Введение к работе
Актуальность проблемы
Язвенная болезнь (ЯБ) занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваний органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поражая от 2% до 10% населения экономически развитых стран (Василенко В.Х. и соавт., 1981; Журба Н.Н., 2001; Кургану Б.Н., Шептулин А.А., 1990; Kurata J.H., Haile В.М., 1984). Зажившие язвы рецидивируют у 32,6-87,5% пациентов, а у 12-30% развиваются такие осложнения, как перфорация, пилородуоденальный стеноз, пенетрация, кровотечение (Куртяну Б.Н., Шептулин А.А., 1990).
Период медицинской реабилитации у пациентов с язвенной болезнью достаточно продолжителен. Так, сроки рубцевания при традиционной комбинированной терапии достигают, по сводным данным, 6-12 недель (Григорьев П.Я., Исаков ВА, 1991, Циммерман Я.С, 1992), а в группе больных с длительно нерубцующимися язвами зарегистрировано их заживление после 5-15 лет отсутствия ремиссии (Шептулин АА., 1996).
С современных позиций, патогенез язвенной болезни представляется как результат нарушения равновесия между факторами агрессии желудочного сока и защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (Лапина Т.Л., 1998; Малов Ю.С., Куликов АН., 2001; Мягкова Л.П., 1997; Malaty Н.М. etal.,2000).
В последние годы в научной литературе появились публикации, связывающие нарушение процессов пролиферации эпителия слизистой оболочки ЖКТ с активностью рибосомных генов (Сорин В.Ф. и соавт., 1990; Тимошин С.С. и соавт., 1991). Как известно, рибосомные гены у человека локализуются в коротких плечах акроцентрических хромосом и кодируют рибосомальную РНК, являющуюся важнейшим биополимером, необходимым как для построения рибосом, так и для синтеза любого белка в клетке. Таким образом, по современным представлениям, потенциальная возможность любой ткани и, в частности, слизистой оболочки ЖКТ к регенерации в значительной степени зависит от состояния не только белоксинтезирующего аппарата клеток, но и функциональной активности самих рибосомных генов.
В настоящее время экспрессия нескольких сотен копий рибосомных генов человека, кластеризованных на пяти парах акроцентрических хромосом, изучается непосредственно на метафазных хромосомах с помощью селективной окраски ядрышкообразующих районов нитратом серебра (Goodpasture С. et al., 1975; Howell W.M. et al., 1979). Межхромосомная и межиндивидуальная вариабельность этой экспрессии лежит в основе функционального полиморфизма рибосомных генов, который является специфичным наследуемым признаком индивидуальных хромосом (Ляпунова НА. и соавт., 2001; Taylor E.F., Leon Р.А., 1981). Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению этого явления, вопрос о его роли в клиническом течении язвенной болезни в научной литературе не поднимался. Однако этот аспект представляется существенным в связи с перспективами возможного влияния на функциональную активность рибосомных генов и продуктов их транскрипции, а также влиянием функциональной активности рибосомных генов на скорость рубцевания язвенных дефектов, возникновение осложнений, в первую очередь таких, как кровотечение и перфорация.
Медико-социальная значимость язвенной болезни, а также потребность в дальнейшем углублении и развитии представлений об этиопатогенезе, молекулярно-генетических аспектах этого заболевания определили необходимость проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Оценить активность рибосомных генов и их модифицирующее влияние на течение, клинические проявления и результаты лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.
Задачи исследования
1. Изучить особенности клинических проявлений язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки.
2. Оценить функциональную активность рибосомных генов у больных
язвенной болезнью.
Изучить возможное влияние функциональной активности рибосомных генов на клинические проявления, особенности течения и результаты лечения язвенной болезни.
Рассмотреть особенности клинических проявлений язвенной болезни в зависимости от наследственной отягощенности.
Осуществить поиск возможных взаимосвязей между функциональной активностью рибосомных генов и наследственной отягощенностью по язвенной болезни.
6. На основе оценок функциональной активности рибосомных генов,
наследственной отягощенности по ЯБ и других показателей разработать
способы для вероятностного прогнозирования течения, эффектов лечения и
исхода заболевания.
Научная новизна
Впервые проведена оценка функциональной активности рибосомных генов у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Установлены взаимосвязи между особенностями клинического проявления, течения, результатами лечения рассматриваемых нозологических форм и функциональной активностью рибосомных генов. Доказана связь между функциональной активностью рибосомных генов, локализацией язвенного дефекта и возникновением осложнений язвенной болезни. Впервые показано модифицирующее влияние наследственной отягощенности и функциональной активности рибосомных генов на клиническое проявление и течение язвенной болезни. На основе показателей активности рибосомных генов и наследственной отягощенности впервые разработаны прогностические критерии риска возникновения язвенной болезни, а также возможных вариантов ее течения и результатов лечения.
Практическая значимость
Полученные результаты дают новые представления о возможном влиянии функциональной активности рибосомных генов на возникновение и течение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Они создают
методологическую основу и открывают перспективы для более глубокого изучения процессов репарации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а также для установления индивидуальных особенностей саногенеза у больных с различной активностью рибосомных ' генов. В результате исследования разработаны практические рекомендации по формированию среди населения групп повышенного риска по развитию язвенной болезни и прогнозированию характера ее течения. Полученные данные о наследственной отягощенности и функциональной активности рибосомных генов представляют собой новые знания в области этиопатогенеза язвенной болезни и могут быть использованы при изложении соответствующих разделов медицинской и клинической генетики, патофизиологии, внутренних и хирургических болезней, а также других медико-биологических и клинических дисциплин.
Положения, выносимые на защиту
1. У больных язвенной болезнью имеет место снижение среднего
значения суммарной дозы функционально активных рибосомных генов по
сравнению с общей популяцией за счет увеличения доли низкокопийных
индивидов.
Функциональная активность рибосомных генов является одной из базисных основ, оказывающих модифицирующее влияние на локализацию язвенного дефекта, течение патологического процесса и результаты лечения.
Копийность активных рибосомных генов оказывает влияние на различный характер и степень выраженности интеграционных процессов между основными клиническими показателями течения язвенной болезни.
Влияние функциональной активности рибосомных генов на проявления язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки носит как общий, так и дифференцированный характер. Рибосомные гены хромосом группы D и G оказывают свое влияние на различные морфофизиологические проявления заболевания.
Наследственная отягощенность по ЯБ не только увеличивает риск ее возникновения, но и оказывает модифицирующее влияние на возраст манифеста, варианты течения и исходы.
6. Функциональная активность рибосомных генов и наследственная отягощенность по ЯБ находятся между собой в сложных взаимоотношениях и оказывают интегрированное модифицирующее влияние не только на различия в проявлении язвенной болезни, но и демонстрируют особенности в их выраженности и направленности на различных этапах течения болезни.
Апробация и публикации
Результаты работы доложены на конференциях молодых ученых КГМУ (Курск, 2004, 2005), итоговых научных сессиях КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2004, 2005), VIII Международной научной экологической конференции (Белгород, 2004), V научной конференции молодых ученых (Самара, 2004), 19 Всероссийской научной конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения» (Сочи, 2004), V съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2005), заседаниях региональных научных обществ медицинских генетиков, хирургов (Курск, 2004, 2005), межкафедральном заседании сотрудников КГМУ (Курск, 2005). По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 158 страницах машинописного текста, иллюстрирована 61 таблицей, 7 рисунками. Состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Список использованной литературы включает 196 источников, из них 106 отечественных и 90 иностранных.
