Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема агрессивного поведения все больше привлекает внимание исследователей в связи с неуклонно увеличивающимся уровнем преступности в обществе. Агрессивное поведение (АП) является сложным, многофакторным признаком и часто обусловлено наличием предрасполагающего к этому психического расстройства, что обосновывает многочисленные исследования, посвященные изучению взаимосвязи насильственных преступлений и психических заболеваний. Результаты нейробиологических исследований показали, что в основе внешне направленной агрессии лежат изменения в функционировании нейромедиаторных систем мозга (Mann et al., 1999; Siever, 2008). Поэтому при изучении молекулярно-генетических основ АП особое внимание уделяется изучению генов - кандидатов нейромедиаторных систем. Ранее были получены данные о роли генов дофаминергической, норадренергической и серотонинергической систем в развитии АП (Arango et al., 2003; Гайсина, 2004; Попова, 2006; Hamed et al., 2012; Schltiter et al., 2013; Yu et al., 2013). В последнее время интерес ученых направлен на изучение микроРНК, которые являются важным типом клеточных регуляторов, вовлеченных в функционирование мозга в норме и при патологии. Поскольку сайты связывания многих микроРНК затрагивают полиморфные локусы, предположительно вовлеченные в развитие агрессии, аутизма и других нейропсихических болезней, то изучение этих полиморфных маркеров представляет особый интерес (Рогаев, 2008). В последнее время активно изучается роль нейропептидов при ряде патологических процессов, сопряженных с нарушениями социальных контактов и определяющими эмоциональный статус у человека (Siever, 2008; Чернышова, Ноздрачев, 2009). Ярким примером роли нейропептидов в социальном поведении и межличностных отношениях являются окситоцин и вазопрессин (Donaldson, Young, 2008). Действие последних реализуется путем их взаимодействия с окситоцин-вазопрессиновыми рецепторами {OXTR, AVPR1B, AVPR1A). В литературе показаны ассоциации генов OXTR, AVPR1B и AVPR1A с расстройствами поведения и психическими
заболеваниями в различных популяциях мира. Однако, результаты большинства молекулярно-генетических исследований противоречивы (Caldwell et al., 2008; Donaldson, Young, 2008; Costa et al, 2009; Dempster et al, 2009; Ebstein et al, 2009; van West et al., 2009; Kelemenova et al., 2010; Yang et al., 2010; Sakai et al., 2011; Thompson et al., 2011).
В Российской Федерации молекулярно-генетические исследования, включающие анализ ассоциаций полиморфных локусов, находящихся в потенциальных сайтах связывания мкРНК в 3'-области генов нейромедиаторных систем с АП, ранее не проводились. Учитывая этническое разнообразие населения Республики Башкортостан, проведение таких исследований является особенно актуальным.
Цель работы. Анализ ассоциаций полиморфных локусов генов нейропептидов и нейротрансмиттерных систем с риском развития агрессивного поведения.
Задачи исследования:
-
Провести анализ распределения частот аллелей и генотипов 15 полиморфных локусов генов рецептора окситоцина (OXTR), рецептора 1В аргинин-вазопрессина (AVPR1B) и рецептора 1А аргинин-вазопрессина (AVPR1A) в выборках индивидов с агрессивным поведением без психических расстройств, с сопутствующими психическими заболеваниями и в контроле с учетом этнической принадлежности.
-
Провести анализ распределения частот аллелей и генотипов 5 полиморфных локусов, располагающихся в потенциальных сайтах связывания микроРНК генов рецептора 1В серотонина {HTR1B), рецептора 2А серотонина (HTR2A), переносчика серотонина (SLC6A4), рецептора D2 дофамина (DRD2), катехол-0-метилтансферазы (СОМТ), в выборках индивидов с агрессивным поведением без психических расстройств, с сопутствующими психическими заболеваниями и в контроле с учетом этнической принадлежности.
-
Провести анализ ассоциаций аллелей, генотипов и гаплотипов исследованных полиморфных локусов изученных генов нейропептидов и
нейротрансмиттерных систем мозга с риском развития агрессивного поведения в различных этнических группах из Республики Башкортостан.
4. Провести анализ роли межгенных взаимодействий изученных полиморфных локусов генов с риском развития агрессивного поведения с учётом этнической принадлежности.
Научная новизна исследования. Впервые в этнических группах татар и русских из Республики Башкортостан охарактеризованы частоты генотипов и аллелей 8 полиморфных локусов гена рецептора окситоцина (OXTR), 5 полиморфных локусов гена рецептора 1В аргинин-вазопрессина (AVPR1B), 2 полиморфных локусов гена рецептора 1А аргинин-вазопрессина (AVPR1A), а также полиморфных локусов, располагающихся в потенциальных сайтах связывания различных микроРНК генов рецептора 1В серотонина (HTR1B), рецептора 2А серотонина (HTR2A), переносчика серотонина (SLC6A4), рецептора D2 дофамина (DRD2) и катехол-О-метилтансферазы (СОМТ). Выявлены генетические маркеры повышенного и пониженного риска развития АП в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующего психического расстройства и этнической принадлежности. Установлены межгенные взаимодействия полиморфных вариантов генов AVPR1A, AVPR1B, HTR1B, SLC6A4, OXTR, HTR2A у лиц с АП татарской этнической принадлежности.
Научно-практическая значимость работы. Полученные данные вносят вклад в понимание молекулярно-генетических механизмов формирования агрессивного поведения и позволяют предложить новые направления в разработке подходов для оценки групп риска внешне направленной формы АП. Результаты исследования могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, психологии, социологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских и социальных работников, психологов.
Апробация работы. Результаты исследования были представлены на 2-ой и 3-ей Всероссийской школе-конференции молодых ученых «Биомика - наука XXI века» (Уфа, 2011, 2012); Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2012); Всероссийской школе-конференции молодых ученых «Актуальные проблемы генетики человека,
животных, растений и микроорганизмов» (Уфа, 2012); Международных конференциях Европейского общества генетиков человека (Нюрнберг, 2012; Париж, 2013); Международных конгрессах Европейского общества по нейропсихофармакологии (Барселона, 2013);
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты, обсуждение результатов, заключение, выводы, список литературы, приложение. Работа иллюстрирована 28 рисунками и 25 таблицами. Список литературы включает 258 источников, из них 217 работ зарубежных авторов.
Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному сотруднику лаборатории молекулярной генетики человека ИБГ УНЦ РАН к.м.н. Зайнуллиной А.Г. за неоценимую помощь в проведении совместных исследований, обсуждении и интерпретации полученных результатов.
