Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор
1.1.Морфогенез системы кровообращения у плода и механизм формирования врожденных дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок .12
1.2. Врожденные пороки развития системы кровообращения, причины, факторы риска 15
1.3.Современные представления о молекулярно-генетической регуляции кардиомиогенеза 19 1.4. Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их потенциальная вовлеченность в формирование врожденных пороков сердца .22
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1.Методы клинических исследований 29
2.2 Анкетирование 30
2.3 Молекулярно-генетический метод 31
2.4 Генетико-статистический метод 36
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Демографическая и экологическая характеристика Краснодарского края..40
3.1.1 Частота врожденных пороков развития системы кровообращения среди новорожденных Краснодарского края за период 1998 2012гг 41
3.2. Характеристика полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у русских жителей Краснодарского края 47
3.3.Изучение ассоциаций полиморфизмов генов ФБК при формировании врожденных пороков развития системы кровообращения 52
3.4 Стратифицированный анализ ассоциаций полиморфных генов ФБК ВПР СК (ДМЖП и ДПП) у детей в зависимости от пола и частоты изучаемых ВПР СК в районах Краснодарского края 58
3.5.Анализ ассоциаций сочетаний полиморфных вариантов генов ФБК с риском развития ДМЖП и ДПП 72
3.6. Оценка корреляции вариантов полиморфизмов генов ФБК с клиническими признаками ВПР СК 75
Обсуждение полученных результатов .79
Выводы .87
Практические рекомендации 88
Литература
- Врожденные пороки развития системы кровообращения, причины, факторы риска
- Анкетирование
- Характеристика полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у русских жителей Краснодарского края
- Оценка корреляции вариантов полиморфизмов генов ФБК с клиническими признаками ВПР СК
Врожденные пороки развития системы кровообращения, причины, факторы риска
Известно, что прогностически опасными для развития ВПР СК являются первые 6-8 недель беременности, но не исключается возможность комплексного поражения сердца и его анатомических структур и на поздних сроках беременности [Зверев В.В., Десятскова Р.Г., 2004].
На 2 неделе внутриутробного развития происходит закладка сердца в виде двух сердечных зачатков, которые в последующем формируют сердечную трубку. К третьей неделе трубка растет, удлиняется, S-образно изгибается. Формирование предсердий происходит в этот же период, чему способствует образование поперечной эндокардиальной складки или первичной перегородки, которая делит атриальную полость на левое и правое предсердие. Овальное отверстие, образующееся в задней части первичной перегородки, почти одновременно закрывается вновь сформированной вторичной перегородкой, оставляя небольшой дефект в виде овального окна. Под правым предсердием расположен венозный синус, разобщение между которыми осуществляет третья перегородка, также участвующая в формировании межпредсердной перегородки и укрепляющая нижнюю часть овального окна. Большая часть венозного синуса соединяется с правым предсердием и формирует ту его часть, в которую впадают полые вены. Межжелудочковая перегородка, формирующаяся на 5-й неделе внутриутробного развития из мышечной части первоначально не полностью разделяет желудочки сердца, образуя щель на атрио-вентрикулярной границе, которая в дальнейшем закрывается фиброзным тяжом. В результате, сформированная межжелудочковая перегородка состоит из фиброзной или верхней частей и мышечной или нижней [Ярыгин Н. Е., Кораблев А. В., 2004]. Сердечная трубка состоит внутри из эндокарда, а снаружи из миоэпикарда, который дает начало миокарду. К 4-5 неделе внутриутробного развития формируется плотный наружный слой миокарда, а внутренний – трабекулярный образуется несколько ранее (3-4 нед.). На протяжении всего периода развития миокард представлен миоцитами. Мезенхимальные элементы (фибробласты) расположены внутри миокарда. Сами миоциты бедны фибриллами и богаты цитоплазмой. В дальнейшем по мере развития миокарда наблюдается обратное соотношение [Волкова О. В., Пекарский М. И., 1976].
В том случае, когда неправильно формирующееся сердце не изменяет тип фетального кровообращения, развитие эмбриона и плода происходит в соответствии с генотипом. Если же фетальное кровообращение изменено, то со стороны активно функционирующей сердечно-сосудистой системы нормальное развитие эмбриона и плода не может быть обеспечено. Это наиболее чаще проявляется в момент, когда заканчивается собственно эмбриональный период и начинается фетальный период внутриуробного развития плода, т.е. на границе эмбриональный – плодный период внутриутробного развития. Нарушение эмбриогенеза в той или иной степени нарушает нормальное распределение кровотока между различными сосудистыми бассейнами. Для восстановления равновесия требуется изменение пропульсивной функции сердца плода и соответствующее увеличение пропускной способности различных сосудистых бассейнов, а это значит существенное увеличение нагрузки на миокард. Следствием нарушенного формирования сердца и крупных магистральных сосудов является существенное отличное от нормального типа распределение и смешение потоков артериальной, венозной и смешанной (артериальной и венозной) крови. Поэтому возможны следующие последствия: нормальный или сниженный поток артериальной крови в верхнюю половину туловища, главным образом в головной мозг [Белоконь Н.А., Кубергер М.Б., 1987] . По принципу нарушений внутриутробного развития сердца составлена классификация:
Нарушения структур в места2х . естественной локализации шунтов:а) межпредсердная перегородка;б) артериальный проток Нарушение структур в других отделах сердца
По характеру нарушения:1)облегчающие сброс - добавляютс1я) новые отверстия, либо перегородка отсутствует нацело;2)создающие препятствие сбросу 2)3) 1) индифферентные – не создающиепрепятствий и не облегчающиесброс;2) создающие дополнительныешунты:а) в межжелудочковой перегородке,б) атриовентрикулярные коммуникации3) прямое каналирование потокасмешанной крови из правогожелудочка в аорту
В результате воздействия в период закладки сердечно-сосудистой системы того или иного фактора (среда, вирусные заболевания матери во время беременности и др.) приостанавливается процесс роста перегородки между правыми и левыми отделами сердца у плода, что приводит к формированию врожденного порока сердца (дефект межжелудочковой либо межпредсердной перегородки сердца) [Белоконь Н.А., Кубергер М.Б., 1987]. В свою очередь, дефект межжелудочковой перегородки по расположению в сердечной перегородке между правым и левым желудочками по своей локализации может быть мышечным, края которого образованы полностью мышечной тканью, и перимембранозным, с мышечными краями, окружающими перепончатую часть (рисунок 1).
Анкетирование
Полиморфизм гена фермента цитохрома 1 фазы системы детоксикации ксенобиотиков CYP1B1. Ген CYP1B1 локализован во 2 хромосоме локус 2р22.2, с него считывается белок цитохром P450 (цитохром P450, семейство 1, подсемейство B, полипептид 1). Рецептор относится к группе ферментов 1 фазы биотрансформации ксенобиотиков [Баранов В.С., 1999, Hayes J.D., 2005].
Полиморфизм гена фермента цитохрома 1 фазы системы детоксикации ксенобиотиков A1075C CYP2С9 локализован в длинном плече 10-й хромосомы - 10q23.33. Ген CYP2C9 кодирует фермент CYP2C9 – изофермент семейства цитохрома P450, участвующий в метаболизме ряда лекарственных препаратов в печени (варфарина, толбутамида, глипизида, глибенкламида, фенитоина, аценокумарола) с частотой встречаемости вариантного аллеля у европейцев около 6% [Humma L.M. 2002; Carlquist J.F., 2006; Gage B.F., 2006].
Полиморфизм гена фермента цитохрома 1 фазы системы детоксикации ксенобиотиков CYP3A4 локализован в длинном плече 7-й хромосомы - 7q22.1. Ген кодирует фермент CYP3A4, является одним из наиболее важных ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков и участвует в окислении субстратов всех цитохромов P450, катализирующих многие реакции метаболизма лекарств, холестерина, стероидов и др.[Okudo M., 2013; Sevrioukova I.F., 2013].
Полиморфизм гена фермента цитохрома 1 фазы системы детоксикации ксенобиотиков +6986G/A CYP3A5 локализован в длинном плече 7-й хромосомы - 7q21.1. Ген кодирует фермент CYP3A5, который является одним из большой группы ферментов цитохрома P450, катализирующих многие реакции и участвующие в метаболизме лекарств, синтез холестерина, стероидов и других жиров [Cotoa,e E., 2010].
Полиморфизм гена фермента Ариланин-N-ацетилтрансфераза 2 фазы битрансформации ксенобиотиков NAT2 расположен в 8-й хромосоме локусе 8р22. Контролирует процессы ацетилирования, необходимые для синтеза жирных кислот, глюкокортикостероидов, а также нормального функционирования цикла Кребса [Шевченко О.В, 2012].
Полиморфизм гена АВСВ1 3 фазы (выведение) детоксикации ксенобиотиков кодирует Р-гликопротеин (Pgp) (относится к семейству В), расположен на длинном плече хромосомы 7 (7q21), контролирует третью фазу детоксикации, от которой зависит элиминация токсичных продуктов метаболизма из клеток [Schaich М., 2005].
Для статистической обработки данных и расчета частот аллелей и генотипов использовали стандартные методы [Реброва О. Ю., 2002]. Критерий 2 Пирсона применяли для вычисления соответствия распределений ожидаемых и наблюдаемых значений частот аллелей и генотипов в условиях равновесия Харди-Вайнберга в группе больных ВПР СК по сравнению с группой популяционного контроля [Ли. Ч., 1978]: 2 (N,N3 -1/47V2)27V X = 2 2 где Ni - количество гомозиготных генотипов АА; N2 - количество гетерозиготных генотипов Аа; N3 - количество гомозиготных генотипов аа; Пі - количество аллеля А; п2 - количество аллеля а; N - объем выборки.
Наблюдаемую гетерозиготность вычесляли по формуле: [Животовский Л.А., 1983]: N где Nij – количество индивидуумов в выборке с генотипом АiAj по 1-му локусу, N – общее количество исследуемых индивидуумов. Ожидаемую гетерозиготность вычисляли как теоретический процент гетерозигот, исходя из равновесия Харди-Вайнберга по формуле [Животовский Л.А., 1983]: m где m - число аллелей, pi - частоты аллелей 1 локуса. Индекс фиксации Райта позволил оценить, насколько наблюдаемый уровень гетерозиготности отличается от ожидаемого [Вейр Б., 1995]:
Анализ полиморфных ассоциаций генов ФБК с риском формирования врожденных дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок. Критерий 2 с поправкой Йетса на непрерывность применяли для сопоставления частот аллелей и генотипов между исследованными группами больных ВПР СК и здоровыми [Реброва О.Ю., 2002].
Таблица сопряженности 22 (df=1) использовалась для последующего сравнения частот аллелей между группами больных и здоровых.
По величине отношения шансов (ОR) судили о риске формирования ВПР СК в зависимости от обнаруживаемых частот аллелей и генотипов, где odss ratio (ОR) - или шанс, выражающий отношение вероятности совершения события к вероятности не свершения события, измеряемый от нулевой отметки до бесконечности: ОR=(А/В)/(С/D), А - численность обследуемых с диагнозом ВПР СК, имеющих вариантный аллель; В – численность обследуемых с диагнозом ВПР СК, не имеющих вариантный аллель; С – численность группы популяционного контроля, имеющие вариантный аллель; D – численность группы популяционного контроля, не имеющие вариантный аллель, где ОR 1 – аллель ассоциирован с изучаемыми ВПР СК (фактор риска) и ОR 1 – аллель не ассоциирован с изучаемыми ВПР СК (фактор устойчивости) [Pearce N., 1993; Реброва О.Ю., 2003] . Метод В. Woolf позволил оценить границы 95%-го доверительного интервала (CI – некий интервал, с 95% вероятностью в котором определяется истинное популяционное значение) для OR.
Анализ сравнения частот двойных сочетаний генотипов между исследуемыми группами проводили с целью поиска накоплений различных вариантов комбинаций генотипов ФБК среди больных ВПР СК и популяционным контролем. Методом логистической регрессии исследовалась взаимосвязь полиморфизмов генов ФБК и клинических особенностей, топографической локализации ВПР СК.
Математические результаты исследования были получены в ходе использования пакетов программ «Microsoft Exсel 2003» (для расчета средних значений и стандартных отклонений) и «STATISTICA for Windows 6.0» на персональном компьютере.
Характеристика полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у русских жителей Краснодарского края
В последнее время обсуждается проблема существования значимой роли полового диморфизма в развитии генетической компоненты мультифакториальных заболеваний человека.
В связи с этим нами проанализировано влияние полиморфных вариантов генов-кандидатов на риск формирования изолированных ДМЖП и ДПП раздельно у лиц мужского и женского пола. Стратифицированный анализ по полу ассоциаций полиморфных генов ФБК у больных ДМЖП, ДПП и здоровых проводился в группах, где мальчики с ДМЖП (n=40) сравнивались с отцами (n=50), девочки с ДМЖП (n=60) – с матерями (n=100), мальчики с ДПП (n=15) сравнивались с отцами (n=35), девочки с ДПП (n=30) – с матерями (n=45).
Проведена оценка различия в частотах аллелей полиморфных вариантов генов ФБК в группе больных ДМЖП, ДПП и популяционным контролем отдельно у лиц мужского и женского пола, данные которой представлены в таблицах 14 и 15. Таблица 14 Сравнительный стратифицированный анализ по полу частот аллелей полиморфизмов генов ФБК в группах больных ДМЖП и популяционного контроля
В ходе сравнительного стратифицированного анализа по полу частот аллелей полиморфизмов генов ФБК у больных ДМЖП и популяционного контроля статистически достоверной значимости не выявлено р 0,05 (таблица 14). Таблица 15 Сравнительный стратифицированный анализ по полу частот аллелей полиморфизмов генов ФБК в группах больных ДПП и популяционного контроля
Статистически значимых различий в частотах аллелей изучаемых полиморфизмов генов ФБК в группе больных с ДПП и популяционного контроля не выявлено (р 0,05), наблюдалась тенденция к накоплению аллеля 664С для гена CYP3A4 (0,067) в подгруппе девочек в отличие от группы контроля матерей (0,022) (таблица 15). Таблица 16 Гетерогенность распределения генотипов полиморфных вариантов генов ФБК в группах больных с ДМЖП и популяционного контроля (абс.,%) у лиц мужского и женского пола
В распределении частот генотипов полиморфизмов генов ферментов ФБК у больных ДМЖП определялось накопление генотипов 3435ТТ АВСВ1 (27,5%) и 1075АС CYP2C9 (25,0%) в подгруппе мальчиков в отличие от контрольной группы отцов (20,0%) и (14,0%) соответственно, но статистической значимости, принятой в исследовании, не достигли (р 0,05).
При изучении частот генотипов полиморфизмов генов ферментов ФБК у больных ДПП определялось накопление генотипов 664ТС CYP3A4 (13,3%) и 6986GA CYP3А5 (10,0%) в подгруппе девочек в отличие от контрольной группы матерей (4,4%) и (4,4%) соответственно, но принятого уровня статистической значимости не достигли (р 0,05) (таблица 17).
Ввиду неравномерности распространения по территории Краснодарского края изолированных ВПР СК мультифакториального генеза, с высокой частотой зарегистрированной в Центральном и Приазовском регионах края (12,5 и 9,46 соответственно), по сравнению с другими регионами: Северный (5,30), Причерноморский (5,40), Южный предгорный (6,32) и Восточный (3,69 ), считаем необходимым проанализировать ассоциации генов ФБК у детей из районов, находящихся на этой территории Краснодарского края (табл. 18 – 24). Таблица 18
Распределение частот аллелей генов ФБК в группе больных ДМЖП из районов с высокой частотой ВПР СК и здоровых
При сравнительном анализе распределения частот генотипов исследуемых полиморфизмов в группе больных ДМЖП из районов с высокой частотой ВПР СК и здоровых индивидов определялось 3 статистически достоверных различия. Так, гомозиготный генотип по вариантному аллелю 3435ТТ гена АВСВ1 ассоциировался с повышенным риском формирования ДМЖП (р 0,05, OR=2,28 CI=1,14-4,55), в тоже время определялась тенденция к протективному накоплению гетерозиготного генотипа 3435СТ гена АВСВ1, однако статистической значимости достигнуто не было (р 0,05, OR=0,53 CI=0,28-1,02). Отмечено протективное накопление генотипов 664ТТ и 664ТС гена CYP3A4 (р0,05, OR=0,25 CI=0,06-1,11) (таблица 19).
В таблице 20 и 21 приводятся данные сравнительного анализа частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфизмов в группе больных ДПП из районов с выявленной высокой частотой ВПР СК и здоровых индивидов.
Далее нами был проведен сравнительный анализ полиморфных вариантов генов ФБК в группе больных ВПР СК (общие ВПР СК и отдельно ДМЖП и ДПП) из районов с выявленной низкой частотой пороков системы кровообращения и здоровых индивидов (табл. 22-27). Таблица 22 Распределение частот аллелей генов ФБК в группе больных ВПР СК из районов с выявленной низкой и средней частотой пороков системы кровообращения и здоровых индивидов
Оценка корреляции вариантов полиморфизмов генов ФБК с клиническими признаками ВПР СК
Стратифицированный сравнительный анализ частот аллелей и полиморфизмов по полу, проводимый в группах больных ДМЖП и ДПП и здоровых, не позволил установить различий во взаимосвязях генов-кандидатов ФБК с риском развития ДМЖП и ДПП и полом в обеих группах. Так, было установлено, что аллель вариантного типа 6986А CYP3A5 чаще встречался в группе мальчиков с ДМЖП, а вариантный аллель 590G NAT2 чаще в группе девочек с ДМЖП, чем у здоровых, частота встречаемости вариантных аллелей 590G NAT2 в группе мальчиков с ДПП, 432G CYP1B1 и 664C CYP3A4 в группе девочек с ДПП была несколько выше, чем в контрольной группе, но уровня статистической значимости достигнуто не было. В группе мальчиков с ДМЖП определялось накопление вариантного 3435ТТ АВСВ1и гетерозиготного 1075АС CYP2C9 (25,0%) генотипов в отличие от контрольной группы, но статистической значимости, принятой в исследовании, не достигли (р 0,05). Выявлено накопление гетерозиготных генотипов 664ТС CYP3A4 и 6986GA CYP3А5 в группе девочек в отличие от контрольной, но принятого уровня статистической значимости также не достигли (р 0,05).
В виду неравномерности распространения по территории
Краснодарского края изолированных ВПР СК мультифакториального генеза и экологической нагрузки территорий, в частности высокая частота зарегистрирована в Центральном и Приазовском регионах края (12,5 и 9,46 соответственно), проведен анализ ассоциаций генов ФБК у детей из этих районов. Определено, что гомозиготный генотип по вариантному аллелю 3435ТТ гена АВСВ1 ассоциировался с повышенным риском формирования ДМЖП. Наблюдавшаяся тенденция к протективному накоплению гетерозиготного генотипа 3435СТ гена АВСВ1 в отношении ДМЖП статистической значимости не достигла (р=0,06). Отмечена протективная устойчивость генотипов 664ТТ и 664ТС гена CYP3A4 с риском развития ДМЖП.
При оценке взаимодействия генов ФБК были выявлены статистически значимые ассоциации парных сочетаний генотипов, из них для ДМЖП выявлены 3 прогностически неблагоприятные комбинации CYP1B1 432GGх NAT2 590GА, CYP1B1 432AA х ABCB1 3435ТТ, CYP3A4 664TT х CYP3A5 6986AA (OR 1) и 1 протективная CYP2C9 1075AA хCYP3A4 664TC (OR 1); для ДПП 1 прогностически неблагоприятная CYP1B1 432GG х NAT2 590GG (OR 1) и 1 протективная комбинация NAT2 590GG х ABCB1 3435TT (OR 1). Стратифицированный по полу анализ ассоциации парных сочетаний генотипов полиморфных генов системы ФБК при ДМЖП позволил выявить 5 сочетаний генотипов для лиц мужского пола, из них 3 прогностически неблагоприятные NAT2 590GA х ABCB1 3435CT, CYP1B1 432АА х CYP2C9 1075AA, CYP2C9 1075AC х CYP3A 56986AA (OR 1) и 2 устойчивые NAT2 590GA х ABCB1 3435CT, CYP1B1 432АА х CYP2C9 1075AA (OR 1); и 3 сочетания генотипов для лиц женского пола, из них 2 увеличивающие риск развития ДМЖП CYP1B1 432AG х NAT2 590АА, CYP2C9 1075AC х CYP3A4 664TC (OR 1) и 1 комбинацию генотипов CYP2C9 1075AC х CYP3A5 6986AA как фактор устойчивости (OR 1). Стратифицированный анализ парных сочетаний генотипов 6 полиморфизмов 6 генов системы ФБК, проводившийся раздельно у лиц мужского и женского пола при ДПП не позволил выявить статистически достоверных различий (р 0,05). Следует отметить, что сочетания генов Val432Leu CYP1B1 х C3435Т ABCB1, A1075C CYP2C9 х T664C CYP3A4, T664C CYP3A4 х +6986G/A CYP3A5, ассоциированные с риском формирования ДМЖП при ДПП, не определялись, а сочетание генов Val432Leu CYP1B1 х G590А NAT2 скорее всего является общим для риска формирования изучаемых нозологий, а также как для лиц мужского, так и для женского пола.
Для отдельных локусов наблюдалась флюктуация частот аллелей в рамках отдельных этнических групп [Okkels H., 1997; Dally H. еt al., 2004; Siguret V. еt al., 2004; Sabbagh A. еt al., 2008; Coto E. еt al., 2010; Mandana G. et al., 2013]. Так, например, частота аллеля A1075C гена CYP2C9 среди русских жителей Краснодарского края, Санкт-Петербурга была практически одинаковой [Pschelina S. N., 2005], а в популяциях британцев, итальянцев, испанцев, шведов, французов, бельгийцев и датчан была несколько выше [Van der Weide J. et al., 2001; Allabi A.C. et al., 2003; Siguret V. Et al., 2004; Sconce E.A. et al., 2005; Wadelius M. et al., 2009; Csilla S. et al., 2009]. Полученные данные говорят в пользу не только о межрассовой и межэтнической гетерогенности популяций по изучаемым генам, но и о внутриэтнической вариабельности частот аллелей генов-кандидатов ДМЖП и ДПП. В исследовании принимался во внимание тот факт, что воздействие какого-то установленного аллеля изучаемых маркеров ФБК на риск формирования ДМЖП и ДПП определялось не какой-либо конкретной широтой его частоты в различных популяциях, а обуславливалось уровнем ее отклонения у больных по сравнению со здоровыми. Иначе говоря, частоты аллелей генов ФБК, ассоциированные с риском ДМЖП и ДПП, представленные в одной изучаемой популяции, могут отличаться не только от частот других популяций разных рас, а также в границах одной этнической группы. Исходя из этого, различия в наличии или отсутствии ассоциаций аллелей генов ФБК, ассоциированных с риском ДМЖП и ДПП в отдельно взятых популяциях мира, обусловлены отклонением частоты этого аллеля от некой популяционной средней в конкретно изучаемой популяции.
Для оценки корреляции вариантов полиморфизмов генов ФБК с клиническими признаками ВПР СК нами были проанализированы 8 клинических симптомов, присущих больным с ВПР СК: одышка, кашель, не связанный с респираторными заболеваниями, цианоз при крике и психоэмоциональной нагрузке, утомляемость, боли в области сердца, нарушение ритма, систолический шум слева от грудины в области II межреберья (при ДПП), громкий систолический шум слева у края грудины в III-IV межреберье (при ДМЖП). Установлено, что для больных обеих групп наиболее частым является цианоз при крике и психо-эмоциональной нагрузке и одышка. Известно, что ДМЖП по локализации в сердечной перегородке может быть мышечным, края которого образованы полностью мышечной тканью, и перимембранозным, образованные также мышечной тканью, окружающей перепончатую часть. В связи с чем нами проведен анализ полиморфизмов генов ФБК и топографическое расположение ДМЖП. Методом бинарной логистической регрессии проанализировано влияние полиморфизмов генов ФБК на интегральные клинические симптомы ВПР СК. Выявлено, что исследуемые нами гены ФБК показали ассоциации с оцененными клиническими показателями и особенностями топографической локализации порока у больных ДМЖП. В частности, полиморфизмы Val432Leu гена CYP1B1 и A1075C гена CYP2C9 ассоциированы с риском формирования ДМЖП на фоне одышки в покое, полиморфизм Val432Leu гена CYP1B1 ассоциирован с перимембранозной локализацией дефекта, а полиморфизмы G590A гена NAT2 и С3435Т гена АВСВ1с мышечной локализацией ДМЖП. Анализ взаимосвязи полиморфизмов генов ФБК с клиническими проявлениями ДПП не позволил выявить значимых ассоциаций.
