Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературных данных 12
1.1. Этиология, эпидемиология и значимость послеоперационных перитонеальных спаек. 12
1.2. Восстановление брюшины 17
1.3. Патогенез формирования послеоперационных перитонеальных спаек 21
1.4. Перитонеальная жидкость 25
1.5. Роль факторов свертывания крови FBG, FII, FV, PAI-1, FVII, FXIII в гемокоагуляции и патофизиологические аспекты мутации генов кодирующих их 27
1.6. Современные методы диагностики спаечного процесса брюшной полости 41
1.7. Методы профилактики спаечного процесса 44
Глава 2. Материалы и методы исследования 48
2.1. Характеристика клинических групп 48
2.2. Методы исследования 54
Глава 3. Результаты собственных исследований 59
3.1.Клинико-статистический анализ исследуемых групп 59
3.2. Особенности распределения генетических маркеров тромбофилии у пациенток с послеоперационными тазовыми перитонеальными спайками 67
3.3. Особенности показателей локального и системного гемостаза при различных степенях тяжести спаечного процесса придатков матки 71
3.4. Особенности оперативных вмешательств на органах малого таза и послеоперационного периода у пациенток с тазовыми перитонеаьными спайками 74
3.5. Способ дооперационной диагностики тяжести спаечного процесса придатков матки после предшествующих гинекологических операций на органах малого таза у гинекологических больных 76
Заключение 79
Выводы
Практические рекомендации 86
Список использованных сокращений 88
Список литературы
- Восстановление брюшины
- Роль факторов свертывания крови FBG, FII, FV, PAI-1, FVII, FXIII в гемокоагуляции и патофизиологические аспекты мутации генов кодирующих их
- Методы исследования
- Особенности показателей локального и системного гемостаза при различных степенях тяжести спаечного процесса придатков матки
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень её разработанности
Образование перитонеальных спаек является универсальной защитно-приспособительной реакцией организма на раздражение брюшины, её травму, биологический смысл которой отграничить место повреждения, препятствуя распространению патологического процесса по брюшной полости. Однако при определенных условиях формируется спаечная болезнь брюшины, проявлением которой в гинекологической практике являются трубно-перитонеальное бесплодие, синдром тазовых болей, нарушение анатомо-топографического расположения органов малого таза и их функций (Попов А.А., Мананникова Т.Н. с соавт. Профилактика спаечного процесса после гинекологических операций. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012. № 3. С. 24-30). Развитие внутрибрюшных спаек встречается в 67-93% после общехирургических абдоминальных операций и составляет почти 97% после так называемых открытых гинекологических вмешательств (Беженарь В.Ф., Айламазян Э.К., Байлюк Е.Н. Этиология, патогенез и профилактика спайкообразования при операциях на органах малого таза. Российский вестник акушера-гинеколога 2011; № 2. С. 100-102). В хирургической практике спаечная болезнь брюшины проявляется спаечной кишечной непроходимостью, абдоминальным болевым синдромом, а также вызывает технические трудности при выполнении повторных хирургических вмешательств на органах малого таза или брюшной полости (Тищенко В.В. Спайки брюшной полости. Некоторые вопросы патогенеза, профилактики и лечения. Клиническая хирургия. 2010. № 7. С. 32-36; Brggmann D., Tchartchian G., Wallwiener M., et al. Intra-abdominal adhesions: definition, origin, significance in surgical practice, and treatment options. Dtsch. Arztebl. 2010. Vol. 107, 44. P. 769-775). На долю послеоперационных спаек приходиться 20-50% случаев женского бесплодия (Vrijland W.W. Abdominal adhesions: intestinal obstruction, pain, and infertility. Surg. Endosc. 2003. Vol.17. P.1017-1022; Кулаков В.И. Гинекология М.: Спринтер, 2006. С.132-133). Перитубарные и спайки внутри маточных труб способствуют развитию эктопической беременности.
В основе патогенеза формирования перитонеальных спаек лежит
процесс образования фибринового матрикса, который служит основой для
образования спаек (Raftery A. The effect of peritoneal trauma on peritoneal
fibrinolytic activity and intraperitoneal adhesion formation. Eur. Surg. Res. 1981.
Vol.13. P. 397–401; ASRM. Pathogenesis, consequences, and control of peritoneal
adhesions in gynecologic surgery: a committee opinion. Fertility and sterility. 2013
Vol. 99. № 6. P. 1550-1555). Фибриновый матрикс является белым, липким
веществом, состоящим из лейкоциов, эритроцитов, эндотелия, тучных клеток,
продутктов распада клеток. Формирование фибринового матрикса
происходит в несколько этапов. Сначала фибриноген (растворимый белок) вступает в реакцию с тромбином, в результате чего образуется фибрин-
мономер, который далее полимеризуется. Затем растворимый фибрин-
полимер реагирует с фибринстабилизирующим фактором (ХIII фактор
свертывания крови), в присутствии ионов кальция, становится
нерастворимым. Далее фибрин-полимер, который уже нерастворим,
связывается с белками, в том числе с фибронектином, и рядом аминокислот.
В результате формируется гелеобразный матрикс из фибрина, который
образует каркас для формирования перитонеальных спаек. До сих пор
механизмы, лежащие в основе предрасположенности к образованию более
выраженных спаек у определенных индивидуумов, чем у других, при
однотипных операциях, остаются не до конца изученными. В настоящее
время одни ученые придерживаются мнения о том, что предрасположенность
к развитию спаек определяется активностью фермента N-ацетилтрансферазы,
плиморфизм по которому является генетически детерминированным, и
используют интраперитонеальное введение изониазида для снижения
ацетилирующей активности организма в зоне травмы с целью профилактики
формирования перитонеальных спаек (Чекмазов И.А. Спаечная болезнь
брюшины. Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2008. C. 159). Другие
ученые полагают, что ключевым моментом формирования спаек является
“искажение” процесса заживления брюшины, пусковым механизмом развития
которого служит гипоксия, а в формировании спаек активное участие
принимают ангиогенные факторы роста (Бурлев В.А., Дубинская Е.Д.,
Гаспаров А.С. Перитонеальные спайки: от патогенеза до профилактики.
Проблемы репродукции. 2009. № 3. С. 36-44). Принимая во внимание то, что
патогенез спайкообразования обусловлен взаимодействием факторов системы
гемостаза, то тяжесть спаечного процесса должна зависеть от полиморфных
вариантов генов факторов системы гемостаза. К основным факторам
гемостаза, которые участвуют в процессе спайкообразования и связанны с
тромбофилиями, в настоящее время относят: фибриноген (FBG), второй
фактор свертывания крови (FII), пятый фактор свертывания крови (FV),
ингибитор активатора плазминогена первого типа (PAI-1), седьмой фактор
свертывания крови (FVII), тринадцатый фактор свертывания крови (FXIII).
Для всех этих факторов выявлены определенные генетические
полиморфизмы, которые и определяют их концентрацию и/или
функциональную активность.
Учитывая постоянное увеличение числа повторных гинекологических операций на органах малого таза, представляется актуальным вопрос формирования послеоперационных спаек, тяжести послеоперационного спаечного процесса и прогнозирования его развития. Использование разобщающих поврежденные органы и ткани агентов, действующих на местном уровне, не может решить всех проблем возникновения и развития спаечного процесса. Необходимо воздействие на патофизиологические механизмы данного процесса, а для этого необходимо более глубокое его изучение и понимание. В настоящий момент нет единого протокола обследования и алгоритма ведения пациенток, подлежащих повторному
оперативному вмешательству на органах малого с учетом генетической предрасположенности к образованию тяжелых степеней спаечного процесса придатков матки. Это послужило целью проведения данной работы.
Цель исследования
Снизить частоту развития тяжелых степеней послеоперационного спаечного процесса придатков матки у пациенток при повторных оперативных вмешательствах на органах малого таза за счет прогнозирования тяжести послеоперационных перитонеальных спаек и профилактики их формирования на основе изучения полиморфизмов генов гемостаза.
Задачи исследования
-
Определить виды оперативных вмешательств на органах малого таза после которых наиболее вероятно формирование тяжелых степеней спаечного процесса, и с какой патологией чаще ассоциирован спаечный процесс в гинекологической практике.
-
Определить корреляцию между уровнем Д-димеров, фибриногена и активность плазминогена перитонеальной жидкости, а также состоянием общего гемостаза по данным тромбоэластографии с выраженностью послеоперационного спаечного процесса в малом тазу.
-
Выявить роль полиморфизма генов гемостаза FBG, FII, FV, PAI-1, FVII, FXIII в формировании спаечного процесса и оценить их информативность в прогнозировании тяжести спаечного процесса придатков матки после предшествующих оперативных вмешательств.
-
Разработать решающие правило прогноза риска развития тяжелых степеней послеоперационного спаечного процесса придатков матки, на основании комплексной оценки изученных генетических факторов, анамнестических данных и факторов системы гемостаза, и обосновать возможности профилактики спаечного процесса.
-
Разработать алгоритм ведения пациенток, подлежащих повторному оперативному вмешательству на органах малого таза, с использованием правила прогноза с целью профилактики формирования тяжелых степеней спаечного процесса придатков.
Методология и методы исследования
Настоящее исследование было проведено в период с 2010 г. по 2013 г. Объектом исследования стали женщины, не имеющие родства между собой, коренные жительницы г. Екатеринбурга и Свердловской области в возрасте от 24 до 42 лет, которым на базе гинекологического отделения ГБУЗ СО «СОКБ №1» г. Екатеринбурга были проведены эндоскопические хирургические вмешательства на органах малого таза.
Методология исследования базировалась на позициях диалектического
материализма, основах доказательной медицины (Царегородцев, Г.И.
Диалектический материализм и теоретические основы медицины /
Г.И. Царегородцев, В.Г. Ерохин. – М.: Медицина, 1986. – 288с.; Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология: Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. - М.: Медиа Сфера, 1998. - 352с.). Организация проведения данного исследования одобрена этическим комитетом ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России (от 02.02.2010 г.).
Проведенное исследование носило характер когортного
ретроспективного.
Следующие методы исследования применялись в соответствии с целью
и задачами диссертационной работы: анамнестический,
гемостазиологический, молекулярно-генетический, статистический.
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора
Достоверность результатов работы, обоснованность выводов и рекомендаций базируется на достаточном числе наблюдений и использовании современных методов статистической обработки материалов исследования, при консультативном участии специалистов в области математического и статистического анализа.
Статистическую обработку материала проводили на IBM PC с использованием программ Microsoft Exсel 2007 для Windows 7 и Statistica 6,0. Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики. Для построения модели прогноза использовали метод дискриминантного анализа с пакетом прикладных программ Statgraphics. Достоверность различий средних величин вычисляли по методу Стьюдента и точному критерию Фишера, а достоверным считали различие при уровне значимости p < 0,05. Для оценки относительного риска и протективного эффекта полимирфозмов генов на развитие тяжелых степеней СП придатков матки рассчитывали отношение шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (CI - 95%), при попарном сравнении частот генотипов и аллелей в группах пациенток использовался критерий 2 для таблиц сопряженности 2х2 с поправкой Йетса на непрерывность. Проверка правильности результатов осуществлялась методом «скользящего экзамена», когда в базу данных включались последовательно записи новых пациенток, и оценивалась устойчивость решения путем сравнения с исходной базой значений чувствительности, специфичности и эффективности алгоритма оценки.
Результаты работы были доложены 8 октября 2013 г. на заседании Ученого Cовета ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России. Основные положения диссертации были доложены на III конгрессе акушеров – гинекологов УФО, V Российско – Германском конгрессе акушеров – гинекологов «Репродуктивное здоровье в центре внимания медицинского сообщества» (Екатеринбург, 2013).
Автор лично участвовал в получении исходных данных, научных
результатов, проведении статистической обработки, интерпретации
полученных данных, подготовке основных публикаций по выполненной работе.
Положения, выносимые на защиту
-
Сальпингонеостомия является наиболее значимым фактором риска развития тяжелых степеней спаечного процесса придатков матки среди других гинекологических операций на органах малого таза.
-
У носителей гомозиготного варианта полиморфного аллеля T (Val34Leu) гена фибринстабилизирующего фактора (FXIII), уменьшается вероятность развития тяжелых степеней послеоперационного спаечного процесса.
-
Тяжесть спаечного процесса органов малого таза зависит от показателей локального (активность плазминогена перитонеальной жидкости) и системного (скорости формирования сгустка по данным тромбоэластографии) гемостаза.
-
Применение разработанного алгоритма ведения пациенток, перед повторными оперативными вмешательствами на органах малого таза, повышает эффективность дооперационной диагностики тяжести спаечного процесса, позволяет улучшить результаты хирургического лечения и профилактировать развитие тяжелых степеней спаечного процесса придатков матки в будущем.
Научная новизна
Впервые выявлен генетический полиморфизм гена системы гемостаза обладающий протективным эффектом в отношении риска развития тяжелых степеней послеоперационного перитонеального спаечного процесса.
Определены факторы риска формирования более тяжелого спаечного процесса органов малого таза после гинекологических операций.
Разработан алгоритм ведения женщин, с учетом факторов риска формирования тяжелого спаечного процесса придатков матки, при повторных оперативных вмешательствах на органах малого таза.
Теоретическая и практическая значимость работы
В работе расширены представления о формировании спаечного процесса органов малого таза, связанные с изучением локального и системного влияния факторов системы гемостаза.
Выявлены виды гинекологических оперативных вмешательств наиболее часто приводящих к формированию тяжелых степеней спаечного процесса органов малого таза.
Выявлены генетические маркеры по полиморфным вариантам гена фибринстабилизирующего фактора (FXIIIА1:G>T), снижающие риск формирования тяжелых степеней спаечного процесса придатков матки.
Разработано решающее правило прогноза развития тяжелых степеней спаечного процесса придатков матки после гинекологических операций, на основе которого создан алгоритм ведения пациенток, которым показано проведение повторного оперативного вмешательства на органах малого таза.
Внедрение результатов исследования в практику
Способ прогнозирования тяжести спаечного процесса придатков матки и разработанный на его основе алгоритм ведения пациенток внедрен в практическую работу отделения гинекологии ГБУЗ Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница №1».
Материалы и результаты диссертации используются в программе обучения клинических ординаторов и аспирантов на базе учебного центра ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России.
Публикации
Соискатель имеет 5 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликовано 5 научных работ общим объемом 0,5 печатных листов, в том числе 3 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций и 2 работы опубликовано в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов.
Объём и структура диссертации
Работа изложена на 108 страницах машинописного текста, включая 13 таблиц и 6 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 193 источника, из них 39 отечественных и 154 зарубежных.
Восстановление брюшины
Настоящее исследование было проведено в период с 2010 г. по 2013 г. Объектом исследования стали женщины, не имеющие родства между собой, коренные жительницы г. Екатеринбурга и Свердловской области в возрасте от 24 до 42 лет, которым на базе гинекологического отделения ГБУЗ СО «СОКБ №1» г. Екатеринбурга были проведены эндоскопические хирургические вмешательства на органах малого таза.
Методология исследования базировалась на позициях диалектического материализма, основах доказательной медицины [37, 38]. Организация проведения данного исследования одобрена этическим комитетом ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России (от 02.02.2010 г.).
Проведено исследование носило характер когортного ретроспективного. Следующие методы исследования применялись в соответствии с целью и задачами диссертационной работы: анамнестический, гемостазиологический, молекулярно-генетический, статистический. Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора
Достоверность результатов работы, обоснованность выводов и рекомендаций базируется на достаточном числе наблюдений и использовании современных методов статистической обработки материалов исследования, при консультативном участии специалистов в области математического и статистического анализа.
Статистическую обработку материала проводили на IBM PC с использованием программ Microsoft Exel 2007 для Windows 7 и Statistica 6,0. Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики. Для построения модели прогноза использовали метод дискриминантного анализа с пакетом прикладных программ Statgraphics. Достоверность различий средних величин вычисляли по методу Стьюдента и точному критерию Фишера, а достоверным считали различие при уровне значимости p 0,05. Для оценки относительного риска и протективного эффекта полиморфизмов генов на развитие тяжелых степеней СП придатков матки рассчитывали отношение шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (CI - 95%), при попарном сравнении частот генотипов и аллелей в группах пациенток использовался критерий 2 для таблиц сопряженности 2х2 с поправкой Йетса на непрерывность. Проверка правильности результатов осуществлялась методом "скользящего экзамена", когда в базу данных включались последовательно записи новых пациенток, и оценивалась устойчивость решения путем сравнения с исходной базой значений чувствительности, специфичности и эффективности алгоритма оценки.
Результаты работы были представлены 8 октября 2013 г. на заседании Ученого Cовета ФГБУ “НИИ ОММ” Минздрава России. Основные положения диссертации были доложены на III конгрессе акушеров – гинекологов УФО, V Российско – Германском конгрессе акушеров – гинекологов “Репродуктивное здоровье в центре внимания медицинского сообщества” (Екатеринбург, 2013). Автор лично участвовал в получении исходных данных, научных результатов, проведении статистической обработки, интерпретации полученных данных. Подготовка основных публикаций по выполненной работе произведена автором.
Положения, выносимые на защиту
1. Сальпингонеостомия является наиболее значимым фактором риска развития тяжелых степеней спаечного процесса придатков матки среди других гинекологических операций на органах малого таза.
2. У носителей гомозиготного варианта полиморфного аллеля T (Val34Leu) гена фибринстабилизирующего фактора (FXIII), уменьшается вероятность развития тяжелых степеней послеоперационного спаечного процесса.
3. Тяжесть спаечного процесса органов малого таза зависит от показателей локального (активность плазминогена перитонеальной жидкости) и системного (скорости формирования сгустка по данным тромбоэластографии) гемостаза.
4. Применение разработанного алгоритма ведения пациенток, перед повторными оперативными вмешательствами на органах малого таза, повышает эффективность дооперационной диагностики тяжести спаечного процесса, позволяет улучшить результаты хирургического лечения и профилактировать развитие тяжелых степеней спаечного процесса придатков матки в будущем.
Научная новизна
Впервые выявлен генетический полиморфизм гена системы гемостаза обладающий протективным эффектом в отношении риска развития тяжелых степеней послеоперационного перитонеального спаечного процесса.
Определены факторы риска формирования более тяжелого спаечного процесса органов малого таза после гинекологических операций. Разработан алгоритм ведения женщин, с учетом факторов риска формирования тяжелого спаечного процесса придатков матки, при повторных оперативных вмешательствах на органах малого таза. Теоретическая и практическая значимость работы В работе расширены представления о формировании спаечного процесса органов малого таза, связанные с изучением локального и системного влияния факторов системы гемостаза.
Выявлены виды гинекологических оперативных вмешательств наиболее часто приводящих к формированию тяжелых степеней спаечного процесса органов малого таза.
Выявлены генетические маркеры по полиморфным вариантам гена фибринстабилизирующего фактора (FXIIIА1:G T), снижающие риск формирования тяжелых степеней спаечного процесса придатков матки.
Разработано решающее правило прогноза развития тяжелых степеней спаечного процесса придатков матки после гинекологических операций, на основе которого создан алгоритм ведения пациенток, которым показано проведение повторного оперативного вмешательства на органах малого таза.
Роль факторов свертывания крови FBG, FII, FV, PAI-1, FVII, FXIII в гемокоагуляции и патофизиологические аспекты мутации генов кодирующих их
Фибриноген один из факторов свертывания крови, который под действием тромбина превращается в нерастворимый фибрин, составляющий структурную основу перитонеальной спайки, тромба (см. роль фибриногена в патогенезе спайкообразования). Фибриноген крови стал в настоящее время объектом особого внимания в клинических и фундаментальных исследованиях. В 1986 г. Meade T. W. и соавт. [129] опубликовали результаты первого проспективного исследования, где была установлена связь между фибриногеном и сердечно-сосудистыми заболеваниями и позволило отнести этот белок к факторам риска развития инфаркта миокарда.
Содержание фибриногена является важным прогностическим показателем при ишемической болезни сердца, окклюзии периферических артерий и выживаемости после первого инсульта. В многочисленных международных исследованиях [98, 129, 164] было установлено, что повышение концентрации фибриногена в плазме увеличивает риск инсультов головного мозга и инфарктов миокарда в несколько раз. Повышение уровня этого протеина играет определенную роль в развитии тромботических осложнений [82].
Фибриноген состоит из 2-х одинаковых субъединиц, содержащих по 3 цепи пептидов: обозначаемых , и . Образуется в печени и клетках ретикулоэндотелия.
Уровень фибриногена плазмы крови зависит от многих факторов возраста, пола, уровня физической активности, артериального давления и др. [13, 60, 127]. Основным стимулятором выработки фибриногена служит секреция интерлейкина-6 макрофагами и моноцитами в ответ на фагоцитоз продуктов деградации фибрина [152]. Инфекционные заболевания, курение увеличивают содержание фибриногена плазмы путем повышения количества лейкоцитов, секреции ими эластазы и интерлейкина-6 — основного стимулятора синтеза -фибриногена в печени [83]. Убедительная положительная связь обнаружена между уровнем фибриногена, индексом массы тела и типом ожирения [53, 136]. В менопаузе уровень фибриногена увеличивается, что связано со снижением уровня эстрогенов, а их прием ведет к снижению уровня фибриногена.
Механизмы, лежащие в основе связи между повышением уровня фибриногена и риском ишемического инсульта, недостаточно ясны. Это может быть обусловлено тем, что фибриноген повышает вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, стимулирует пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, обеспечивая матрикс для роста клеток, задерживая тромбин, обладающий митогенной активностью [13], что позволяет проводить аналогию с формированием перитонеальных спаек так как в основе лежит один и тот же патогенетический механизм, а следовательно и некоторые факторы отвечающие за концентрацию фибриногена, его функциональную активность, структурные полиморфизмы должны определять выраженность перитонеального спаечного процесса и предрасположенность к нему.
Несмотря на линейную связь между уровнем фибриногена и частотой сердечно-сосудистых заболеваний, даже среди больных с ишемической болезнью сердца величина концентрации фибриногена может находиться в пределах нормального диапазона. Поэтому остается открытым вопрос, как в пределах нормального диапазона концентраций проявляется патогенетическая роль фибриногена и его связь с выраженностью спаечного процесса органов малого таза. Мутация гена фибриногена G455A
Гены фибриногена находятся на длинном плече 4-й хромосомы. В 1987 г. S. Humphries и соавт. [107], обнаружили существование многочисленных полиморфных участков -, - и -цепей в молекуле фибриногена, что в последующем послужило основанием для изучения причин изменения концентрации фибриногена в зависимости от генетического полиморфизма.
Наибольшее число исследований в настоящее время проводиться по изучению нуклеотидных замен в области гена -фибриногена, т.к. синтез фибриногена начинается именно с -цепи.
Одним из наиболее изученных является полиморфизм, заключающийся в замене гуанина на аденин в 455 положении промоторной области гена -фибриногена [54]. На основании распределения G- и А-аллелей принято различать три генетических варианта полиморфизма -фибриногена: гомозиготные — G/G и А/А, а также гетерозиготный — G/A [34].
В большинстве исследований приводятся данные что, именно с 455 G/A полиморфизмом связано повышение уровня фибриногена в плазме [87, 104], установлена связь 455 G/A генотипа с риском развития инфаркта миокарда [49]. По данным литературы [49, 111] встречаемость 455 АA генотипа в популяции составляет 10—20% и ассоциируется с повышением уровня фибриногена сыворотки крови на 10% по сравнению с носителями GG генотипа.
Однако в современной литературе нет данных о проведении исследований для установления связи между спаечной болезнью брюшной полости, уровнем фибриногена и мутацией его гена.
Протромбин (FII)
Протромбин это витамин К-зависимый протеин, состоящий из 579 остатков аминокислот. Предшественник протромбина - препротромбин синтезируется в печени. Протромбин является предшественником тромбина -вещества, завершающего коагуляционный «каскад», приводящий к образованию тромба. Тромбин обеспечивает баланс между коагуляцией и антикоагуляцией, т.к. он потенцирует коагуляцию путем положительной обратной связи, а также способствует антикоагуляции по пути протеина С [163].
Образование тромбина из протромбина происходит под действием FXa, который находится в составе протромбиназного комплекса. Тромбин по принципу обратной положительной связи активирует коагуляционный каскад, стимулируя образование активных факторов FVa, FVIIIa, FXIa, что в конечном итоге приводит к образованию фибрина - конечному продукту коагуляционного каскада. В то же время, взаимодействуя с тромбомодулином, протромбин выполняет антикоагулянтные функции, активируя протеин С [19, 28, 29].
Методы исследования
Статистическую обработку материала проводили на IBM PC с использованием программ Microsoft Exel 2007 для Windows 7 и Statistica 6,0. Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики. Для построения модели прогноза использовали метод дискриминантного анализа с пакетом прикладных программ Statgraphics. Достоверность различий средних величин вычисляли по методу Стьюдента и точному критерию Фишера, а достоверным считали различие при уровне значимости p 0,05. Для оценки относительного риска и протективного эффекта полиморфизмов генов на развитие тяжелых степеней СП придатков матки рассчитывали отношение шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (CI - 95%), при попарном сравнении частот генотипов и аллелей в группах пациенток использовался критерий 2 для таблиц сопряженности 2х2 с поправкой Йетса на непрерывность. Проверка правильности результатов осуществлялась методом "скользящего экзамена", когда в базу данных включались последовательно записи новых пациенток, и оценивалась устойчивость решения путем сравнения с исходной базой значений чувствительности, специфичности и эффективности алгоритма оценки. Использовались методы корреляционного, регрессионного, дискриминантного анализа для получения обобщенных (по совокупности признаков) параметров, что позволило разработать способ дооперационной диагностики тяжести СП придатков матки после предшествующих гинекологических операций на органах малого таза у гинекологических больных. Статистическая обработка полученных данных проводилась при участии ведущего специалиста министерства экономики и труда Свердловской области д.т.н. А.Д. Мазурова. Глава 3. Результаты собственных исследований
Клинико-статистический анализ исследуемых групп При оценке тяжести СП придатков матки по классификации R-AFS средние количество баллов в I группе составило 7,11, что соответствует II (умеренной) степени тяжести спаечного процесса. Во II группе этот показатель составил 21,14 балла, что соответствует IV(тяжелой) степени спаечного процесса (таблица 1). Степень тяжести оценивалась по стороне с наиболее выраженным СП. 79 пациенток обеих групп имели 89 ОВ на органах малого таза в анамнезе, т.е. на каждую больную приходилось в среднем 1.1 ОВ. Два перенесенных вмешательства имели 7,9% пациенток, у остальных по одному. При этом в I группе два ОВ имели 10,5% пациенток, а во II группе 14,6 % пациенток (p 0,05), т.е. по этому показателю группы оказались сопоставимы. Однако по степени СП пациентки поделились следующим образом: I степень СП выявлена у 17,5% пациенток, II степень у 30,3 %, III степень у 31,6%, а IV у 20,3 % пациенток. Больные со II и III степенью СП встречались с достоверно большей частотой (p 0,05), чем больные с I и IV степенью СП придатков матки (рисунок 1). Рисунок 1 - Распределение пациенток по степени тяжести СП придатков матки.
Среди изучаемых пациенток, поступивших в гинекологическое отделение ГБУЗ СО “СОКБ №1”, за исследуемый период, преобладали пациентки у которых основным диагнозом являлось ТПБ – 64 человека (81%), при этом диагноз ТПБ был единственным у 16 человек (20,2%) в остальных случаях он сочетался с хроническим сальпингитом (гидросальпинксами) у 32 пациенток (40,5%), с доброкачественными опухолями и опухолевидными образованиями яичников у 11 пациенток (13,9%), с миомой матки у 8 женщин (10,1%), рисунок 2. На рисунке 3 видно, что ТПБ лишь в 20,2% случаев являлось единственным диагнозом, в остальных случаях оно сочеталось с другими гинекологическими заболеваниями, что требовало проведения симультанных операций. Как основной и единственный диагноз миома матки была у 4 пациенток (5,1%), доброкачественные опухоли и опухолевидные образованиями яичников у 9 пациенток (11,4%). Данные по распределению гинекологических заболеваний послуживших поводом к повторному ОВ представлены таблице 2. В результате было определено, что в группе пациенток с тяжелым и среднетяжелым СП (II группа) по сравнению с группой пациенток с легкой и умеренной степенью (I группа), достоверно чаще встречается ТПБ 90,2% и 71,1% соответственно (p=0.01), ТПБ в сочетании с гидросальпинксами 70,7% и 13,1% соответственно (p 0.01).
Примечание: n – количество женщин в группе, p – достоверность различий Пациентки с ТПБ в сочетании с миомой матки в I группе составили 15,7% а во II группе 2,4% (p=0,03). Также было определено, что ОВ по поводу только новообразования яичников в I группе составили 18,4% а во II группе и 2,4% (p 0,01), такая разница может быть обусловлена тем, что пациентки с минимально выраженными ТПС не страдают бесплодием, а у пациенток с выраженным СП придатков были указания на бесплодие, что и определило их основной диагноз как ТПБ, несмотря на другую конкурирующую гинекологическую патологию, т.к. МЭС ТПБ является более дорогостоящим. Это еще раз указывает на то, какое существенное место занимают пациентки с ТПС в структуре женского бесплодия.
Также мы проанализировали структуру предшествующих ОВ у пациенток исследуемых групп. Результаты представлены в таблице 3.
Из представленных данных видно, что группы достоверно не отличаются по методу вмешательств. В обеих группах соотношение лапаротомных и лапароскопических операций сходно (47,3%/46,3% и 52,7%/53,8% соответственно, p 0.05), причем доля лапаротомных операций меньше в обеих группах на 6-9% по сравнению с лапароскопическими. Таким образом, тяжесть СП органов малого таза не зависит от вида хирургического доступа, как это считалось ранее, что можно объяснить использованием современных шовных материалов, а так же применением хирургических методов направленных на профилактику образования спаек (отказ от лишних швов брюшины, перитонизации большим сальником, минимизацией травмотичности вмешательств, уход от оставления инородного материала в брюшной полости и др.), а иногда и использования барьерных противоспаечных средств.
Особенности показателей локального и системного гемостаза при различных степенях тяжести спаечного процесса придатков матки
В настоящее время спаечный процесс придатков матки является одной из ведущих причин таких гинекологических заболеваний как бесплодие, тазовые боли, способствует формированию эктопических беременностей. Актуальность проблемы объясняется не только широкой распространенностью СП, снижением качества жизни, нарушением репродуктивной функции, но и экономическими аспектами т.к. на борьбу с клиническими проявлениями перитонеальных спаек, как в гинекологической, так и в хирургической практике затрачиваются большие средства во всем мире [25, 157, 165, 177]. В разряде “нерешенных” остаются некоторые аспекты патогенеза, вопросы профилактики и лечения перитонеальных спаек.
Использование в клинической медицине высокоточных инструментальных методов исследования на молекулярно-генетическом уровне открыли новые возможности в изучении патогенеза СП. В то же время эффективность лечебных мероприятий остается ограниченной. Комплексный подход в прогнозировании, лечении и профилактики СП является наиболее оправданным. В связи с этим обоснование лечения и профилактики перитонеальных спаек на основании патогенеза является актуальным.
К основным факторам, отвечающим за развитие СП придатков матки, относятся: ОВ на органах брюшной полости и малого таза, воспалительные заболевания придатков матки и наружный генитальный эндометриоз. Учитывая тенденцию к росту оперативного лечения гинекологической патологии, операции на органах малого таза выходят на первое место среди причин формирования СП придатков матки.
Развитие внутрибрюшных спаек встречается в 67-93% после абдоминальных операций в общей хирургии и составляет почти 97% после лапаротомных гинекологических вмешательств. По данным патолого-анатомических и клинических исследований с участием пациенток, перенесших лапаротомии, число случаев развития внутрибрюшных спаек составляет 70—90% [190]. Гинекологические и акушерские операции служат основным источником формирования внутрибрюшных спаек. Гинекологи лечат более 20% всех женщин с послеоперационной спаечной непроходимостью кишечника. Сообщалось, что абдоминальная гистерэктомия находится среди наиболее часто выполняемых операций, приводящих к спаечному процессу и кишечной непроходимости. Миомэктомия сопровождается высокой частотой формирования спаек в области придатков матки, особенно в тех случаях, когда разрез выполняется по задней стенке матки. С внедрением в гинекологическую и хирургическую практику лапароскопии с ее малоинвазивным доступом удалось улучшить результаты в отношении формирования спаек и некоторых операционных осложнений по сравнению с лапаротомным доступом, что подтверждено в нескольких клинических и экспериментальных исследованиях [135, 145]. Мы не получили достоверных отличий в тяжести послеоперационного СП в зависимости от вида доступа при предшествующей операции. В обеих группах соотношение лапаротомных и лапароскопических операций сходно, причем доля лапаротомных операций меньше в обеих группах на 5-7% по сравнению с лапароскопическими. Полученные нами данные можно объяснить повсеместным внедрением в практику хирургических методов направленных на профилактику образования спаек при лапаротомных вмешательствах. Это уменьшение травмы передней брюшной стенки за счет использования минилапаротомного доступа, отказ от лишних швов брюшины, перитонизации большим сальником, минимизацией травмотичности вмешательств, уход от оставления инородного материала в брюшной полости и др. Применением современных шовных материалов, а иногда и использование барьерных противоспаечных средств тоже сыграло роль в уменьшении тяжести спаечного процесса придатков матки после чревосечений.
Результаты клинико-статистического анализа позволили нам выявить факторы риска развития тяжелого СП и факторы его сопровождающие. Было установлено, что наиболее тяжелый СП придатков матки развивается после такой операции как сальпингонеостомия, причем даже лапароскопическим доступом. Низкая эффективность таких операций в отношении восстановления репродуктивной функции и высокий процент рецидива гидросальпинксов хорошо известны. Однако многие пациентки в надежде на то, что именно они попадут в этот минимальный процент успешной операции, либо по причине недостаточной информированности отказываются от удаления гидросальпинксов при первом ОВ. В большинстве случаев это приводит к рецидиву гидросальпинксов, а часто и к развитию более тяжелого спаечного процесса, чем при первой операции.
Частота трубно-перитонеального фактора остается достоверно высокой в структуре женского бесплодия и составляет 40-50% [24]. По данным нашего исследования характерной чертой пациенток с выраженным спаечным процессом придатков матки является отсутствие беременностей и родов в анамнезе по причине бесплодия. Это еще один очень важный аспект тазовых перитонеальных спаек в условиях сложившейся демографической ситуации.
![Состояние системы гемостаза и реологических свойств крови у больных с обострением хронического рецидивирующего сальпингоофорита и гнойными процессами в придатках матки [Электронный ресурс]](/i/i/4591/178610.png "Состояние системы гемостаза и реологических свойств крови у больных с обострением хронического рецидивирующего сальпингоофорита и гнойными процессами в придатках матки [Электронный ресурс] Гусев Сергей Николаевич")
![Ультразвуковые критерии состояния шейки матки при двойне. Прогнозирование преждевременных родов [Электронный ресурс]](/i/i/4471/190718.png "Ультразвуковые критерии состояния шейки матки при двойне. Прогнозирование преждевременных родов [Электронный ресурс] Герасимова Анастасия Альлеровна")
