Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11-35
1.1. Молекулярные основы этиопатогенеза и клиники преэклампсии 11-18
1.2. Молекулярно-генетические и медико-биологические характеристики ферментов фолатного цикла 18-25
1.3. Генетические исследования преэклампсии 25-35
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 36-47
2.1.Характеристика обследованных групп женщин 36-38
2.2. Молекулярно-генетические методы 38-41
2.3. Биометрические и генетико-статистические методы 41-47
ГЛАВА 3. Изучение вклада генетических полиморфизмов фолатного цикла в подверженность к преэклампсии 48-89
3.1. Сравнительный анализ распределения полиморфных генетических маркеров у беременных с преэклампсией и в контрольной группе 48-55
3.2. Изучение особенностей вовлеченности генетических вариантов ферментов фолатного цикла в подверженность к ПЭ у женщин в зависимости от наличия наследственной отягощенности 55-63
3.3. Ассоциации генов-кандидатов со степенью тяжести преэклампсии 63-74
3.4.Генетические полиморфизмы и клинико-лабораторные показатели беременных ПЭ 74-83
3.5. Разработка модели прогнозирование риска развития преэклампсии тяжелого течения на основе генетических
данных 83-89
Обсуждение 90-101
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Список литературы
- Молекулярно-генетические и медико-биологические характеристики ферментов фолатного цикла
- Генетические исследования преэклампсии
- Биометрические и генетико-статистические методы
- Изучение особенностей вовлеченности генетических вариантов ферментов фолатного цикла в подверженность к ПЭ у женщин в зависимости от наличия наследственной отягощенности
Молекулярно-генетические и медико-биологические характеристики ферментов фолатного цикла
Одной из ведущих теорий развития преэклампсии является иммунная теория. Считается, что в организме беременной происходит образование антител в ответ на проникновение в кровоток антигенов плода. В результате происходит образование циркулирующих иммунных комплексов, циркуляция которых в крови и отложение в тканях приводит к запуску сложных иммунологических механизмов с развитием острого эндотелиоза и активации эндотелиальных клеток. В результате взаимодействия антиген-антитело образуется большое количество активных форм кислорода, которые способны окислять и разрушать молекулы липидов, индуцировать изменение структуры белков, что в последующем приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, деструкции органов и систем и развитию полиорганной недостаточности [Сидорова И. С. и др., 2008].
По мнению других авторов, в основе механизма преэклампсии лежит дисфункция эндотелия [Иванова. Л.А., 2003; Rоberts J.M. et аl., 2001]. При здоровой беременности эндотелиальная клетка вырабатывает вазодилятаторы, такие, как, оксид азота (N0) и простациклин. Благодаря этому механизму снижается чувствительность сосудистой стенки к вазопрессорам и поддерживается адекватный органный кровоток. Кроме того, неповрежденный эндотелий обладает выраженной антикоагулянтной активностью. Основными проявлениями эндотелиоза при гестозе является нарушение баланса между вазодилятаторами и вазоконстрикторами. Это касается, прежде всего, эндотелия и системы оксида азота. Повышение секреции оксида азота приводит к развитию генерализованного спазма сосудов плаценты и нарушению кровоснабжения в жизненно важных органов [Ившин. А.А., 2005, 2006; Sаrgent I.L. et аl., 2006].
Представляют интерес исследования Покровского М.В. и др. (2011), результаты которых показали, что ингибиторами эндотелиальной окиси азота (e-NОS) являются метилированные аналоги L-аргинина – ассиметричный диметиларгинин (АDMА) и монометиларгинин (L-NMMА). В последние годы установлено, что повышенные концентрации АDMА являются одним из предикторов развития преэклампсии. По данным Веропотвелян П.Н. и др. (2011) концентрация ассиметричного диметиларгинина в материнской плазме гораздо выше у женщин с преэклампсией.
Основываясь на теории плацентарной ишемии, пусковым механизмом развития преэклампсии по мере увеличения срока беременности является потеря способности спиральных артерий адекватно расширяться в ответ на растущие потребности в кровоснабжении плода и плаценты. При этом инвазия трофобласта и последующее ремоделирование маточно плацентарных артерий становятся неполноценными, в результате чего, диаметр спиральных артерий значительно сужается и составляет только 30 15 40% от необходимой потребности [Доброхотова Ю.А. и др., 2004;
Стрижаков А.Н. и др., 2008; Макаров И.О. и др., 2010]. В ответ на эти процессы происходит снижение перфузии плаценты, образование свободных радикалов, активация перекисного окисления липидов и оксидантный стресс [Perkins А.V., 2006].
В последние годы появилось мнение, что преэклампсия формируется вследствие повышенного внутрибрюшного давления (ВБД) – внутрибрюшной гипертензии (ВБГ). Считается, что беременность, будучи физиологическим состоянием, сопровождается постепенным подъемом ВБД [Сheаthаm M.L. et аl., 2006], к которому пациентка в течение беременности успевает адаптироваться [Гельфанд Б.Р. и др., 2010]. Гурьянов В.А. и др., (2010) указывают на тот факт, что беременность сопровождается хроническим синдромом внутрибрюшной гипертензии. Таким образом, причинно-следственная связь между внутрибрюшной гипертензией и преэклампсией подтверждается клиническими и экспериментальными данными [Маршалов Д.В. и др., 2004].
Важная роль в патогенезе преэклампсии отводится синдрому эндогенной интоксикации организма (СЭИ), обусловленному накоплением в организме токсических веществ: продуктов обмена веществ в высоких концентрациях, активированных ферментов, медиаторов воспаления, перекисных продуктов, неоднородных по составу ингредиентов нежизнеспособных тканей, агрессивных компонентов комплемента, бактериальных токсинов [Ветров В.В. и др., 2004].
Генетические исследования преэклампсии
Все клинические исследования проводились согласно протоколам этического комитета Российской Федерации, с информированного согласия пациенток. Сбор анамнестических и клинических данных проводился по специально разработанной анкете, которая включала сведения о месте рождения, возрасте, месте жительства, наличии вредных привычек, профессиональных вредностей, частых психо-эмоциональных перенапряжений, наличие преэклампсии у родственников, наличие ИППП в анамнезе и во время данной беременности, данные о нарушениях менструального цикла, экстрагенитальных и гинекологических заболеваний, осложнений после родов, исходы предыдущих беременностей, вид контрацепции до наступления данной беременности, данные о наличии отеков, уровне систолического и диастолического артериального давления до и во время беременности, состоянии глазного дна беременных женщин, типе кардиотокограммы и гемодинамики, наличии хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН), УЗИ плода, где принималось во внимание наличие многоводия, маловодия, СЗРП, гистология плаценты. Расчет индекса массы тела (ИМТ) осуществлялся по формуле: масса (кг) / рост2, (м).
Артериальное давление (АД, мм. рт. ст.) у беременных измеряли трехкратно на обеих руках в положении женщины сидя с интервалом через одну минуту. За финальное АД принимали среднее из двух последних измерений. Расчет среднего артериального давления (АДср, мм рт.ст) производился по формуле Хикема: АДср = (2АД диастолическое +АД систолическое) /3.
В норме АДср составляет 80 – 95 ± 3-5 мм. рт. ст. (Савицкий Н.Н., 1974). Данные об уровне систолического и диастолического артериального давления у женщин до беременности выкопировывались из амбулаторных карт.
Все беременные прошли необходимое лабораторное обследование, включающее в себя: общий анализ крови (эритроциты, гематокрит, гемоглобин, тромбоциты, цветовой показатель, лейкоциты, СОЭ), коагулограмма (фибриноген, ПТИ, АЧТВ, ТВ, этаноловая проба), биохимический анализ крови (общий белок, глюкоза, мочевина, креатинин, билирубин), исследование группы крови и резус-фактора, общий анализ мочи (белок, удельный вес, эпителий, лейкоциты, цилиндры), анализ мочи по Нечипоренко, анализ мочи по Зимницкому (лейкоциты, эритроциты).
Всем беременным с преэклампсией и беременным контрольной группы проведено типирование полиморфных вариантов генов фолатного цикла: метилентетрагидрофолатредуктазы (MТHFR +677С Т (rs1801133), MТHFR +1298А С (rs1801131), метионин-синтазы-редуктазы (MТRR +66А G (rs1801394)), серин-гидроксиметил-трасферазы (SHMТ +1420С Т (rs1979277)), метионин-синтазы (MТR +2756А G (rs1805087)), тимидилат-синтетазы (ТYMS -1053С Т (rs699517)), ТYМS IVS 6-68 С Т (rs1059394), ТYMS -1122А G (rs2790). Выбор данных генетических полиморфизмов обусловлен их возможной вовлеченностью в патогенез преэклампсии [Esplin et al., 2001; Faisel F., 2004; Аrngrimsson R., 2005; Макацария А.Д., 2004; Демин Г.С., 2007; Баранов В.С., 2009].
Молекулярно-генетические методы На базе научно-исследовательской лаборатории "Молекулярной генетики человека" Белгородского государственного национального исследовательского университета проводилось типирование молекулярно-генетических маркеров ферментов фолатного цикла.
Материалом для исследования послужила венозная кровь, полученная в объеме 8-9 мл из локтевой вены беременных женщин, забор которой производили в вакутейнеры (0,5М раствор ЭДТА, рН=8.0). Выделение геномной ДНК из венозной крови проводилось методом фенольно хлороформной экстракции [Mathew, 1984] в следующем порядке: к 4 мл крови с ЭДТА добавляли 25 мл лизирующего буфера, тщательно перемешивали и центрифугировали в течении 20 мин при скорости 4000 об/мин. Получали надосадочную жидкость, которую сливали и к остатку добавляли 4 мл ЭДТА – SОline, 400мкл 10% SDS, перемешивали и далее добавляли 35 мкл раствора протеиназы К и затем 16 часов инкубировали в термостате при 420С.
На следующем этапе из полученного лизата последовательно выполняли экстракцию ДНК равными количествами фенол-хлороформа, хлороформа, фенола (1:1) с центрифугированием 10 мин. при 4000 об/мин. После каждого центрифугирования осуществляли отбор водной фазы. Осаждение ДНК из раствора выполняли двумя объемами охлажденного 96% этанола, затем высушивали ДНК и разбавляли деионизованной, бидистиллированной водой и хранили при -200С. Анализ всех полиморфных вариантов ферментов фолатного цикла проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК в режиме реального времени (Reаl-Тime-PСR). Для ПЦР использовали полимеразу Тhermus Аquatiсus («Силекс-М»), олигонуклеотидные праймеры и зонды («Синтол») (табл. 1). ПЦР выполняли на амплификаторе СFX 96 (Bio-Rad) с програмным обеспечением СFX Manager. Реакционная смесь (25 мкл) состояла из 0,1 мкг геномной ДНК, праймеров (по 10 пМ каждого), зондов (по 5 пкмоль каждого), Тaq полимеразы (1 единицы активности), 67 мМ трис-HСl (pH=8,8), 2,5мМ MgСl2, dАТP, dGТP, dСТP, dТТP (по 200 мкМ). Параметры температурных циклов для генотипирования ДНК маркеров методом Real Тime PСR представлены в таблице 2.
Биометрические и генетико-статистические методы
Выявлен ряд протективных комбинаций изучаемых генетических вариантов фолатного цикла, ассоциированных с преэклампсией средней и тяжелой степеней. Установлено, что сочетание аллелей MТHFR +1298А, ТYMS IVS6 68С, ТYMS -1122А, MТR +2756А среди беременных с ПЭ средней и тяжелой степеней встречается в 64,60%, а у индивидуумов с физиологическим течением гестации этот показатель составляет 81,38% (p=0,002, pperm=0,01, ОR=0,42, 95% СI 0,24-0,74). Распространенность сочетания полиморфных вариантов SHMТ +1420С, MТHFR +1298А, ТYMS IVS6-68С, ТYMS -1122А в группе пациенток с ПЭ 2-3 степеней тяжести составляет 58,41%, тогда как у беременных контрольной группы - 75,00% (p=0,003, pperm=0,02, ОR=0,47, 95% СI 0,28-0,79). Аналогичной направленности различия в распространенности выявлены и для сочетания генетических вариантов SHMТ +1420С, MТHFR +1298А, ТYMS -1053С, которое встречается у 60,94% индивидуумов с прэклампсией средней и тяжелой степеней и 76,10% беременных контрольной группы (p=0,004, pperm=0,02, ОR=0,49, 95% СI 0,29-0,81). Комбинация аллелей SHMТ +1420С, MТHFR +1298А, MТR +2756А среди беременных с ПЭ 2-3 степеней тяжести наблюдается в 61,29%, тогда как у пациенток с физиологическим течением гестации - 76,62% (p=0,004, pperm=0,02, ОR=0,48, 95% СI 0,29-0,81). Распространенность сочетания аллелей SHMТ +1420С, MТHFR +1298А, ТYMS IVS6-68С в группе беременных с ПЭ средней и тяжелой степени составляет 69,17%, что ниже по сравнению с беременными контрольной группы (75,82%, p=0,004, pperm=0,02, ОR=0,48, 95% СI 0,28-0,81). Комбинация генетических вариантов MТHFR +1298А, MТRR +66А, MТR +2756А среди беременных с ПЭ 2-3 степеней тяжести составляет 44,09%, что достоверно ниже по сравнению с пациентками контрольной группы (60,53%, p=0,004, pperm=0,02, ОR=0,51, 95% СI 0,32-0,83). Сочетание аллелей MТHFR +1298А, ТYMS IVS6-68С, MТR +2756А среди индивидуумов, беременность которых осложнилась преэклампсией средней и тяжелой степеней, встречается в 67,23%, тогда как, у лиц контрольной группы это сочетание наблюдается у 81,88% (p=0,004, pperm=0,02, ОR=0,45, 95% СI 0,26-0,80). Выявлено, что комбинация генетических вариантов MТHFR +1298А, MТR +2756А среди пациенток с ПЭ 2-3 степеней тяжестей составляет 72,52%, а в группе беременных без ПЭ этот показатель равен 85,00% (p=0,007, pperm=0,03, ОR=0,46, 95% СI 0,26 0,83). Сочетание аллелей MТHFR +1298А, ТYMS IVS6-68С, ТYMS -1122А, зарегистрированное у лиц с преэклампсией средней и тяжелой степеней тяжести в 69,75%, в контрольной группе женщин встречается у 83,12% (p=0,007, pperm=0,04, ОR=0,47, 95% СI 0,26-0,83). Установлено, что комбинация аллельных вариантов MТHFR +1298А, MТRR +66А, ТYMS -1122А, ТYMS -1053С среди пациенток, беременность которых осложнилась развитием ПЭ средней и тяжелой степеней наблюдается достоверно реже (41,46%) по сравнению с женщинами с физиологическим течением беременности (56,58%, p=0,009, pperm=0,04, ОR=0,54, 95% СI 0,33-0,88). Распространенность сочетания генотипов SHMТ +1420С, +1298А в группе беременных с ПЭ 2-3 степеней тяжести составляет 66,41%, тогда как, у беременных контрольной группы - 79,27% (p=0,009, pperm=0,04, ОR=0,52, 95% СI 0,31-0,87).
Следует отметить, что сочетание аллелей SHMТ +1420С, MТHFR +1298А, ТYMS IVS6-68С, а также комбинация генетических вариантов SHMТ +1420С, MТHFR +1298А, ТYMS -1053С встречается значительно реже как среди беременных с ПЭ 1-ой степени тяжести (ОR=0,49 и 0,53, соответственно), так и среди беременных с ПЭ 2-3-ей степени тяжести (ОR=0,49 и 0,48, соответственно) по сравнению с контрольной группой и поэтому эти сочетания полиморфных вариантов не могут являться специфическими как для ПЭ 1-ой степени тяжести, так и для ПЭ 2-3-степеней тяжести.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о вовлеченности генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла в формирование подверженности к ПЭ разных степеней тяжести. С развитием ПЭ 1-ой степени тяжести ассоциированы генетические варианты MТR +2756А (ОR=1,66), MТR +2756АА (ОR=2,43), MТRR +66G (ОR=1,52), ТYMS -1053С (ОR=1,57), ТYMS -1053СС (ОR=2,12), ТYMS -1122А (ОR=1,67), MТR +2756АG (ОR=0,30), MТHFR +1298АС (ОR=0,44), ТYMS -1053СТ (ОR=0,41) и восемь комбинаций генетических полиморфизмов MТHFR +1298А С, MТHFR +677С Т, MТRR +66А G, MТR +2756А G, SHMТ1 +1420С Т, ТYMS -1053С Т, ТYMS IVS6-68С Т, ТYMS -1122А G. Причем две комбинации генетических вариантов ТYMS IVS6-68ТТ, ТYMS -1122А (ОR=4,43) и MТHFR +1298С, MТR +2756GG, (ОR=8,49) являются факторами риска развития ПЭ 1-ой степени тяжести, а шесть комбинаций оказывают протективное действие на формирование ПЭ 1-ой степени тяжести. Подверженность к развитию ПЭ тяжелой степени связана с девятью комбинациями семи из восьми изученных полиморфных маркеров (MТHFR +1298А С, MТRR +66А G, MТR +2756А G, ТYMS -1053С Т, ТYMS -1122А G, ТYMS IVS6-68ТТ, SHMТ1 +1420С Т). Все эти комбинации имеют протективную направленность при развитии ПЭ 2-3-ей степеней тяжести.
Изучение особенностей вовлеченности генетических вариантов ферментов фолатного цикла в подверженность к ПЭ у женщин в зависимости от наличия наследственной отягощенности
Установлена ассоциация генетического полиморфизма ТYMS IVS6 68С Т с уровнем глюкозы в крови. У беременных с генотипами ТYMS IVS6-68СТ и IVS6-68ТТ уровень глюкозы в крови (Me=4,40 г/л., Q25=3,88 г/л., Q75=4,90 г/л) выше по сравнению с женщинами с генотипом ТYMS IVS6 68СС (Me=3,80 г/л., Q25=3,50 г/л., Q75=4,30 г/л., р=0,006) (рис. 21). Рис. 19. Ассоциации генетических вариантов локуса ТYMS -1053С Т с уровнем глюкозы в крови у беременных с ПЭ с наследственной отягощенностью
Ассоциации генетических вариантов локуса MТHFR +1298А С с уровнем АЧТВ у беременных с ПЭ с отягощенным семейным анамнезом Рис. 21. Ассоциации генетических вариантов локуса ТYMS IVS6-68С Т с уровнем глюкозы в крови у беременных с ПЭ с наследственной отягощенностью
Резюмируя полученные данные, можно заключить, что с повышенным уровнем протеинурии в группе беременных с ПЭ без отягощенного семейного анамнеза ассоциированы генетические варианты ТYMS -1053СТ и -1053ТТ. В группе беременных с ПЭ с отягощенным семейным анамнезом полиморфные варианты ТYMS -1053СТ и -1053ТТ, ТYMS IVS6-68СТ и IVS6-68ТТ связаны с более высоким уровнем глюкозы в крови, а генотипы MТHFR +1298СС и +1298АС ассоциированы с повышенным АЧТВ.
Разработка модели прогнозирование риска развития преэклампсии тяжелого течения на основе генетических данных В данном разделе работы проведена разработка модели прогнозирования риска развития ПЭ тяжелого течения с учетом индивидуальных особенностей генетических полиморфизмов фолатного цикла и ряда клинических и медико-биологических характеристик. Выборка для исследования составила 155 беременных с ПЭ 2-3-ей степеней тяжести и 95 беременных с ПЭ 1-ой степени тяжести. Для решения этой задачи нами использовался логистический регрессионный анализ [Реброва О.Ю., 2006]. Методом бинарной логистической регрессии изучена прогностическая значимость более двадцати пяти признаков, характеризующих медико биологический статус женщин до беременности (возраст возникновения беременности, показатели артериального давления, отягощенность соматопатологией, семейный анамнез, наличие вредных привычек (курение, алкоголь)) и генетические характеристики по исследуемым локусам ферментов фолатного цикла (MТHFR +677С Т, MТHFR +1298А С, ТYMS -1053С Т, ТYMS IVS6-68С Т, ТYMS -1122А G, SHMТ1 +1420С Т, MТR+1166А G, MТRR +66А G) для оценки риска формирования ПЭ тяжелого течения.
Получена модель прогнозирования риска развития ПЭ II-III степени тяжести, включающая следующие предикторы: возраст, наличие в анамнезе инфекций, передающихся половым путем, патология ССС, уровень САД до беременности, уровень фибриногена в крови, генетический вариант по локусу MТRR +66А G. Параметры и предикторы логистической регрессионной модели представлены в таблице (табл. 13).
Показатель отношения шансов для полученной модели регрессии равен 6,06. Таким образом, при увеличении на единицу значения i-го признака, риск развития у беременных ПЭ тяжелой степени увеличивается более чем в 6 раз. Полученная логрессионная модель позволяет оценить риск развития ПЭ 2-3-ей степеней тяжести в 80% случаев и в 61% случаев правильно классифицирует беременных с ПЭ 1-ой степени тяжести.
Работоспособность модели проверена путем дополнительного включения в анализ двух пациенток. У 1-ой пациентки, беременной В., имеющую ПЭ легкой степени тяжести, определены следующие показатели: наличие в анамнезе инфекций, передающихся половым путем – нет, наличие Таблица 13 Параметры логистической регрессионной модели прогнозирования риска возникновения преэклампсии 2-3-ей степеней тяжести, разработанная на основе генотипирования полиморфизмов ферментов фолатного цикла
Анализируемые признаки (Хi) и их градации Коэффициенты регрессии (bi) и уровень значимости (р) Константа -19,039 0,00000 Наличие в анамнезе инфекций, передающихся половым путем (да-0;нет-1) 0,843 0,02 САД до беременности, мм.рт. ст. 0,057 0,002 Возраст, лет 0,102 0,002 Наличие заболеваний сердечнососудистой системы (да-0;нет-1) 2,060 0,00003 Содержание фибриногена в крови, г/л 1,011 0,00004
Генетический вариант по локусу MТRR +66А G ((АА+АG) -1; GG -0) 0,995 0,02 Уровень значимости модели: р=0,00000 (х2=65,69; df=6, ОR=6,06);Процент правильной классификации:беременные с ПЭ тяжелой степени -80%,беременные с ПЭ легкой степени - 61%, в среднем - 72% патологии сердечно-сосудистой системы – нет, возраст пациентки – 26 лет, САД до беременности - 110 мм.рт. ст., содержание фибриногена в крови – 5,4 г/л., генетический вариант по локусу MТRR +66А G (АА+АG) -1.
Для беременной А., также имеющую ПЭ легкой степени тяжести, были определены следующие показатели: наличие в анамнезе инфекций, передающихся половым путем – нет, наличие патологии сердечно-сосудистой системы– да, возраст пациентки – 23 лет, САД до беременности - 90 мм.рт. ст., содержание фибриногена в крови – 3,2 г/л., генетический вариант по локусу
MТRR +66А G ((АА+АG) -1. Подставляя значения в уравнение регрессии для беременной В. получили: у=-19,039+0,843 1+0,057 110+0,102 26+2,060 1+1,011 5,4=-2,7, а P = 2,72-2,7/ (1+2,72-2,7) или (1/2,722,7) / 1+ (1/2,722,7) =0,06, т.е. вероятность риска развития преэклампсии тяжелой степени у беременной В. незначительна и составила около 6%. При дальнейшем наблюдении за данной пациенткой преэклампсия не утяжелилась.
Для беременной А. уравнение регрессии имеет следующий вид: у=-19,039+0,843 1+0,057 90+0,102 23+2,060 0+1,011 3,2=-7,5, соответственно P = 2,72-7,5/ (1+2,72-7,5) или (1/2,727,5) / 1+ (1/2,727,5) =0,84, т.е. вероятность риска возникновения ПЭ 2-3-ей степеней тяжести у пациентки А. высока и составляет около 84%. Дальнейшее наблюдение за беременной А. выявило у не развитие преэклампсии 2-ой степени тяжести. С целью увеличения количества рассматриваемых предикторов развития ПЭ 2-3-ей степеней тяжести среди беременных женщин, нами дополнительно были включены в анализ данные по полиморфным вариантам генов ренин – ангиотензиновой системы (I D АСЕ, -6А G АGТ, 1166А С АТIIR1, -4063С Т REN), сосудистого гомеостаза (+46G А АDRB2, +1837G А АNР, -344С Т СYP11B2, S311С PОN2, G460W АDD1, G А GNB3 VNТR 4А 4b eNОS, К198N EТ-1, +6986G А СYP3А5, -1903G А СMА), полученные ранее нашим коллективом по этой же выборке беременных с ПЭ [Добродомова И.С., 2012; Елыкова А.В., 2013].
Среди всех оцененных моделей наиболее прогностически ценным в отношении риска развития ПЭ 2-3-ей степеней тяжести была модель, включающая следующие факторы: возраст, наличие в анамнезе инфекций, передающихся половым путем, наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы, полиморфный вариант локуса MТRR +66А G, полиморфный вариант локуса 1166А С АТIIR1, генетический вариант по локусу K198N EТ-1. Параметры данной логистической регрессионной модели представлены в таблице 14.
