Введение к работе
Актуальность темы
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является одним из наиболее эффективных методов лечения многих онкологических, гематологических, врожденных и наследственных заболеваний у пациентов различных возрастных групп (Афанасьев Б.В. и соавт., 2002, 2006, 2007, 2011; Зубаровская Л.С., 2001, 2003; Савченко В.Г. и соавт., 1993, 2007; Семенова Е.В., 2006; Passweg J., 2012, Wang Y., 2012, Chen Y., 2013). Общая выживаемость пациентов после алло-ТГСК с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), высокий риск достигает – 50-80% (Mateos M., 2013, Doki N. 2013), острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) – 60-70% (Beier R., 2013, Pession A., 2013) при наследственных заболеваниях от 60 до 80% в зависимости от характера заболевания (Prasad V., 2008, Neven B., 2009).
Несмотря на имеющиеся успехи, развитие осложнений токсического, инфекционного характера, прежде всего, реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), и сохраняющийся высокий уровень летальности, связанный с алло-ТГСК, ограничивают применение данного метода лечения, особенно у детей и подростков (Афанасьев Б.В., 2002, Зубаровская Л.С., 2001, Масчан А.А., 2004, Ferrara J., 2010, Satwani P., 2013).
Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (хРТПХ) – наиболее частое позднее осложнение алло-ТГСК, на фоне которой высока вероятность развития инфекционных и других осложнений, а также снижение качества жизни пациентов. Частота хРТПХ варьирует от 30% до 70% у пациентов, которые пережили 100 дней после алло-ТГСК. Вероятность возникновения хРТПХ зависит от многих факторов и колеблется от 4-20% при трансплантации пуповинной крови от совместимого сиблинга (Wagner J.E., 1995, Rocha V., 2000, Chen Y., 2013) до 65% при трансплантации периферических стволовых клеток крови (ПСКК) от неродственного донора (Meisel R., 2007, Chen Y., 2013).
Факторы риска развития хРТПХ включают: предшествующую острую РТПХ, алло-ТГСК от неродственного донора, ПСКК в качестве источника трансплантата, донор женщина для реципиента мужчины, неполную совместимость донора и реципиента по HLA-системе, старший возраст реципиента и донора, а также применение тотального облучения тела в качестве режима кондиционирования (., 2010, Atkinson K., 1990, Zecca M., 2002, Pavletic S., 2012). К факторам, снижающим вероятность развития хРТПХ относятся: использование пуповинной крови в качестве источника трансплантата, комбинация метотрексата (МТХ) и циклоспорина А (CsA) как профилактика оРТПХ, молодой возраст реципиента (Wagner J.E., 1995, Rocha V., 2000, Zecca M., 2002, Baird K., 2010). Анализ всех факторов прогноза осуществляли, в основном, в исследованиях на взрослых пациентах.
На основании Shulman et al., 1980 и NIH, 2005 классификаций хРТПХ подразделяется по характеру течения, что также имеет особенности детского возраста. Органами-мишенями хРТПХ чаще всего являются: кожа, глаза, слизистые оболочки, желудочно-кишечный тракт, печень и легкие (Filipovich A., 2005, Baird K., 2010, Travnic R., 2011, Wolff D., 2011, Finke J., 2012, Espana E., 2013). Такие органы как почки (Colombo A, 2006, Pilar F., 2013) и сердце (Rackley C., 2005, Tichelli A., 2008, Dogan A., 2013) также могут вовлекаться в процесс, однако данная локализация встречается довольно редко. Не установлены особенности хРТПХ у детей в связи с появлением новых режимов кондиционирования и способов профилактики острой РТПХ.
Первой линией терапии хРТПХ в настоящее время являются глюкокортикостероиды (ГКС) в комбинации с ингибиторами кальциневрина или без применения последних (Wolff D., 2011, Dignan F., 2012). Список препаратов, используемых в качестве второй линии терапии, включает моноклональные антитела (МАТ) (анти CD 20, ингибитор фактора некроза опухоли альфа), ингибиторы mTOR, тирозинкиназ (ИТК), мофетил микофенолат, пентостатин, немедикаментозные методы (экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ), мезенхимные клетки). Однако четких рекомендаций относительно очередности назначения или комбинаций отдельных из них, особенно у детей, не существует.
До последнего времени не оценено качество жизни детей, имеющих разнообразные клинические проявления хРТПХ после алло-ТГСК.
Цель работы
Изучить особенности клинических проявлений, терапии и влияние на качество жизни хронической реакции «трансплантат против хозяина» у детей и подростков с гематологическими и онкологическими заболеваниями после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Задачи исследования
-
Оценить частоту и факторы риска развития хронической реакции «трансплантат против хозяина» у детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
-
Выявить особенности клинических проявлений хронической реакции «трансплантат против хозяина» у детей и подростков, их влияние на общую и безрецидивную выживаемость после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
-
Сравнить эффективность различных протоколов иммуносупрессивной терапии хронической реакции «трансплантат против хозяина».
-
Определить показания к использованию экстракорпорального фотофереза у детей и подростков с хронической реакции «трансплантат против хозяина».
-
Оценить качество жизни детей и подростков с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»
Практическая значимость исследования
Терапия хронической реакции «трансплантат против хозяина» остаётся одной из наиболее сложных проблем, существенно снижающих качество жизни детей и подростков при выполнении алло-ТГСК. Выявление факторов риска, особенностей клинических проявлений и разработка протоколов с включением современных методов терапии (экстракорпоральный фотоферез) позволит существенно повысить эффективность терапии этого осложнения, и, в конечном итоге, эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Научная новизна
В ходе данного исследования впервые оценены факторы риска и особенности клинических проявлений хРТПХ у детей и подростков, эффективность различных схем терапии данного осложнения. Показано, что возраст пациентов до 14 лет является благоприятным фактором прогноза при хРТПХ, в то время как вовлечение легких отрицательно влияет на общую выживаемость пациентов. Анализ различных комбинаций иммуносупрессивной терапии и эффективности применения экстракорпорального фотофереза позволит разработать новые протоколы лечения в зависимости от клинических проявлений хРТПХ. Впервые оценено качество жизни пациентов детского возраста и подростков с хРТПХ после алло-ТГСК, страдающих онкологическими и гематологическими заболеваниями.
Основные положения, выносимые на защиту
Хроническая РТПХ у детей и подростков не влияет на общую выживаемость, но увеличивает безрецидивную выживаемость после алло-ТГСК. Риск развития хРТПХ повышен при выполнении алло-ТГСК от неродственного донора и наличии предшествующей острой РТПХ. Распространенная форма (Shulman, 1998) и «покоящийся» тип (NIH, 2005) хРТПХ являются наиболее часто встречающиеся формами хРТПХ у детей и подростков. При хРТПХ дебют клинических проявлений до Д+180 с уровнем тромбоцитов менее 100х109 /л, и, особенно, вовлечение лёгких существенно снижают общую выживаемость по сравнению с пациентами без этих проявлений. Наиболее эффективными препаратами «второй» и «третьей» линий терапии является экстракорпоральный фотоферез в комбинации с ингибиторами тирозинкиназ. Качество жизни пациентов с хРТПХ от 2 лет до 18 лет в отдалённые сроки после алло-ТГСК достоверно не отличается от условно здоровых сверстников.
Структура работы
