Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Рак молочной железы на фоне беременности (обзор литературы).
1.1 Рак молочной железы: эпидемиология, патоморфология, клинические
проявления, диагностика, лечение, прогноз 11
1.2 Рак молочной железы, связанный с беременностью 18
1.2.1 Факторы риска 18
1.2.2. Диагностика РМЖСБ 22
1.2.3. Современные представления о лечении рака молочной железы на фоне беременности 25
1.2.4. Возможные осложнения химиотерапии для плода и способы их
коррекции 28
ГЛАВА 2. Дизайн и оббем исследований, характеристика групп
2.1 Материалы и методы исследования 32
2.2.Методы исследования 35
2.3. Методы статистической обработки полученных данных 41
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика обследованных женщин 44
ГЛАВА 4: Результаты собственных исследований
4.1 Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с диагностированным РМЖСБ 53
4.2 Влияние ПХТ на показатели периферической крови и системы гемостаза обследованных женщин с диагностированным РМЖСБ 61
4.3 Онкологическая характеристика групп исследования
4.4 Противоопухолевое лечение женщин с диагностированным РМЖ во время беременности 77
4.5 Морфологическое исследование плаценты у женщин с выявленным РМЖСБ 85
4.6 Состояние здоровья детей, родившихся у матерей с диагностированным РМЖСБ 99
4.7 Отдаленные результаты лечения беременных больных РМЖ 111
ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 117
Выводы 154
Практические рекомендации 156
Список сокращений 158
Список литературыдоктор медицинских наук Шмаков Р.Г.
доктор медицинских наук
Пароконная А.А.
Москва-2015 Оглавление
Введение 4
ГЛАВА 1. Рак молочной железы на фоне беременности (обзор литературы).
1.1 Рак молочной железы: эпидемиология, патоморфология, клинические проявления, диагностика, лечение, прогноз 11
1.2 Рак молочной железы, связанный с беременностью 18
1.2.1 Факторы риска 18
1.2.4. Диагностика РМЖСБ 22
1.2.5. Современные представления о лечении рака молочной железы на фоне беременности 25
1.2.4. Возможные осложнения химиотерапии для плода и способы их
коррекции 28
ГЛАВА 2. Дизайн и оббем исследований, характеристика групп
2.1 Материалы и методы исследования 32
2.2.Методы исследования 35
2.3. Методы статистической обработки полученных данных 41
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика обследованных женщин 44
ГЛАВА 4: Результаты собственных исследований
4.3 Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с диагностированным РМЖСБ 53
4.4 Влияние ПХТ на показатели периферической крови и системы гемостаза обследованных женщин с диагностированным РМЖСБ 61
4.3 Онкологическая характеристика групп исследования
4.7 Противоопухолевое лечение женщин с диагностированным РМЖ во время беременности 77
4.8 Морфологическое исследование плаценты у женщин с выявленным РМЖСБ 85
4.9 Состояние здоровья детей, родившихся у матерей с диагностированным РМЖСБ 99
4.7 Отдаленные результаты лечения беременных больных
РМЖ 111
ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 117
Выводы 154
Практические рекомендации 156
Список сокращений 158
Список литературы 1
- Рак молочной железы, связанный с беременностью
- Влияние ПХТ на показатели периферической крови и системы гемостаза обследованных женщин с диагностированным РМЖСБ
- Рак молочной железы, связанный с беременностью
- Влияние ПХТ на показатели периферической крови и системы гемостаза обследованных женщин с диагностированным РМЖСБ
Рак молочной железы, связанный с беременностью
Проблема рака молочной железы (РМЖ) является такой же древней, как и вся история медицины. По мнению Семиглазова В.Ф. (2005), отношение женщин к молочной железе как к атрибуту женственности проносится ею через все годы [25]. Это чувство определяет ее согласие обратиться к врачу, готовность к проведению рекомендуемого им хирургического лечения, вплоть до полного удаления «груди», или, наоборот, отказ от любого вида лечения. РМЖ у женщин - заболевание повсеместное, которое встречалось с незапамятных времен, заставляя многие поколения хирургов бороться с ним. Признаки РМЖ обнаружены в мумиях из египетских пирамид, в этрусских могильниках и в древних захоронениях Перу, Китая, во время археологических раскопок древних курганов на территории России (Красноярский край, европейская часть). Наиболее древним документом, повествующим об опухолях молочной железы (РМЖ), считается египетский папирус, приобретенный Эдвином Смифом в Карнаке в 1862 г. В этом свертке, датируемым 1600 г. до н.э. сообщается о 48 случаях рака молочной железы [52]. Древнегреческий историк Геродот (500 лет до н. э.) за 100 лет до Гиппократа рассказал о принцессе Атосса, страдавшей РМЖ. Гиппократ (400 лет до н.э.) также в своих трудах описывает опухоли молочной железы утверждая, что лучше не производить лечения при «глубоко располагающихся» опухолях, так как оно может ускорить гибель пациента, а отказ от лечения может продлить жизнь. Учитывая, что средняя продолжительность жизни в те времена составляла около 18 лет, случаи возникновения РМЖ упоминаются не так часто. Гален (131 - 200 гг.), возможно, первый предложил хирургическое лечение РМЖ с сохранением большой грудной мышцы. Он же и ввел термин «рак», описав форму опухоли, похожую на краба. По его мнению причиной развития рака была «черная жёлчь». Данная теория была ведущей в развитии онкологии груди в медицине целое столетие [41, 45]. На протяжении веков интерес к проблеме рака груди неуклонно рос. Рак молочной железы на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения во всем мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) (2009), в мире ежегодно выявляется около 1 млн. новых случаев РМЖ, а число погибающих от этого заболевания составляет приблизительно половину от общего количества заболевших. По данным литературы, РМЖ наиболее распространен в странах Европы (180 000 случаев в год) и США (более 130 000 случаев в год). Число случаев РМЖ увеличивается в мире ежегодно на 1-2 %.
По данным отечественной статистики, за последние 10 лет заболеваемость РМЖ выросла на 32,5%, при этом с каждым годом растет число женщин, болеющих раком в более молодом возрасте [15]. Заболеваемость у пациенток в возрастной группе до 35 лет составляет от 2,6 до 16% от числа всех больных РМЖ. В общей сложности около 12 % рака молочной железы встречается у женщин в возрасте 20-34 лет [6]. К факторам риска развития РМЖ относят эндогенные и экзогенные причины [7]. Менструальная, детородная, половая и лактационная функции относятся к основным эндогенным факторам риска. Еще в начале XVIII в. Рамазини заметил, что РМЖ встречается чаще среди монахинь. В 1844 г . Ригони-Стерн определил количественно относительный риск развития РМЖ у монахинь, оказавшийся в 5 раз выше, чем у остальных женщин. Этот фактор риска они неправильно приписали безбрачию. Только позднее, в 1961 г. с помощью эпидемиологических исследований было установлено, что поздно начинающие половую жизнь и нерожавшие женщины имеют повышенную заболеваемость РМЖ, тогда, как рожавшие и имевшие беременность до 20 лет защищены от этого заболевания. К эндогенным факторам риска, по мнению Иванова В.Г. (2004), следует также относить менархе до 13 лет и наступление менопаузы после 55 лет. В данной группе риск заболеть РМЖ в 2-2,5 раза выше [7]. Повышен риск РМЖ в категории женщин, имеющих в анамнезе аборты до первых родов, а также при нарушении функции яичников, гиперпластических процессах.
Среди эндогенных факторов не последнюю роль играют наследственные факторы. О случаях РМЖ у кровных родственников (мать, дочь, сестра, бабушка, тетя) сообщается еще в древне-римской литературе в 100 г . н. э. В 1990 г. был картирован первый ген, ответственный за возникновение наследственных форм РМЖ - BRCA I (17g 12-21). Последующие исследования продемонстрировали, что экспрессия BRCA I является более специфическим маркером рака яичников, сочетающегося с РМЖ (увеличение риска до 44% вне зависимости от возраста). После открытия гена BRCA I возникло предположение о существовании второго гена-супрессора, более специфичного для РМЖ - ген BRCA II (13g 12-13). Его экспрессия увеличивает риск развития высокодифференцированных форм рака с низким митотическим индексом до 85% [9]. Следует отметить, что РМЖ входит в состав ряда генетических синдромов - первично-множественных опухолей (синдром Ли- Фраумели, атаксия - телеангиоэктазия и РМЖ, опухоль Мора и РМЖ, РМЖ и саркома т.д.).
К экзогенным факторам риска следует отнести режим питания, прием гормональных препаратов, курение, ионизирующее излучение и т.д. [9]. Как правило, все физиологические и патологические процессы молочной железы происходят в эпителии и соединительной ткани терминальной протоково-дольковой единицы. В соответствии с общепринятой классификацией ВОЗ (1981) выделяют 2 основные морфологические формы рака: протоковый и дольковый. При сочетании различных гистологических типов диагноз ставится по преобладающему компоненту. При равном их соотношении указывают на смешанный вариант. Помимо типичных, принято выделять группу редких морфологических форм, а также преинвазивные карциномы [6].
Для понимания тактики ведения больных с РМЖ, в т.ч. во время беременности необходимо знать стадию заболевания (распространенность опухоли, состояние регионарных лимфоузлов и наличие отдаленных метастазов. В качестве клинической классификации РМЖ, в России используется классификация злокачественных опухолей (TNM) под редакцией проф. Н.Н. Блинова [19].
Прогресс в выявлении ранних форм рака молочной железы в значительной мере связан с внедрением в практику лечебных учреждений специальных (инструментальных) методов исследования молочных желез рентгенографии, биопсии и цитологического исследования. Выявление заболевания начинается с традиционных методов клинической диагностики рака молочной железы:
Влияние ПХТ на показатели периферической крови и системы гемостаза обследованных женщин с диагностированным РМЖСБ
Лечение РМЖ во время беременности стало главным дискуссионным вопросом среди онкологов. На сегодняшний день нет убедительных данных, подтверждающих, что прерванная беременность улучшает выживаемость больных [54]. На сегодняшний день категорическое мнение о необходимости немедленно и на любом сроке прервать беременность не высказывается ни одним ученым. Тем не менее, аборт настоятельно рекомендован в случаях распространенных стадиях РМЖ при начальном сроке беременности. Таким образом, решение о прерывании беременности должно основываться не на «лечебном эффекте» аборта, а диктоваться распространенностью процесса, прогнозом заболевания, необходимостью немедленного начала комплексного лечения, видом лечения и возможным тератогенным эффектом для плода в 1 триместре. В этой связи возрастает значение лечебных мероприятий, которые могут быть проведены у беременной больной без необходимости прерывания этой беременности.
Европейское Общество Клинических Онкологов - ESMO (2013) уже определило ряд рекомендаций по диагностике и лечению рака у беременных больных. Лечение включает в себя: оперативное лечение и при распространенных стадиях применение как неоадъювантной, так и адъювантной полихимиотерапии. Установлено, что лечение РМЖСБ должно быть максимально приближенным к стандартам лечения небеременных пациентов и должно начинаться сразу после постановки диагноза [92]. На сегодняшний день накоплен достаточный опыт оперативного лечения РМЖ во время беременности [37, 43]. Хирургическое лечение проводится по таким же стандартам, что и для небеременных женщин [107]. Онкологи в настоящее время в большинстве случаев считают выполнение хирургического лечения при РМЖ у беременных пациенток основным методом и выполняют операции при показаниях на любых сроках гестации [113].
Возможно проведение как радикальной мастэктомии, так и органосохраняющей операции с диссекцией подмышечных или сторожевого лимфоузла. Объем операции решается персонализировано. Предпочтение отдается радикальной мастэктомии, не требующей дополнительной лучевой терапии, противопоказанной на любом сроке беременности. При выявлении заболевания во 2 и 3 триместрах дистанционная лучевая терапия может быть отложена до родов без влияния на общую выживаемость. Оперативное лечение проводится командой специалистов: хирургов-онкологов, акушер-гинекологов, анестезиологов. Такой комплексный подход при проведении хирургического лечения гарантирует благоприятное состояние матери и плода [108]. Одним из важных вопросов становится вопрос анестезиологической поддержки [69]. По данным литературы препараты, используемые для оказания анестезиологического пособия при проведении операций, а также назначаемые с целью обезболивания в послеоперационном периоде, не вызывают тератогенного воздействия на плод [108]. Обезболивание в послеоперационном периоде играет важную роль в связи с профилактикой преждевременных родов в связи с реакцией на боль. Следует помнить, что анальгетики изменяют вариабельность и частоту сердечный сокращений у плода, что необходимо учитывать при оценке внутриутробного состояния плода в контексте фармакологических свойств препаратов [58]. Проведение токометрии весьма успешно зарекомендовало себя в послеоперационном периоде. Это позволяет фиксировать ранние слабые сокращения матки, которые могут возникать на фоне действия аналгезии, в результате чего происходит задержка в проведение токолиза [69, 108]. В послеоперационном периоде у данной группы пациентов, учитывая высокий риск развития тромботических осложнений, необходимо проводить антикоагулянтную терапию под контролем развернутого гемостаза. Однако до настоящего момента отсутствуют сроки и схемы назначения антикоагулянтов.
Также нет единого мнения о проведении реконструктивных операций на груди после мастэктомии во время беременности. Так, принимая во внимание физиологические изменения в организме, происходящие во время беременности, реконструкция - если и требуется - проводится все- таки в послеродовом периоде [37].
Химиотерапия, по мнению ряда зарубежных авторов, может быть успешно использована для лечения РМЖ [100, 133]. Для некоторых цитостатиков установлено тератогенное действие при использовании в первом триместре беременности. Вместе с тем, еще Weibe VJ и Sipila РЕН в 1994 году показали безопасность использования большинства противоопухолевых препаратов при назначении во втором и третьем триместрах беременности [93, 145]. Решение о назначении ПХТ принимается в зависимости от данных о характере опухоли, размерах, наличии метастазирования [80]. В соответствии с рекомендациями ESMO 2013 года наиболее ранним рекомендуемым сроком начала системного лечения является 14 неделя беременности, когда завершается процесс органогенеза.
Применение ПХТ во время органогенеза (2-8 недели) связано с высоким риском самопроизвольных абортов, внутриутробной гибели, а также развитием серьезных пороков развития [68, 150]. Наиболее уязвимы для ПХТ с 8 по 14 неделю ряд органов: глаза, гениталии, гемопоэтическая система, ЦНС [55]. С 14 по 35 неделю беременности использование ПХТ относительно безопасно [55, 83, 105, 115, 116, 129]. По данным Amant F. et al., 2010 наиболее часто для проведения ПХТ используются схемы FAC или АС [37]. Адекватные стадии заболевания режимы химиотерапии у беременных больных продолжают обсуждаться и до сегодняшнего дня.
Рядом онкологов на сегодняшний день доказано эффективное лечебное воздействие на организм матери и невысокие риски для плода при применении ПХТ во 2 и в 3 триместрах беременности [115]. Так в работах Amant F et al. 2012, Litton Ж, Hodge S, Mattair D et al. 2011 при начале проведения противоопухолевого лечения во 2 триместре не отмечается осложнений во внутриутробном развитии [38, 97]. Однако, все еще остается не решенным вопрос о влиянии ПХТ во время беременности на развитие ЦНС, сердечно-сосудистой системы детей, а также возможностях дальнейшей адаптации организма ребенка после рождения. Было проведено многоцентровое когортное исследования детей, матери которых получали ПХТ во время беременности. Проводились оценка неврологического статуса, когнитивных функций, слуха, внимания, памяти, электрокардиография, эхокардиография (ЭХО-КГ).
По предварительным данным было выявлено, что проведение химиотерапии не приводило к увеличению неврологической, кардиологической заболеваемости. Однако, требуется дальнейшее наблюдение за данными детьми, учитывая короткий период наблюдения (медиана составила от 18 месяцев до 17 лет), отсутствие данных о репродуктивном здоровье, а также необходимо динамическое наблюдение за ЦНС, ССС [38, 97]. Основными осложнениями при проведении ПХТ во 2 и 3 триместрах беременности это: синдром задержки развития плода, преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды [49, 101, 140]. Несмотря на все возрастающую актуальность проблемы рака молочной железы на фоне беременности, на сегодняшний день в литературе отсутствуют алгоритмы ведения беременности и родов у женщин с раком молочной железы. Не сформулированы поэтапные действия акушера-гинеколога при диагностике рака у беременной. Основной проблемой является правильность оценки риска развития нарушений внутриутробного состояния плода у женщин, получающих ПХТ [50, 65].
К основным нерешенным вопросам в проблеме РМЖСБ являются определение сроков и методов и родоразрешения у беременных данной группы.
Определение срока родов согласуется между онкологами и акушер-гинекологами, и зависит от графика лечения РМЖ и созревания плода. Тем не менее на сегодняшний день нет четких рекомендаций о сроках родоразрешения в этой группе. В работе S. Loible (2012) высказано предположение, что основная группа осложнений со стороны плода связана не с тератогенным действием используемых препаратов, а с досрочным родоразрешением женщин [99]. В группе беременных больных метод родоразрешения определяется акушерскими показаниями. При анализе современных литературных данных в большинстве случаев производится оперативное родоразрешение путем операции кесарево сечение, что не всегда является оправданным решением, так как послеоперационный период более длителен при оперативном родоразрешении, что в свою очередь может задерживать начало противоопухолевого лечения [42]. В свою очередь отсутствие задержки в проведении терапии по мнению ряда авторов, должно понижать материнскую смертность [102].
Дискутабельным остается еще один важнейший вопрос - вопрос о метастазирования РМЖ в ткани плода и плаценту.
В литературе описаны случаи метастазирования в ткани плода при меланоме, лимфоме, и гепатоцеллюлярном раке [123]. Данные о метастазировании РМЖ в ткани плода в литературе отсутствуют Начиная с 1866 по 2004 год в литературе документально подтверждено лишь 98 случаев метастазирования рака в плаценту, из них 14 при РМЖ [112]. Во всех наблюдениях диагностировать метастазы в плаценту до родоразрешения не удавалось. Еще в 2000 году Petrek J. указывала на необходимость микроскопического исследования плаценты у больных РМЖ, выявленном на фоне беременности [118].
Рак молочной железы, связанный с беременностью
Следует отметить, что в России до начала данной работы не существовало алгоритмов лечения РМЖ во время беременности. В подавляющем большинстве случаев беременность или прерывалась или проводилось досрочное родоразрешение с частым неблагоприятным исходом для ребенка. При отказе женщин от лечения прогноз выживаемости для них резко ухудшался, в связи с отсутствием своевременного адекватного противоопухолевого лечения.
В единичных случаях локальных стадиях проводилось оперативное лечение с небольшой отсрочкой в сроках родоразрешения. Нами впервые в России (ФГБУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова» и ФГБНУ «РОНЦ им Н.Н.Блохина») разработан алгоритм лечения этих больных, который состоял из следующих вариантов: неоадъювантная полихимиотерапия или оперативное вмешательство с последующей адъювантнои полихимиотерапией во время беременности, с последующим продолжением противоопухолевого лечения (оперативного, лучевой терапии, антиэстрогены и пр.) после родоразрешения. Объем и последовательность лечебных мероприятий зависел от стадии заболевания и срока беременности. По алгоритму лечение получила 26 из 44 пациенток (59,1%) с диагностированным РМЖСБ на фоне существующей беременности (1 группа). Принимая во внимание, что во 2 группе у каждой второй пациентки диагноз РМЖ был установлен при сроке беременности 30 недель и более, дальнейшее лечение во время беременности было нецелесообразно и лечение проводилось в послеродовом периоде после преждевременного родоразрешения (32-34 недель).
Во 2 группе в 2 случаях беременность была прервана по медицинским показаниям и в 2 случаях женщины отказались от предложенного противоопухолевого лечения во время беременности (таблица 25).
Неоадъювантное полихимиотерапевтическое лечение (т.е. лечение, направленное на уменьшение массы опухоли, перевод опухоли из неоперабельной в операбельную) проведено у 17 (65,4%) женщин, сочетание оперативного и адъювантного химиотерапевтического лечения было у 9 (34,6%) пациенток. Медиана срока беременности в неделях при проведении оперативного этапа комбинированного лечения составила 19 (8-24) недель. В 6 случаях оперативное вмешательство произведено в объеме радикальной мастэктомии, в одном случае - радикальной резекции молочной железы (удаление опухоли, с подлежащим участком фасции большой грудной мышцы единым блоком с малой грудной мышцей, жировой клетчаткой и лимфатическими узлами подключичной, подмышечной и подлопаточной областей). Оперативное лечение проводилось в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза, адекватного обезболивания в постоперационном периоде. Именно адекватное обезболивание позволило в подавляющем большинстве случаев избежать явлений угрозы прерывания беременности и неблагоприятных исходов беременности. Обезболивание проводилось как наркотическими анальгетиками (трамал, промидол), так и использовались препараты группы нестероидных противовоспалительных средств (акупан, перфолган, кетонал, дексалгин). Ни в одном случае после оперативного лечения не было угрозы прерывания беременности или угрозы преждевременных родов.
Основной схемой в неоадъювантном режиме была схема АС, по которой пролечено 15 (88,2%) женщин, по схемам FAC и FEC по одной пациентке. В адъювантном режиме (в режиме эрадикации микрометастазов рака после удаления первичной опухоли) лечение по схеме АС получили 7 (77,8%), по схеме FAC - 2 (22,2%) женщины. Число, проведенных курсов варьировало от 1 до 6, медиана составила 3 (1-6) курса. При анализе сроков проведения при распределении по неделям выявлено, что медиана проведения 1 курса химиотерапии составила 24 (19-30) недели, 2 курса - 28 (23-32) недель, 3 курса - 29 (17-35) недель, 4 курса - 30 (26-34) недель, 5 курса - 32 (28-35) недель, 6 курс проведен у одной женщины на сроке 29 недель. При проведении противоопухолевого лечения всем женщинам проводилась поддерживающая терапия противорвотными, антианемичекими препаратами, а также антикоагулянтная терапия НМГ в профилактических дозах. Ниже приводим два достаточно сложных, по выбору акушерской тактики и противоопухолевого лечения в связи с диагностикой РМЖ на очень ранних сроках, клинических случая. Данные случаи интересны также в связи с тем, что в 1 случае ведение беременности было проведено по разработанному алгоритму. Во 2 случае - в связи с началом лечения и наблюдения не в нашей клинике, а также с последующим отказом от предложенной нами тактики ведения с последующим неблагоприятным исходом для матери и плода. Наблюдение 1. Пациентка П., 30 лет. Из анамнеза:
Наследственный, семейный и гинекологический анамнез не отягощены. Самостоятельно обнаружила узловое образование в левой молочной железе. По данным цитологического исследования выявлен рак с низкой степенью дифференцировки и элементами клеточного распада. В связи с этим выполнена радикальная мастэктомия слева с сохранением больших грудных мышц. По данным гистологического и иммуногистохимического заключения удаленной опухоли верифицирован инвазивный рак, в краях резекции опухолевый рост. РЭ 0 баллов, РП 0 баллов, HER2/neu 0 баллов. В это же время была диагностирована беременность, первая, незапланированная, желанная, от прерывания которой пациентка категорически отказалась. В Израиле 1 этапом лечения проведена радикальная мастэктомия. Следует отметить, что вторым этапом лечения после проведения оперативного лечения должен быть этап проведения химиотерапии. Однако в Израильской клинике настаивали на прерывании беременности, объясняя это тератогенным воздействием ПХТ на плод. Пациентка повторно категорически отказывается от прерывания беременности и обращается в нашу клинику. Следует отметить, что наилучший прогноз заболевания для женщины в ситуации, когда промежуток времени между оперативным и химиотерапевтическим этапами лечения составляет не более 8 недель. В связи с этим встал сложный вопрос выбора между началом ПХТ в 1 триместре и возможным тератогенным воздействием на плод, или более поздним началом лечения и худшим прогнозом для матери. В связи с тем, что оперативное лечение было проведено в 5-6 недель беременности, был выбран наиболее ранний период начала ПХТ — 14 недель беременности. Далее во 2 и 3 триместрах беременности проведено еще 5 курсов ПХТ (18, 21, 24, 27, 30 недель). В течение беременности осуществлялось динамическое наблюдение за состоянием кровотоков и развитием плода по данным функциональных методов исследования. Проводилась антикоагулянтная терапия эноксапарином 0,4 п/к.
Следует отметить, что после проведения 6 курса химиотерапии у пациентки возникло осложнение в виде ретроплацентарное гематомы на фоне угрозы преждевременных родов. В связи с чем, проводилось стационарное лечение, направленное на пролонгирование беременности, а также профилактику РДСу плода.
Через 4 недели (срок беременности составил 34 недели) после окончания ПХТ произведено плановое оперативное родоразрешение. Произведено оперативное родоразрешение путем операции кесарево сечение в связи с необходимостью начала более агрессивного противоопухолевого лечения на фоне неготовности мягких родовых путей к родам. Родилась живая недоношенная девочка массой 2324 гр, ростом 48 см с оценкой по шкале Апгар на 1 минуте - 8 баллов, на 5 минуте - 8 баллов. Видимых пороков развития не выявлено. В дыхательной поддержке ребенок не нуждался. На 2 сутки диагностированы признаки внутриутробная пневмонии, проведена антибактериальная терапия. При обследовании ребенка отклонений в показателях периферической крови не выявлено при УЗИ исследовании головного мозга, сердца отклонений не выявлено. Выписан домой на 18 сутки жизни.
Влияние ПХТ на показатели периферической крови и системы гемостаза обследованных женщин с диагностированным РМЖСБ
По данным Чеснокова Н.П. и соавт., 2008 факторы риска развития РМЖ представляют собой гетерогенную группу, к которым относятся: наследственная предрасположенность, гормональный дисбаланс (нарушение баланса между продукцией и экскрецией гонадотропных гормонов), применение гормональных препаратов - препаратов для стимуляции овуляции в программах ЭКО, гиперпластические процессы в молочных железах (КФМ), наличие экстрагенитальной патологии - ожирения, эндокринные заболевания (сахарный диабет), особенности репродуктивной функции у женщины: раннее менархе, первые роды в 30-35 лет, аборты. [30]. В нашем исследовании возраст обследованных женщин варьировал от 25 до 41 года. Медиана возраста в 1 группе составила 32 (25-40) года, во 2 группе -34 (28-40) года. Распределение больных по возрасту и средний возраст по группам статистически значимо не различались. Следует отметить, что каждая вторая женщина в группах была первородящей старше 30 лет (34 (77,3%) из 44 женщин). При анализе количества родов у женщин в исследуемых группах было выявлено, что медиана числа родов в 1 и во 2 группах составила 1 (1-3) и 1 (1-2) соответственно. Полученные данные о среднем возрасте и низком паритете женщин с РМЖСБ согласуются с данными Parente JT. et al. 1988 и Loibl S, et al., 2008, которые также показали, что средний возраст на момент постановки диагноза РМЖСБ варьируется от 33 до 36 лет [47, 50].
Наследственный рак молочной железы составляет менее 25 % от всего диагностируемого РМЖ [46]. При анализе наследственной предрасположенности к развитию РМЖ, детально был проанализирован анамнез у ближайших родственников в исследуемых группах. У 18 (69,2%) женщин в 1 группе и у 9 (50%) женщин во 2 группе у ближайших родственников не было онкологических заболеваний в анамнезе. Среди онкологических заболеваний у ближайших родственников встречались РМЖ и рак яичников у 2 (7,7%) и 1 (3,8%) женщины соответственно в 1 группе и у 1 (5,6%) и 2 (11,1%) женщин во 2 группе. В проведенном Bonnier Р, Romain S. Et al. (1997), исследовании случай- контроль, были получены результаты свидетельствующие, что РМЖСБ в 3 раза чаще имеет наследственный характер, чем РМЖ вне беременности [90]. Следует отметить, что РМЖСБ схож с наследственными формами РМЖ рецепторним профилем (отсутствие рецепторов эстрогенов/прогестерона), а также распространенностью стадии (в связи со сложностями диагностики во время беременности). Однако вывод о наследственной предрасположенности был опровергнут исследованием Lionel A. Bure, BSc, Laurent Azoulay et al, 2011, в котором с учетом поправки на возраст женщины, заболеваемость наследственным раком статистически значимо не отличалась между женщинами с РМЖСБ и небеременными онкологическими пациентками, и составила соответственно 9% и 23% [126].
Особое внимание при сборе и изучении анамнеза исследуемых женщин уделялось заболеваниям молочных желез и проводимому лечению последних. Среди заболеваний молочных желез в исследуемых группах в 1 группе кистозно-фиброзная мастопатия была диагностирована у 6 женщин, во 2 группе - у 8 женщин, потребовавшая оперативного лечения: у 1 женщины в 1 группе и у 1 женщины во 2 группе. Полученные результаты не противоречат данным Markopoulus С. et al, 2004, о том, что доброкачественные новообразования молочных желез вносят свой весомый вклад в развитие РМЖ [103]. На основании наших данных, учитывая маленькую выборку исследования, нельзя сделать вывод, о взаимосвязи кистозно-фиброзной мастопатии и риска развития РМЖСБ. Хотя в работах Сметник В.П., и Кулакова В.И., 2001 приводятся данные о том, что при выраженной пролиферации фиброаденоматоза риск развития РМЖ повышается для дольковой гиперплазии в 3-6 раз, для протоковой - в 2 раза [27].
Фактор травматического воздействия на молочную железу в сочетании с перенесенным воспалением в молочной железе, сами по себе в системе оценки рисков РМЖ, изучены недостаточно. Однако в своих работах Летягин В.П., 2006 прослеживает наличие данных факторов риска в качестве предрасполагающих к онкологическому заболеванию молочных желез в группе с РМЖ при сравнении с контролем [4,8]. В нашем исследовании травма молочной железы и перенесенный в детстве мастит были диагностированы у одной женщины в 1 группе, что не может быть расценено как фактор риска РМЖ.
Также в оценке рисков развития РМЖ имеет значение становление и функционирование менструальной и генеративной функции. С возрастом происходит постепенное накопление ановуляторных циклов, лежащих в основе прогестероновой недостаточности - одного из факторов риска развития РМЖ. Раннее начало менархе и поздняя менопауза являются основными звеньями патогенеза, приводящего к повышению риска РМЖ [26, 134]. По данным ВОЗ (2008) в современной популяции возраст менархе составляет 12-13 лет (ранее он находился на уровне 15,5 лет). В данном исследовании медиана возраста наступления менархе в 1 и во 2 группах составила соответственно 13 (11-14) и 12 (11-15) лет и достоверно не различалась как между собой, так и с общепопуляционными данными. По данным ВОЗ (2008), анализ общепопуляционных данных свидетельствует о значительных изменениях функции репродуктивной системы женщины на протяжении последних 30-35 лет. Отмечается более раннее начало половой жизни в возрасте 14-15 лет (в то время как в прошлом этот возраст составлял 19-20 лет и совпадал с моментом вступления в брак). В данном исследовании медиана возраста начала половой жизни в обеих группах составила 19 лет: в 1 варьировалась от 17 до 32 лет, во 2 группе - от 16 до 30 лет. Спорным вопросом в структуре факторов риска развития РМЖ является прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК). До настоящего времени среди врачей распространено мнение о проонкогенном воздействии КОК на молочную железу. В настоящее время проведено 3 крупномасштабных когортных исследования по оценки показателей смертности от рака молочной железы: Nurse Health Study - 166755 женщин в течение 12 лет наблюдения, исследование RCGP - 46000 женщин, 25 лет наблюдения, исследование Оксфордской Ассоциации планирования семьи: 17032 женщин в течение 6 лет наблюдения. Полученные данные свидетельствуют о том, что риск смерти от РМЖ достоверно не отличается между женщинами, принимавшими КОК, и теми женщинами, кто ни разу их не использовал [21]. Стоит отметить, что более частое диагностирование РМЖ на фоне приема КОК связано не с провоцирующим действием препарата на ткани молочной железы, а с более частым и детальным обследованием молочных желез при плановых осмотрах в случае приема КОК [21]. При анализе данных выявлено, что комбинированные оральные контрацептивы принимали только 2 (7,7%) и 1 (5,6%) женщины в 1 и во 2 группе соответственно.
Второй группой препаратов, вызывающих интерес в качестве факторов риска развития РМЖ, являются препараты для стимуляции овуляции. До настоящего момента их роль в канцерогенезе остается неясной. Проведенные исследования в Англии, Австралии, Израиле не показали достоверного повышения риска РМЖ [17]. В результате анализа данных получено, что препараты для стимуляции овуляции использовали 1 (3,8%) и 2 (11,1%) женщин соответственно в 1 и во 2 группе, что в свою очередь могло послужить фактором риска для развития РМЖ. Таким образом, требуется проведение обязательного качественного маммологического скрининга перед проведением программы ВРТ.
