Введение к работе
Актуальность темы
Отсутствие беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение года и более, определяемое как бесплодие, снижает качество жизни, способствует развитию психологического кризиса в семье и часто приводит к социальной самоизоляции. В связи с чем, бесплодие было признано заболеванием и, по решению комиссии ведущих мировых экспертов, было внесено в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (мужское бесплодие XIV класс, N 46, женское бесплодие XIV класс, N 97).
В конце 70-x гг. количество бесплодных пар в мире составляло 5%. Сегодня эта цифра равна 1015% по обращаемости и доходит до 1820%, а по некоторым данным – до 30% (с учетом активного выявления) (Zhu J.L. et al., 2009; Артифексов А.В. и соавт., 2007; Reddy U.M. et al., 2007; Кулаков В.И., 2006; Vilain A. et al., 2005; Thurin A. et al., 2004; United Nations. World population prospects: The 2002 revision, 2003).
Демографическая ситуация в Армении оценивается учеными как проблемная. По уровню рождаемости Армения находится в тяжелом состоянии. Если в 80-х годах на 1000 женщин рождалось 2526 младенцев, то в 2009 г. эта цифра сократилась вдвое (The Demographic Handbook of Armenia, 2010). Также нельзя не учесть значение миграции в снижение численности населения (Доклад программы развития ООН “Миграция и развитие человеческого потенциала: возможности и вызовы”, 2011).
Среди факторов, влияющих на рождаемость, значительное место занимает бесплодный брак. По данным официальных источников частота бесплодия в Армении составляет 1718% и имеет тенденцию к росту. Отмечено превалирование женского бесплодия, однако авторы указывают на позднее выявление мужского бесплодия и тенденцию к его росту (Kushkyan H., Abrahamyan R. et al., 2009). Особого внимания, как с научной, так и с практической точки зрения заслуживает изучение эндокринного фактора бесплодия у женщин, как одной из распространенных форм нарушения репродуктивной системы. По данным литературы структура эндокринных нарушений и их значимость для репродукции может варьировать в разных популяциях и у разных народов (Гулин А.В. и соавт., 2010; Алимбекова П.Р., Кравец Е.Б., 2009; Селезнева И.Ю., 1999; Филиппов О.С.,1999; WHO consultation on the diagnosis and treatment of endocrine causes of infertility. WHO Classification 1976). Однако этот факт часто не учитывается и недооценивается при определении тактики ведения больных с нарушением репродуктивной системы. Известно, что в кавказской популяции частота многих эндокринопатий превышает общеевропейские показатели. При этом подавляющее большинство эндокринных нарушений сопровождается клиническими и/или биохимическими маркерами гиперандрогении. Многие авторы указывают на высокую частоту встречаемости в кавказской популяции мутаций генов CYP21, CA2, CYP21P, обусловливающих развитие вирильной формы врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) (Witchel S., Azziz R., 2010; Bachelot A., 2008; Azziz R. et al., 2004). Имеются также данные о генетически обусловленном усилении активности фермента 5-редуктазы и повышении чувствительности рецепторов к нормальной концентрации андрогенов, что является причиной развития конституционального гирсутизма у ряда кавказских народов (Pang Y. et al., 2008; Адаскевич В.Л., 2005; Телунц А. В. и соавт., 2000).
Таким образом, женщины армянской национальности, представляя собой чистую этническую группу, вызывают значительный научный интерес в плане сопряженного развития ряда патологий с высокой частотой встречаемости мутаций некоторых генов. Фундаментальных исследований, достоверно оценивающих частоту бесплодного брака, региональные особенности распространенности бесплодия, его структуру, структуру эндокринных нарушений, а также особенности репродуктивного поведения армянок, в республике не проводились.
Изучение динамики заболеваемости бесплодием и его структуры среди армянского населения, а также выявление особенностей репродуктивного поведения явятся основой для создания комплекса диагностических и лечебных мероприятий, направленных на устранение нарушений репродуктивной системы и внесут свой вклад в повышение рождаемости в стране.
Цель исследования – разработать концепцию диагностических и лечебных мероприятий, основанную на популяционных особенностях бесплодного брака у женщин армянской национальности.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи.
Задачи исследования:
-
Провести анализ частоты встречаемости бесплодных супружеских пар в Республике Армения в период 20052009 гг. и выявить основные региональные тенденции.
-
Выявить особенности репродуктивного поведения городского и сельского женского населения по результатам анкетирования.
-
Определить структуру нарушений репродуктивной функции в зависимости от региональных особенностей и выявить наиболее часто встречающиеся формы бесплодия.
-
Провести анализ структуры эндокринных нарушений у женщин исследуемой группы.
-
Изучить клинико-патогенетические особенности гиперандрогенных состояний у женщин с эндокринным бесплодием и у девочек пубертатного возраста на основании многофакторного анализа клинико-лабораторных показателей с привлечением молекулярно-генетических исследований.
-
В зависимости от формы и особенностей течения заболевания определить тактику коррекции эндокринных нарушений.
-
На основе полученных данных разработать комплексную программу по проведению лечебно-диагностических мероприятий для внедрения в практическое здравоохранение с целью охраны репродуктивного здоровья.
Научная новизна
Впервые проведен ретроспективный эпидемиологический анализ распространенности и динамики изменения показателей женского и мужского бесплодия в период 20052009 гг., который выявил отчетливую тенденцию к росту как общей заболеваемости женским и мужским бесплодием, так и заболеваемости бесплодием с диагнозом, установленным впервые в жизни. Создание медико-географических карт позволило определить наиболее неблагоприятные по данному показателю регионы Армении, в то же время, выявив значительный отрыв по частоте встречаемости бесплодных браков в сторону большей в городе.
При анализе динамики изменения показателей воспалительных заболеваний органов малого таза и нарушений менструального цикла среди взрослого и подросткового населения в течение исследуемого периода также были выявлены негативные тенденции.
Благодаря проведенному проспективному эпидемиологическому анализу впервые определена модель репродуктивного поведения женщин армянской национальности, которая занимает среднее положение между “европейским” и “азиатским” стереотипами поведения. Определена частота бесплодия по обращаемости, которая несколько превышала данные официальной статистики. Сравнительный анализ частоты бесплодия по обращаемости среди жительниц города и села продемонстрировал, что большая частота бесплодия в городе по сравнению с регионами (данные официальной статистики) является следствием низкой выявляемости бесплодия на периферии, а также миграции населения в столицу, а не истинной частоты бесплодия.
Впервые на основании комплексного клинико-лабораторного и эндоскопического обследований изучены и детально охарактеризованы клинико-патогенетические формы и этнические аспекты нарушения репродуктивной функции у женщин армянской национальности. Показано, что основной формой бесплодия в браке является эндокринная. На основании многофакторного анализа клинико-лабораторных показателей выявлены клинико-патогенетические особенности гиперандрогенных состояний у женщин с эндокринным бесплодием и у девочек-подростков с эндокринными нарушениями.
На основании проведенного генетического обследования впервые выявлена частота гетерозиготного носительства полиморфизмов Pro31Leu и Val282Leu гена CYP21A2, характерных для ВДКН, среди женщин и девочек армянской национальности. Анализ полученных данных позволил обосновать раннее использование генетических методов в алгоритме комплексного обследования женщин с нарушением репродуктивной функции и девочек с нарушением менструальной функции.
Комплексное клинико-лабораторное обследование больных, анализ основных патогенетических звеньев развития нарушений репродуктивной системы, приводящих к бесплодию, позволил научно обосновать и разработать стратегию обследования пациенток, состоящих в бесплодном браке и этио-патогенетические методы лечения бесплодия.
Практическая значимость
Разработана и внедрена в клиническую практику комплексная программа диагностики и лечения бесплодия, основанная на выявлении популяционных особенностей бесплодного брака у женщин армянской национальности. Ведущая роль гиперандрогенных состояний в структуре причин нарушений репродуктивной функции выявила необходимость детального гормонального обследования, с обязательным исследованием уровней андрогенов и проведения корригирующей терапии. Это позволило повысить эффективность лечения бесплодия и невынашивания беременности. Установлено, что гиперандрогения также является ведущей причиной нарушения менструального цикла и гирсутизма у девочек-подростков, что подчеркивает необходимость скринингового обследования девочек для выявления группы риска по развитию репродуктивных нарушений и проведения лечения. На основании многофакторного анализа клинико-лабораторных показателей женщин с гиперандрогенией созданы критерии дифференциальной диагностики первичного нарушения надпочечникового стероидогенеза и синдрома поликистозных яичников. Предложенные критерии позволили выделить группу пациенток с первичным нарушением надпочечникового стероидогенеза, которым показано проведение молекулярно-генетического тестирования с целью выявления возможных генетических детерминант этого состояния. В процессе исследования выявлена высокая частота гетерозиготного носительства мутаций гена CYP21A2 среди лиц армянской национальности. Данный факт явился основанием для разработки алгоритма ведения беременности у женщин с генетически подтвержденном диагнозом ВДКН, включающий пренатальную диагностику и дородовое лечение, а также определил необходимость проведения скрининга новорожденных. Оптимизация тактики обследования и лечения бесплодных супружеских пар и девочек-подростков с нарушением менструального цикла позволила сократить сроки обследования и повысить эффективность восстановления репродуктивной и менструальной функций.
Положения, выносимые на защиту:
1. Ретроспективный эпидемиологический анализ выявил возрастание частоты бесплодия в Республике Армения у супружеских пар: женского – в 2 раза, мужского – в 2,5.
2. Модель репродуктивного поведения населения характеризуется малодетностью, вступлением в брак в возрасте 1923 года, хронологическим совпадением начала сексуальных и брачных отношений, стремлением иметь детей сразу по вступлении в брак, низким уровнем использования современных методов контрацепции, но и низкой частотой абортов. Такая модель занимает среднее положение между “европейским” и “азиатским” стереотипами репродуктивного поведения.
3. Эндокринная форма бесплодия является ведущей в структуре нарушений репродуктивной системы женщин армянской национальности, занимая первое место среди изолированных форм и, с высокой частотой, сочетаясь с другими факторами бесплодия.
4. Гиперандрогения играет ключевую роль в формировании эндокринных нарушений у женщин репродуктивного возраста, причем в большинстве случаев манифестация этих нарушений происходит в пубертатном периоде. Надпочечниковая гиперандрогения выявлена у 84% женщин с эндокринными формами бесплодия, что позволяет считать этот симптом патогномоничным для женщин армянской этнической группы.
5. Высокая частота гетерозиготного носительства (мутации гена CYP21A2) среди лиц армянской национальности диктует необходимость проведения молекулярно-генетического тестирования женщин и девочек, имеющих установленные в работе клинико-лабораторные признаки первичного нарушения надпочечникового стероидогенеза. Назначение патогенетического лечения способствует профилактике репродуктивных нарушений и рождения детей с классической формой ВДКН.
6. Разработанная концепция лечебных мероприятий, основанная на популяционных особенностях бесплодного брака в Республике Армения, способствовала наступлению беременности у 85% женщин с изолированными нарушениями эндокринной системы и повышению частоты наступления и вынашивания беременности в 2 раза при сочетанных формах бесплодия. Эффективность достижения беременности методами ЭКО на попытку составила 32%, использование спермы донора при мужском факторе бесплодия – 59%.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Проведен ретроспективный эпидемиологический анализ частоты встречаемости женского и мужского бесплодия на территории Республики Армения за период 20052009 гг. Обследовано 1677 пациенток, в возрасте от 12 до 45 лет, с привлечением молекулярно-генетических методов диагностики с последующим проведением лечебных процедур. Полученные данные проанализированы, подсчитаны и внедрены в практическое здравоохранение.
Апробация работы
Основные материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на международной научно-практической конференции “Актуальные вопросы акушерства и гинекологии” (Ереван, 2006); двух ежегодных конференциях Армянской Ассоциации Репродуктивной Медицины: “Современные подходы к диагностике и лечению синдрома поликистозных яичников; протоколы стимуляции яичников при СПКЯ” (Ереван, 2007); “Гиперандрогенные состояния у женщин армянской национальности: критерии дифференциальной диагностики СПКЯ и ВДКН применительно к армянской популяции” (Ереван, 2008); двух ежегодных конференциях Армянской Антивозрастной Медицинской Ассоциации (ААМА) “Долголетие и качество жизни” (Ереван, 2010); “Антифосфолипидный синдром” (Ереван, 2012).
Материалы работы вошли в состав курса лекционных занятий для заведующих женскими консультациями, организованного Горздравотделом г. Еревана. Темы докладов: “Структура бесплодного брака у супружеских пар армянской национальности” (23.09.2008г.); “Структура эндокринных нарушений, сопровождающихся расстройствами менструального цикла и/или признаками гиперандрогении у девочек-армянок пубертатного возраста” (26.09.2008г.); “Репродуктивное поведение женщин армянской национальности” (14.09.2010г.); “Женское бесплодие как демографическая проблема в Республике Армения” (17.09.2010г.).
В завершенном виде диссертационная работа доложена и обсуждена на заседании Медицинского совета и Научно-практического отдела Закрытого акционерного общества “Медицинский центр Шенгавит”, г. Ереван, Республика Армения, 13 марта 2013 года и на заседании Апробационной комиссии Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ МО РФ 9 апреля 2013 г.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Разработанный и научно обоснованный алгоритм обследования и оказания медицинской помощи при бесплодии в браке решением Медицинского совета Закрытого акционерного общества “Медицинский центр Шенгавит”, г. Ереван, Республика Армения, внедрен в клиническую практику центра репродуктивного здоровья человека при ЗАО “МЦ Шенгавит”. Результаты исследования в виде практических рекомендаций по обследованию и лечению бесплодных супружеских пар легли в основу постановления Правительства РА “О порядке, разновидностях методов и медицинской практики применения вспомогательных репродуктивных технологий” от 07.03.2013 года (N 214-N). Ряд положений работы может быть использован в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии при подготовке студентов на додипломном и последипломном уровнях.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, 12 печатных работ изложены в ведущих рецензируемых журналах ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 304 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 8 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 392 источника (отечественных – 196, иностранных – 196), приложения. Работа иллюстрирована 65 рисунками, 80 таблицами.
