систем 203
5.2. Комплексная оценка агрегационной способности тромбоцитов и функциональной активности эндотелия при патологических состояниях, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани 208
Основные положения главы 212
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 217
ВЫВОДЫ 247
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 250
Введение к работе
кожных покровов с нарушениями в иммунной системе [16, 36, 129, 249, 250, 290]. В единичных исследованиях при клинико-иммунологической оценке дифференцированных и недифференцированных форм ДСТ обнаруживались как признаки иммунодефицита [128, 129, 249, 290], так и проявления активации иммунной системы [160]. Однако в ряде случаев каких-либо изменений в иммунном статусе пациентов дифференцированной ДСТ, а именно у больных синдромом Марфана, найдено не было [78].
Кроме того, в литературе описаны сочетанные варианты с заболеваниями, обусловленными как аутоиммунными процессами (системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, геморрагическим васкулитом) [78, 263], так и иммунологической недостаточностью (туберкулезом легких, онкопатологией) [78, 79].
Таким образом, литературные данные о нарушениях в иммунной системе при различных клинических вариантах ДСТ носят неоднозначный, нередко противоречивый характер, что требует дальнейшего их изучения. До сих пор остаются практически неизученными механизмы формированиями иммунных нарушений при ДСТ. При этом отсутствуют четкие представления о состоянии процессов клеточной адгезии и сосудистого тонуса, сопровождающихся активацией реакций, в которых участвуют тромбоциты, эндотелий сосудов и ряд специальных протеинов, содержащихся в плазме крови и в интерстициальной жидкости и обеспечивающих функциональное равновесие этих систем. Имеется мнение, что при ДСТ может наблюдаться не только истончение и обеднение эндотелия коллагеном, но и повреждение стенок сосудов физическими и химическими агентами, что приводит к активации тромбоцитов [4, 7, 8].
Цель исследования. С позиции доказательной медицины обосновать патогенетические взаимосвязи и взаимовлияния между нарушениями иммунной системы, сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и клиническими проявлениями при наследственной дисплазии соединительной ткани и заболеваниях, ассоциированных с ней.
Задачи исследования:
1. Изучить клинические проявления костно-мышечных и висцеральных синдромов и ассоциированных с ДСТ заболеваний инфекционно-воспалительной, аутоиммунной и аллергической природы.
2. Провести генеалогический анализ основных фенотипических проявлений недифференцированных форм ДСТ.
3. Изучить метаболизм компонентов соединительной ткани (коллагена, фибронектина) и липидного обмена при клинических вариантах течения ДСТ.
4. Провести иммуногенетический анализ клинических вариантов дифференцированной и недифференцированной ДСТ и оценить прогностическую значимость идентификации HLA-антигенов, ассоциированных с предрасположенностью и резистентностью к формированию ДСТ.
5. Изучить функциональное состояние сосудистого эндотелия и агрегационной способности тромбоцитов при ДСТ и ассоциированных с ней заболеваниях.
6. Провести комплексный анализ состояния иммунной системы у пациентов с различными вариантами ДСТ и ассоциированными с ней иммунопатологическими состояниями инфекционно-воспалительной, аутоиммунной и аллергической природы и оценить диагностическую ценность лабораторных иммунологических методов исследований.
Научная новизна. В работе впервые дается комплексная оценка иммуногенетически детерминированных клинических синдромов ДСТ, на основе которой описаны клинические варианты ДСТ, ассоциированные с иммунопатологическими состояниями инфекционно-воспалительной, аутоиммунной и аллергической природы, установлена прямая корреляционная зависимость между выраженностью клинических проявлений костно-мышечной дисплазии, нарушений иммунитета и основными функциональными характеристиками гемодинамики и респираторной системы.
Обоснована логическая и вероятностная сущность иммуногенетически детерминированных клинических синдромов ДСТ. Наследственная дисплазия соединительной ткани, обусловленная разнообразными генетическими дефектами биосинтеза коллагена и других компонентов соединительной ткани, через молекулярные продукты главного комплекса гистосовместимости проявляется нарушением процессов межклеточного взаимодействия, презентации антигена и иммунологического распознавания. Впервые установлены ассоциации клинических вариантов проградиентного течения ДСТ, нарушений иммунитета и метаболизма компонентов соединительной ткани с комбинациями аллельных вариантов генов главного комплекса гистосовместимости. Показано, что выявленные структурно-функциональные нарушения сосудистого эндотелия, обусловлены эндотелиальной дисфункцией (дефицит фактора Виллебранда, нарушение агрегации тромбоцитов), дефектом некоторых адгезивных молекул (фибронектин, CD44, HLA-антигены), активацией ПОЛ и иммунными сдвигами (гиперпродукция иммунных комплексов, иммуноглобулинов IgE, IgA и фагоцитарные расстройства, связанные с «респираторным стрессом»). Установлено, что структурно-функциональные нарушения сосудистого эндотелия приводят к нарушению процессов миграции иммуноцитов из сосудистого русла в ткани Практическая значимость работы. Предложены и внедрены в практику работы учреждений здравоохранения положения диагностической программы выявления начальных проявлений дифференцированной и недифференцированной ДСТ. Показано, что впервые разработанные клинико-иммуногенетические критерии позволяют своевременно выявлять лиц с наиболее тяжелыми формами костно-мышечной дисплазии и включать последних в систему мероприятий медикаментозной и немедикаментозной коррекции. Предложены и внедрены иммунологические критерии, позволяющие обосновать целесообразность выделения среди больных генетически детерминированными клиническими синдромами ДСТ лиц с нарушениями иммунитета для включения последних в систему мероприятий по их иммунореабилитации. Выше указанные подходы могут быть использованы при выборе профессии, а также при проведении экспертизы годности к военной службе. Предложенные мероприятия значительно повышают эффективность управления ДСТ, что будет способствовать снижению расходов бюджета в связи с неправильным профессиональным выбором и стойкой потерей трудоспособности пациентов ДСТ вследствие их ранней инвалидизации.
Основные положения проведенных исследований внедрены в практическую деятельность лечебно-профилактических учреждений города Омска: городской клинической больницы №1, городского клинического кардиоревматологического диспансера, городской поликлиники №15, а также в работу клиники НИИ клинической иммунологии СО РАМН (г. Новосибирск). Результаты исследований используются в учебном процессе на курсе последипломного обучения в Омской государственной медицинской академии.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Диспластикозависимые поражения костно-мышечной системы и висцеральных органов определяют клинический полиморфизм и проградиентность течения дифференцированных и недифференцированных форм ДСТ.
2. Развитие патологического процесса при ДСТ связано с системными изменениями соединительной ткани, иммунитета и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Нарушения функций системы иммунитета при ДСТ проявляются проградиентным формированием иммунодефицитного, аллергического и аутоиммунного синдромов.
3. Нарушение функций системы иммунитета при ДСТ тесно связано с иммуногенетическими факторами предрасположенности, которые ассоциированы с аллельным полиморфизмом генов главного комплекса гистосовместимости человека. 4. Изменение сосудистой стенки при ДСТ вызвано сочетанным действием ряда факторов, среди которых ключевыми являются сосудисто тромбоцитарные расстройства, иммунокомплексные воздействия и респираторный стресс нейтрофилов.
Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на П Всесоюзном съезде медицинских генетиков, Алма-Ата, 1990; Всероссийских конференциях: «Патогенетические механизмы коронарогенных и некоронарогенных нарушений ритма сердца», Омск, 1991; «Здоровье человека в Сибири», Красноярск, 1990; «Актуальные вопросы кардиологии на Дальном Востоке», Хабаровск, 1990; «Актуальные проблемы кардиологии», Омск, 1997; «Организация специализированной медицинской помощи в многопрофильном лечебно-профилактическом учреждении крупного промышленного центра Сибири», Омск, 1997; на II Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания, Челябинск, 1991; на VX Международном Конгрессе по молекулярной биологии в клинике заболеваний сердца, Венеция (Италия), 1995; на Международном Конгрессе «Современные методы профилактики, диагностики и лечения бронхиальной астмы», Москва, 1997; на Ш Международном Конгрессе «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация», Эйлат (Израиль), 1997; на III Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и электрофизиологии сердца, Санкт-Петербург, 1998; на ІІ-Ш Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Москва, 1998, 2000; на 1-V1 Межрегиональных симпозиумах по дисплазиям соединительной ткани, Омск, 1990-2002 гг.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, в том числе глава в коллективной монографии (Глотов А.В. Биология иммунных и тромбоцитарно-эндотелиальных взаимоотношений //Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция. /Яковлев В.М., Новиков А.И. - М.: Медицина, 2000. - С.99-123.).
Объем и структура диссертации. Диссертация, изложена на 291 странице машинописного текста, имеет введение, главу обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключение, выводы и практические рекомендации. Текст иллюстрирован 55 таблицами, 10 рисунками и 5 схемами. Указатель литературных источников включает 163 отечественных и 171 иностранных работ.
