Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Введение 5
1.1. Актуальность проблемы 5
1.2. Цель и задачи исследования 7
1.3. Научная новизна и практическая значимость 8
1.4. Положения, выносимые на защиту 9
1.5. Апробация работы 10
1.6. Публикации 10
Глава 2. Обзор литературы 12
2.1. Строение и функционирование органа слуха 12
2.2. Классификация тугоухости 14
2.3. Клиническая характеристика и молекулярная природа изолированных нарушений слуха 20
2.3.1. Частота мутационных изменений в гене GJB2 в различных популяциях мира 24
2.4. Частота и распространенность изолированных нарушений слуха в популяциях человека 26
2.5. Нарушения слуха, входящие в состав синдромов 29
Глава 3. Материалы и методы исследования 33
3.1. Этногенез чувашского народа 33
3.2. Описание изученных популяций 37
3.3. Сбор медико-генетического материала 41
3.3.1. Протокол обследования 41
3.3.2. Обследование пациентов с тугоухостью 44
3.3.3. Анализ частоты мутации 35delG гена GJB2 в группе больных с изолированной нейросенсорной тугоухостью и среди здоровых доноров различных регионов России 46
3.4. Методы обработки материала 48
3.4.1. Сегрегационный анализ 48
3.4.2. Оценка распространенности и разнообразия наследственной 50
3.4.3. Оценка локального инбридинга через модель изоляции расстоянием Малеко 51
3.4.4. Картографический анализ 53
3.4.5. Анализ равномерности распределения отдельных нозологических форм по субпопуляциям 55
Глава 4. Результаты и обсуждение 57
4.1. Сегрегационный анализ 58
4.2. Распространенность наследственной тугоухости в районах Республики Чувашия 62
4.2.1. Распространенность аутосомно-рецессивной тугоухости среди населения 6 районов Республики Чувашия 68
4.2.2. Распространенность аутосомно-доминантной тугоухости среди населения 6 районов Республики Чувашия 72
4.2.3. Суммарная распространенность наследственных форм тугоухости
4.3. Влияние особенностей генетической структуры чувашской популяции на распространенность наследственной тугоухости 80
4.4. Разнообразие наследственной патологии с нарушением слуха в шести районах Республики Чувашия 83
4.4.1. Клиническая картина и гетерогенность синдромальных нарушений слуха 87
4.4.2. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика изолированных нарушений слуха в Республике Чувашия 100
4.5. Разнообразие наследственной патологии с нарушением слуха в различных регионах России 100
4.6. Частота мутации 35delG в гене GBJ2 среди больных изолированной тугоухостью и при скрининге здоровых доноров 104
5.3аключение 109
6. Выводы 114
7. Список литературы 116
8. Приложения 136
- Классификация тугоухости
- Описание изученных популяций
- Распространенность наследственной тугоухости в районах Республики Чувашия
- Разнообразие наследственной патологии с нарушением слуха в различных регионах России
Введение к работе
Актуальность проблемы. Нарушение слуха до сих пор остается одним из распространенных и трудно поддающихся лечеїшю дефектов, серьезно осложняющих адаптацию человека в обществе. Тугоухость нарушает способность человека к вербальному общешпо, и неблагоприятно сказывается на общем психическом развитии ребенка.
Частота врожденной тугоухости по данным ряда исследователей, составляет 1:650-1000 новорожденных. Кроме того, в течение первых 3 лет жизни теряют слух еще 2-3 ребенка. У 14% лиц в возрасте от 45 до 64 лет и у 30% лиц старше 65 лет имеются нарушения слуха. По данным ВОЗ к 2020 году более 30% всей популяции земного шара будет иметь нарушения слуха [Таварткиладзе Г.А. и др., 2006, /surdo/epid/]. Больных с нарушениями слуха в Российской Федерации на 2006 г. более 13 млн. человек. Количество детей и подростков, страдающих нарушениями слуха, более 1 млн. человек. При столь высокой встречаемости, проблема диагностики тугоухости и глухоты является весьма актуальной как в медицинском, так и социальном отношении.
В настоящий момент в России исследования по эпидемиологии наследственных форм тугоухости проведены только в Ростовской области в рамках комплексного медико- и популящюнно-генетического обследования региона, предусматривающего выявление широкого спектра наследственных заболеваний (включая различные формы тугоухости) наряду с изучением особенностей генетической структуры, что дало возможность объяснить основной механизм, лежащий в основе распространения наследственной тугоухости по районам области. В данном исследовании было показано, что территориальные различия в частотах тугоухости по районам обусловлены особенностями генетической структуры исследованных популяций, в частности, уровнем генетической подразделенности и действием дрейфа генов [Шокарев Р.А. и др., 2002; 2005].
Несмотря на то, что в последнее десятилетие достигнуты большие успехи в
изучении причин врожденной, детской и взрослой глухоты, много вопросов еще
остается не выясненными. Существуют ли различия в распространенности и
разнообразии наследственных форм тугоухости в различных регионах России.
Одни ли и те же гены и мутационные изменения в них являются причиной частых
форм изолированной тугоухости в различных этнотерриториальных популяциях
России. В связи с вышеизложенным, генетико-эпидемиологическое изучение
наследственных форм тугоухости в Республике Чувашия, является актуальным и
обоснованным. С
Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей распространения синдромальных и изолированных форм наследственной тугоухости в Республике Чувашия. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
Оценить распространенность синдромальных и изолированных форм наследственной тугоухости для всего населения и отдельно для чувашей в 6 районах Республики Чувашия;
Исследовать разнообршие наследственных форм тугоухости для населения 6 районов Чувашии;
Сравнить распространенность и разнообразие изолированных и синдромальных форм тугоухости среди чувашей с другими этническими группами, проживающими на территории России;
Определить равномерность территориального распространения наследственных форм тугоухости в Республике Чувашия с учетом особенностей генетической структуры исследованных районов;
Оценить частоту мутации 35delG гена GJB2 в группе больных с изолированной аутосомно-рецессивной тугоухостью для всего населения Чувашии и отдельно для чувашей;
Провести сравнительный анализ частоты мутации 35delG гена GJB2 в различных этнических группах России.
Научная новизиа и практическая значимость. В настоящей работе впервые проведено эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование наследственных форм тугоухости у населения 6 районов Республики Чувашия (Чебоксарского, Канашского, Моргаушского, Мариинско-Посадского, Цивильского и Алатырского). Оценена распространенность наследственной тугоухости (аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной) для населения 6 районов республики в целом, и отдельно у чувашского населения. Получены значения распространенности изолированной и синдромальной глухоты для населения обследованных районов. Проведено сравнение распространенности синдромальной и изолированной тугоухости в отдельных этнических группах России (чуваши, марийцы, адыгейцы, удмурты, башкиры и русские Тверской и Ростовской областей). На основании картографического моделирования распространенности изолированной тугоухости с аутосомно-рецессивным типом наследования и значений локального инбридинга а с интерполяцией результатов на необследованные территории Чувашии получен высокий коэффициент корреляции
между изучаемыми признаками, объясняющий территориальное распространение изолированной тугоухости по республике. Описан нозологический спектр синдромальных и изолированных нарушений слуха в Республике Чувашия и в ряде этнических групп России. Определена частота мутации 35delG в гене коннексина 26, являющейся причиной аутосомно-рецессивной несиндромальной нейросенсорной тугоухости, в группе больных и при скрининге здоровых индивидов из различных этнических групп России.
Во всех семьях осмотрены больные и проведено медико-генетическое консультирование. В семьях с синдромальной тугоухостью поставлен диагноз и разъяснен тип передачи заболевания. Определен генетический риск повторного возникновения заболевания в последующем поколении. Отдельно проведена работа с семьями с изолированной тугоухостью, в которых идентифицирована мутация 35delG в гене GJB2. Предложена пренатальная диагностика.
Положения, выносимые на защиту:
Наследственные факторы являются основными в этиологии различных форм нарушений слуха в Чувашии и определены у 68% больных с тугоухостью. Среди наследственных форм тугоухости у больных преобладают изолированные нарушения слуха - 80%, на синдромальную тугоухость приходится 20%. Аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные формы тугоухости составили - 20% и 80% соответственно.
Распространенность наследственной тугоухости в Республике Чувашия составила 1:2518 (встречаемость изолированных форм - 1:3075, синдромальных - 1:13817). Суммарный груз наследственных нарушений слуха у чувашей (3,8 на 10000) ниже, чем у русских Ростовской области (4,9), адыгейцев (4,77), удмуртов (4,63) и башкир (4,54) и выше, чем у русских Тверской области (2,43) и марийцев (2,68). Дифференциация между обследованными регионами выявлена по отягощенносга изолированной тугоухостью.
Выявлены статистически достоверные различия в распространенности изолированной тугоухости между районами Республики, которые объясняется различным уровнем генетической подразделенности и дрейфом генов. Коэффициент линейной корреляции между распространенностью изолированной рецессивной тугоухости и значениями локального инбридинга а составил 0,99.
Изучен нозологический спектр наследственной тугоухости, который представлен 17 клинически различными заболеваниями: 9 с доминантным и 8 с
рецессивным типом наследования. Анализ равномерности распространения отдельных заболевании по регионам России показал накопление только для изолированных форм тугоухости. 5. Определена частота мугации 35delG в гене коннексина 26 в группе пациентов с изолированной рецессивной глухотой в различных этнических группах России: русские, чуваши, удмурты, башкиры. Мутация 35delG чаще встречается у русских больных (43% у русских в Республике Чувашия, 45% в Ростовской области и 62,5% у русских в Удмуртии), чем у пациентов других этнических групп (5% у чувашей, 2,44% у удмуртов и 6,06% у башкир). При скрининге 2574 здоровых доноров из пяти этнических групп России (русских, марийцев, чувашей, удмуртов, банкир) на мутацию 35delG в гене GJB2 выявлены различия в частотах между русскими и другими этническими группами.
Апробация работы. Результаты работы представлены на 2-ом (4) Российском съезде медицинских генетиков, Курск, 2000. Работа рассмотрена на семинаре в лаборатории генетической эпидемиологии, с участием сотрудников научно-поликлинического отдела и лаборатории ДНК-диагностики. Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научного семинара ГУ МГНЦ РАМН 28 марта 2007 года.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 9 печатных работ, из которых 7 в ведущих российских журналах.
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 227 источников (74 на русском и 153 на иностранных языках). Диссертация иллюстрирована 31 рисунком, 25 таблицами и дополнена приложением (7 стр.).
Классификация тугоухости
Классификация тугоухости, по этиологии, характеру поражения и течения заболевания представлена в табл. 1. Табл. 1 иллюстрирует всю сложность диагностических критериев и необходимый объем исследований при постановке диагноза (Сапожников ЯМ. и др., 1999, 2005; Солдатов И. Б., 1974, 1994; Таварткиладзе Г.А. и др., 2005; Маркова Т.Г., 2004], связанного с нарушением слуховой функции.
По этиологии нарушения слуха подразделяются на генетические, или наследственные и негенетические, или приобретенные. Долгое время не было возможности доказать основную роль генетических нарушений в развитии тугоухости, особенно при спорадических случаях, в связи с чем уделялось большое внимание изучению и определению неблагоприятных факторов внешней среды.
Негенетические факторы, воздействие которых может приводить к нарушению слуха, подразделяются на внутриутробные, перинатальные, послеродовые и возникающие в течение жизни пациента. Внешнесредовые факторы, приводящие к тугоухости, подробно изучались и хорошо известны. Среди них: последствия вирусной инфекции, воздействие ототоксических, 15 химических препаратов, тератогенный механизм, посттравматические нарушения слуха и т.д. Определены основные факторы риска, которые могут обуславливать ненаследственную тугоухость у детей первого года жизни [Константинова Н.П., 200І; Морозова СВ., 2001; Овчинников Ю.М, Гамов В.П., 2003; Тарасов Д.И., Тарасова Г.Д.. 1998; Самсонов Ф.А., Крюков А.И., 2000; Сапожников Я.М. и др., 1999, 2005; Солдатов И. Б., 1974, 1994; Таваркладзе Г.А. и др., 2005].
К этим факторам риска, в соответствии с приказом МЗ и МП РФ №108 от 29.03.1996 г. относятся:
Низкий вес при рождении, менее 1500 гр.
Недоношенность (гестационный возраст менее 32 недель).
Переношенвдсть (гестационный возраст более 41 недель).
Оценка по шкале Апгар при рождении 0-4 или 0-6 через 5 минут.
Длительная искусственная вентиляция легких в течение более 96 часов.
Гипербилирубинемия на уровне, требующей заменного переливания крови.
Гемолитическая болезнь новорожденных (среднетяжелая и тяжелая формы).
Врожденные инфекции, известные или предполагаемые. которые ассоциируются с нейросенсорной тугоухостью, такие как токсоплазмоз, сифилис, краснуха, цитомегаловирус. герпес.
Бактериальные менингиты.
Ототоксические лекарственные препараты, включая аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин, канамицин, стрептомицин), используемые в множественных курсах или в комбинации с петлевыми диуретиками.
Травма головы, сочетанная с потерей сознания.
Хронические отиты, продолжающиеся, как минимум, в течение 3 месяцев.
Однако замечено, что даже при наличии факторов риска в анамнезе не все больные после менингита теряют слух, так же как не все недоношенные дети имеют тугоухость различной степени. Этот факт отмечен многими исследователями и говорит о наличии предрасположенности к поражению слухового аппарата [Гладков А.А., 1973; Антонив В.Ф. и др., 1997; Богомильский M.F., Чистякова В.Р., 2002].
Возможность диагностировать изменения в генах показала, что именно наследственные причины вносят существенный вклад в развитие нейросенсорной тугоухости как у детей, так и у взрослых. Уже определено, что примерно 66% изолированной глухоты имеет генетическое происхождение, в то время как на кегенетические факторы приходится только 33% [Gurtler N., Lalwani А.К., 2002, Jakobson J.T., 1995]. В данный момент выявлено более 100 локусов, отвечающих за образование и функцию органов слуха. Известно свыше 30 генов, которые приводят к нарушению слуха в «доречевой», «послеречевой» периоды и в зрелом возрасте [Chu К. et al., 2003; Griffith A.J., Friedman T.B., 1999]. Эти гены составляют около 3% от общего числа генов человека с известной последовательностью ДНК и функцией [Маркова Т.Г., 2004]. Существуют моногенные формы тугоухости с началом в зрелом возрасте, при которых потеря слуха может медленно прогрессировать, а может достигнуть тяжелой степени за достаточно небольшой период времени.
Наследственные формы нарушений слуха подразделяются на изолированные и синдромальные (табл.2).
Из генетических форм тугоухости на долю синдромальной глухоты приходится 20-30%, а на изолированные поражения слуха до 70-80% [Conn ES., Kelley РМ. et al., 1999; Coviello D.A., et al., 2004; Маркова Т.Г., 2004; Таварткиладзе Г.А. и др., 2005; Тарасов Д. И., 1998; Cunningham М., Сох Е.О., 2003;DahlHH.etal., 2001; Duzcan F„ etal., 2003].
Синдромальные формы отличаются сочетанием нарушения слуха и патологии других органов и систем (заболевания почек, органов зрения, щитовидной железы, опорно-двигательного аппарата, нарушение пигментации и т.д.). На данный момент времени известно более четырехсот синдромов с разными типами наследования и разной распространенностью, ассоциированных с тугоухостью. При синдромальной тугоухости чаще встречаются кондуктивные и смешанные изменения слуха, тогда как изолированные формы тугоухости в основном имеют нейросенсорное поражение. Как изолированные, так и синдромальные нарушения слуха представляют собой гетерогенные группы с различными типами наследования. Анализ детской изолированной тугоухости показал, что у пациентов преобладают нейросенсорные нарушения слуха (91,4% больных) [Загорянская М.Е., 1997]. Смешанная тугоухость, сочетающаяся с патологией среднего уха выявляется у 7,1% пациентов, а кондуктивная глухота лишь в 1.5% случаев [Конингсмарк Г.В., Горлин Р.Д., 1980; Загорянская М.Е. и др., 1996; Богомильский MP., Чистякова В.Р., 2002; Извин А. И., 2004].
Среди моногенных несиндромальных форм нарушений слуха чаще встречается тугоухость с аутосомно-рецессивным типом наследования (80-85%) (табл.3) [Богомильский М.Р., Чистякова В.Р., 2002; Маркова Т.Г. и др., 2002; Тарасов Д. И. и др., 1984, 1998; Carrasquillo М.М., et al., 1997; Estivill X. et al., 1998; Kelley P.M., et al., 1998; Green G.E. et al., 1999; Adato A. et al., 2000; Antoniadi T. et al., 2001; Gabriel H. et al., 2001; Kenna M. A. et al., 2001; Kenneson A., et al., 2002; Hone S.W. et al., 2002; Fitzgerald T. et al., 2004].
Для рецессивной глухоты, как правило, характерна сохранность восприятия тонов низкой частоты, с большим поражением высоких и средних частот. Возможно, это является следствием того факта, что большая часть случаев с рецессивной глухотой сочетается с изменениями по типу Шайбе (преимущественно поражается кортиев орган, сосудистая полоска и мембрана основного завитка улитки) [Конингсмарк Г.В., Горлин Р.Д., 1980; Извин А. И., 2004].
На несиндром ал ьную тугоухость, имеющую аутосомно-доминантный тип наследования, приходится 10-20%. До 2-3% всех случаев изолированной тугоухости наследуется Х-сцепленно, и на митохондриальное наследования приходится 1% тугоухости [Fischel-Ghodsian N., Корке R.D., 2004; McKusick V.A.. 2007]. Спорадические случаи наследственной тугоухости в 95-98% случаев обусловлены гомозиготностью по аутосомно-рецесеивным мутациям, т.е. в действительности являются изолированными, и только в 2-5% представляют собой новые доминантные или сцепленные с полом мутации [Zelante L. et al., 1997; Kelley P. M. et al., 1998].
В клинической практике, особенно при постановке диагноза большую роль играют возраст начала, частотные поражения и степень тяжести заболевания. В табл. 4 представлена классификация тугоухости в зависимости от возраста начала заболевания, тяжести течения и частотности поражения.
По возрасту начала различают врожденную предречевую (прелингвальную) глухоту, возникающую обычно с рождения до развития речи, и постречевую (постлингвальную) тугоухость, проявляющуюся после появления нормальной речи. Возможна тугоухость, которая проявляется в пожилом возрасте (пресбиакузия).
Описание изученных популяций
Республика Чувашия расположена на востоке Восточно-Европейской равнины на правобережье Волги между ее притоками Сурой и Свиягой. Правобережье занято Приволжской возвышенностью, северо-восточную часть которого занимает Чувашское плато, круто обрывающееся к Волге и сильно расчлененное оврагами и балками. Левобережье, т.н. Заволжье, - равнина (50-70 м. над уровнем моря) с песчаными буграми водно-ледникового происхождения, болотами и торфяниками. В настоящий момент по численности населення в составе Российской Федерации чуваши занимают четвертое место после русских, украинцев и татар. Чуваши являются основным населением Республики Чувашия. Среди других национальностей в республике - русские, татары, мордва, украинцы, марийцы и др. В республике Чувашия по переписи 2002 года проживает 1313,9 тыс. чел. [Российская газета, 2003]. среди которых 907 тыс. чувашей. Большие группы чувашей расселены в Татарстане (134,2 тыс.), Башкортостане (118,5 тыс.). Самарской (118 тыс.), Ульяновской (116,5 тыс.), Тюменской (31,3), Кемеровской (24,4 тыс.), Оренбургской (21,5 тыс.), областях, Красноярском крае (27 тыс.), в г. Москва и Московской обласги (31,7 тыс.) и других регионах [Иванов В.П., 1998].
Мы видим, что за последние три века отмечается резкое увеличение численности чувашского населения - 8,5 раз. Наиболее интенсивное увеличение размера чувашской популяции происходит в XIX в. - более чем в 2 раза. Данная ситуация может способствовать проявлению эффекта "популяционной волны", который может сказаться на частотах генов наследственных болезней.
Генетико-эпидемиологическое изучение наследственной тугоухости проведено в шести районах республики: Канашском, Чебоксарском. Моргаушском. Мариинско-Посадском, Цивильском и Алатырском районах. Исследованные районы изображены на рис. 5.
Суммарная численность обследованного населения составила 264,419 тыс. человек. В таблице 9 представлена численность обследованного населения в 6 районах Чувашии. В этническом отношении 5 районов (Чебоксарский, Канашский, Моргаушский, Цивильский, Мариинско-Посадский) можно отнести к мононациональным популяциям (чуваши составляют в среднем 92,7%).
Представители других национальностей (русские, татары, украинцы, марийцы, мордва) встречаются редко и в основном в городах и райцентрах обследуемых районов. Только в Алатырском районе в основном проживают русские - 60,5%, а в городе Алатырь доля русского населения составляет 83.2%.
Большинство из обследованных районов формировалось в XIV-XV века. Алатырский район имеет наиболее древнее заселение, задолго до эпохи Ивана Грозного. Формирование и становление Алатырской территории относят к 1565 году [Алатырский район - прошлое и настоящее, 1997]. Первое упоминание Цивильска относят к 1584 году, когда по распоряжению Бориса Годунова при слиянии рек Большая и Малая Цивиль была построена русская крепость [Солдатов С. Солдатов В., http: //www.mojgorod.ru/chuvashsk r/]. Город Мариинский Посад впервые упоминается в 1620 г. как село Сундырь. В 1856 году по ходатайству местного купечества село преобразовано в посад Мариинский, названный в честь императрицы Марии Александровны (1824-1880). К переписи 1926 года преобразован в город Мариинский Посад [Солдатов С, Солдатов В., http: //www.mojgorod.ru/chuvashsk r/]. Город Канаш (до 1920 года - Шихраны) возник в 90-х годах XIX века как железнодорожная станция, статус города имеет с 1925 года, в настоящее время крупный железнодорожный узел с развитой инфраструктурой [БСЭ, 1973].
Обследованные районы представляют все три субэтнические группы чувашей. Традиционно Моргаушский и большую часть Чебоксарского района населяют вирьял, т.е. верховые чуваши, Цивильский район, Мариинско-Посадский район и примыкающие к нему сельсоветы Чебоксарского района -анат-енчи (средненизовые чуваши) [Чуваши: современные этнокультурные процессы, 1988], а Канашский и Алатырский районы - анатри.
Распространенность наследственной тугоухости в районах Республики Чувашия
Всего в процессе медико-генетического обследования населения 6 районов Республики Чувашия зарегистрировано 105 больных из 77 семей с различными формами наследственной тугоухости - 14 семей с 21 больным с аутосомно-домииантным типом наследования и 63 семьи с 84 больными с аутосомно-рецессивным типом наследования.
В табл. 16 представлено число семей и больных с различными типами наследования синдромальной и изолированной тугоухости, зарегистрированных в 6 районах Республики Чувашия. В трех семьях с 15 больными нарушение слуха выявлено у обоих родителей, поэтому определить тип наследования по родословной не представлялось возможным. В этих семьях тип наследования и диагноз был уточнен после проведения молекулярно-генетического анализа.
Семьи с Х-сцепленно рецессивно наследуемой тугоухостью нами не зарегистрированы. Учитывая, что Х-сцепленно наследуемые формы тугоухости составляют 2%, данным фактом можно пренебречь.
Как следует из табл. 16, доля больных с аутосомно-рецессивным типом наследования составила 80% (84/105) от общего числа выявленных пациентов с нарушением слуховой функции, с аутосомно-доминантным типом наследования -соответственно 20% (рис. 7).
К настоящему моменту лабораторией генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН проведено комплексное медико- и популяционно-генетическое обследование населения ряда регионов России, в котором получены значения распространенности большого числа моногенных наследственных заболеваний, в том числе и с нарушением слуха [Гинтер Е.К. и др., 1993; «Медико-генетическое описание населения Адыгеи», 1997; «Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции», 2006; «Наследственные болезни в популяциях человека», 2002; Гинтер Е.К. и др., 2006; Зинченко Р.А. и др., 2000; 2001; 2003; 2005; Шокарев Р.А., 2005; 2006]. Нами проведено сравнение распространенности генетически различных форм наследственной тугоухости в 7 регионах России, представляющих различные этнические группы, включая Чувашию, Марий Эл, Удмуртию, Адыгею, Башкирию, Ростовскую и Тверскую области.
На рис. 8 показан вклад доминантных и рецессивных форм нарушений слуха в различных регионах России.
Как видно из гистограммы {рис. 8) доля пациентов с рецессивными формами нарушений слуха варьирует от 67% в Тверской области до 83% в Республике Адыгея. Вклад доминантно наследуемых форм тугоухости составляет от 17% до 30%. Таким образом, проведенный анализ показывает, что во всех популяциях преобладают пациенты с различными формами тугоухости, имеющими аутосомно-рецессивный тип наследования.
Вклад синдромальной тугоухости в общую распространенность наследственными нарушениями слуха составил 20%, тогда как на изолированную тугоухость приходится основная масса больных - 80%. Рис. 9 иллюстрирует распределение больных из Чувашии на синдромальную и изолированную тугоухость.
Полученные нами результаты не отличаются от литературных данных, согласно которым среди всех случаев наследственной тугоухости и глухоты синдромальная патология составляет 20-30%, изолированная до 70-80% [Cohn E.S., Kelley P.M. et al., 1999; Coviello D.A., et al., 2004; Гукович B.A., 1986; Маркова Т.Г., 2004; Таваркладзе Г.А. и др., 2005; Таваркладзе Г.А. и др., 2006; Тарасов Д. И., 1998: Cunningham М., Сох Е.О., 2003; Dahl НИ. et al., 2001; Duzcan F., et al., 2003; PiattoV.B.etal.,2005].
На гистограмме (рис. 10) показан вклад в общую распространенность тугоухости синдромальных и изолированных форм нарушений слуха в различных регионах России.
Рис. 10 иллюстрирует небольшую вариацию в суммарных значениях распространенности синдромальных и изолированных форм между регионами.
Во всех популяциях преобладают изолированные нарушения слуха - от 70 до 84% больных. На долю синдромальной тугоухости приходится от І6% до 30%. Статистически достоверных различий между популяциями не выявлено.
В Республике Чувашия выявлено преобладание больных с синдромальной аутосомно-рецессивной тугоухостью, которая составила 57%. На долю синдромальной доминантной патологии приходится 43% (рис.11). По данным показателям наблюдается сходство с Республиками Марий Эл и Удмуртия.
В других российских регионах выявлено небольшое преобладание пациентов с синдромальной патологией, наследующейся по аутосомно-доминантному типу. Однако различия в абсолютных значениях столь не существенны, что статистически значимой разницы не обнаружено.
На рис. 12 представлено распределение больных по типам наследования с изолированной тугоухостью в Чувашии и в других регионах России.
Как следует из гистограммы (рис.!2) среди изолированных форм тугоухости во всех рассматриваемых регионах преобладает тугоухость с рецессивным типом наследования. Колебания данного показателя по регионам весьма незначительны -от 75% в Республике Удмуртия до 90% в Башкортостане. Далее мы рассмотрим распространенность аутосомно-рецессивной и аутосомно-доминантной тугоухости в отдельности.
Разнообразие наследственной патологии с нарушением слуха в различных регионах России
Аналогичная работа по анализу разнообразия наследственной патологии с выделением заболеваний с нарушением слуха проведена еще в 6 регионах России, в которых проводилось ранее медико-генетическое обследование населения: Республиках Марий Эл. Удмуртия, Башкирия, Адыгея, Ростовская и Тверская области. В табл. 22 представлен сводный нозологический спектр наследственных синдромов и болезней с нарушением слуха, выявленных в полевых исследованиях в 7 регионах России, включая Чувашию.
В 7 регионах России зарегистрировано 31 наследственное заболевание с нарушение слуховой функции у пациентов. Общее число зарегистрированных больных с нарушением слуха в 7 регионах России, представлявших 6 этнических групп, составило 443 (350 семей).
Среди заболеваний с нарушением слуха с аутосомно-доминантным типом наследования выявлено 17 клинически различных нозологических форм: изолированная нейросенсорная тугоухость, нейросенсорная тугоухость односторонняя, отосклероз, несовершенный остеогенез, фронтоназальная дисплазия и синдромы: Альпорта, Ваарденбурга, Гольденхара, Клиппеля-Фейля, LEOPARD, Рубинштейна-Гейби, Тричера-Коллинза-Франческетги, тугоухости с преаурикулярными фистулами, микротии с радиальными дефектами, микроцефалии с олигофренией и тугоухостью.
При всех вышеперечисленных синдромах отмечается различный уровень поражения слуховой функции и не строгое присутствие в клинической картине тугоухости у пациентов. При синдромах Гольденхара, фронтоназальная дисплазии, микротии с радиальными дефектами, тугоухости с преаурикулярными фистулами, Тричера-Коллинза-Франческетти, Клиппеля-Фейля и Рубинштейна-Тейби в основном встречаются кондуктивные изменения слуха, иногда смешанные. Поражение может быть односторонним и выявляется в 20-80% случаев. Степень нарушения слуха зависит от деформации ушной раковины, наружного слухового прохода или дефекта слуховых косточек.
При синдромах Альпорта, Ваарденбурга, LEOPARD, микроцефалии с олигофренией и тугоухостью нарушение слуха носит нейросенсорный характер и имеет различную степень (от I до IV степени) выраженности.
Нарушение слуха с аутосомно-рецессивным типом наследования выявлено для 12 нозологических форм: изолированная нейросенсорная тугоухость, неросенсорная тугоухость прогрессирующая, синдромы: Альстрема; Картагенера; Коккейна; Ушера; Winkelmann; тугоухости с миопией; низкорослое с олигофренией и глухотой; катаракты с тугоухостью, олигофренией и атаксией; тугоухости с ониходистрофией; микротии с атрезией и кондуктивной глухотой. Большинство синдромов с рецессивным типом наследования имеют в клинической картине врожденные или рано манифестирующие нейросенсорные нарушения слуха: синдромы Ушера, катаракты с тугоухостью, олигофрении с атаксией, Альстрема, Коккейна, Winkelmann, низкорослости с олигофренией и глухогой, тугоухости с ониходистрофией.
Нарушение слуха проводящего характера выявлено при синдромах с аутосомно-рецессивным типом наследования: Картагенера, микротии с атрезией и кондуктивной глухотой, тугоухости с миопией.
Анализ территориального распространения отдельных заболеваний по регионам показал равномерность распространения синдромальной патологии по регионам. Неравномерность зарегистрирована только для изолированной нейросенсорной тугоухости с аутосомно-рецесснвным типом наследования.
