Введение к работе
Актуальность темы
Лимфобластная лимфома (ЛБЛ) - относительно редкий вариант пеходжкипских лимфом (НХЛ) высокой степени злокачественности с характерными цитологическими, гистологическими и клиническими признаками. ЛБЛ составляют до 25-30% НХЛ у детей (Reiter А., 2009), 14-16% у подростков 15-19 лет (Семочкин СВ., 2009) и лишь около 3-5% у взрослых (Hoelzer D., 2002).
ЛБЛ - это редкий вариант неоплазий человека, представляющий собой переходную форму между НХЛ и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и в разной степени сочетающий в себе их признаки. Предполагается, что принципиальные механизмы патогенеза этих заболеваний схожи, хотя наличие очевидных различий, возникающих на уровне хоминга опухолевых клеток и соответствующих межклеточных взаимодействий, не вызывает сомнения (Baleydier F., 2008). Деление на две нозологические формы носит условный характер ввиду единого морфологического субстрата обоих процессов, позволяющего классификации ВОЗ определять его единым термином - лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (Криволапов Ю.А., 2007; Borowitz M.J., 2008). В ситуациях преимущественно экстрамедуллярного характера опухолевого процесса, без или с минимальным вовлечением костного мозга (менее 25% лимфобластов) принято использовать термин лимфомы, а с бластозом в костном мозге >25% - лейкоза (Hoelzer D., 2002).
Стандартом лечения ЛБЛ являются протоколы для ОЛЛ с соответствующими модификациями алгоритмов инициальных диагностических процедур, методов визуализации и оценки ответа на терапию (Поддубная И.В., 2002; Самочатова Е.В., 2004; Reiter А., 2009). В известной степени, текущие терапевтические возможности достигли своего предела, что диктует необходимость поиска альтернативных режимов лечения и методов таргетной терапии (Румянцев А.Г., 2009). Лечение детей с НХЛ в России традиционно основывается на принципах протоколов BFM, а его результаты уже несколько десятилетий соответствуют международным стандартам (Самочатова Е.В., 2007). В тоже время напротив общепринятых протоколов лечения пациентов старше 18 лет с ЛБЛ в нашей стране не существует. В силу редкости данной патологии у взрослых часты диагностические и терапевтические ошибки, а данные по эффективности лечения практически отсутствуют (Семочкин СВ., 2007). Наибольший опыт лечения ЛБЛ накоплен именно в педиатрической практике (Reiter
A., 2000), а данные по взрослым ограниченны (Hoelzer D., 2002). Помимо этого, даже большинство международных исследований выполнены на небольшом количестве пациентов, поэтому сведения о месте отдельных препаратов в терапии ЛБЛ и факторах прогноза недостаточны, что также подчеркивает актуальность представленной работы.
Цель работы: оптимизация терапии лимфобластных лимфом у подростков и молодых взрослых на основе опыта педиатрических исследований.
Задачи исследования:
-
Оценить результаты лечения детей и подростков с ЛБЛ по протоколам NHL-BFM-90 и 95 для не В-НХЛ (ОЛЛ-подобная терапия) и В-НХЛ (НХЛ-подобная терапия) с позиции их клинической эффективности и токсической безопасности.
-
Идентифицировать клинические, биологические и лабораторные признаки, влияющие на выживаемость больных с Т-ЛБЛ, пролеченных по протоколам NHL-BFM-90 и 95 для не В-НХЛ.
-
Оценить клиническую эффективность и токсичность протоколов ALL-MB в первой и последующих линиях лечения подростков и взрослых пациентов с ЛБЛ. На основе проведенных исследований разработать специализированный протокол лечения указанной популяции больных.
-
Провести анализ неудач в лечении больных с ЛБЛ по протоколам NHL-BFM-90 и95иА1Х-МВ.
-
Выполнить сравнительный анализ клинико-биологических характеристик Т-ЛБЛ и Т-ОЛЛ, эффективности лечения и значимости известных факторов прогноза для данных заболеваний.
Научная новизна
Впервые в нашей стране представлен системный анализ отечественных результатов лечения Т- и В-клеточных ЛБЛ во всех возрастных популяциях больных. Подтверждена высокая эффективность и воспроизводимость немецких протоколов NHL-BFM 90 и 95 для не В-НХЛ (ОЛЛ-подобная терапия) обеспечивающий частоту полных ремиссий (ПР) - 93%, 5-летнюю бессобытийную (БСВ) и общую
выживаемость (OB) - 79 и 85% соответственно. Наиболее высокие результаты лечения были получены у детей и подростков с Т-ЛБЛ с преимущественно медиастинальным поражением: 5-летняя БСВ - 90%. Впервые для лечения взрослых пациентов с первичными и рефрактерными/рецидивными ЛБЛ были апробированы педиатрические протоколы Москва-Берлин для ОЛЛ: частота ПР — 100%, 3-летняя БСВ и ОВ - 65%. Впервые доказана возможность успешного лечения по протоколам ALL-MB даже пациентов имевших неудачи после нескольких линий терапии для В-НХЛ: частота IIP - 94%, 3-летняя БСВ и ОВ 57 и 71% соответственно. Впервые выполнен системный сравнительный анализ лечения Т-ЛБЛ по протоколам NHL-BFM 90 и 95 для ire В-НХЛ и ALL-MB с таковыми для Т-клеточного ОЛЛ и идентифицированы клинико-биологические сходства и различия двух патологий.
Практическая значимость
По результатам настоящей диссертационной работы разработаны научно-практические рекомендации по использованию протоколов NHL-BFM 90 и 95 для не В-НХЛ для лечения детей и подростков с ЛБЛ. В работе доказано отсутствие критической потери терапевтической эффективности протоколов BFM вследствие вьпгужденной редукции высокодозного метотрексата: 5-летняя БСВ 89% против 100% (р > 0,05) для режима 1г/м2/36ч против 5г/м2/24ч. По результатам раздела представленной работы, касающейся оценки клинической эффективности и токсичности протоколов ALL-MB для лечения ЛБЛ у взрослых, был сформулирован дизайн пилотного исследования LBL-MB 2009 для лечения подростков и молодых взрослых с данной патологией без применения высокодозированного метотрексата. По результатам работы идентифицирована группа пациентов Т-ЛБЛ без вовлечения средостения, как группа неблагоприятного прогноза при лечении по протоколам NHL-BFM и ALL-MB.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты работы внедрены в клиническую практику гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. СП. Боткина. Основные положения диссертации используются в клинических лекциях на кафедре онкологии и гематологии РГМУ при подготовке студентов старппгх курсов, циклах усовершенствования для врачей гематологов и онкологов.
Публикации
По материалам диссертации опубликована 21 работа в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 4 - в журналах, утвержденных в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ для публикаций материалов диссертаций.
Апробация диссертации
Материалы диссертации апробированы на заседании объединенной научно-практической конференции отделения подростковой и возрастной гематологии ФНКЦ ДГОИ, кафедры онкологии и гематологии ПФ РНИМУ им. Н.И. Пирогова и гематологических отделений ГКБ им. С.П.Боткина.
Результаты работы были представлены в виде устных докладов на II научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2008 г., Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Современные алгоритмы диагностики и стандарты лечения в клинической медицине», Москва, Россия, 2008 г., III международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и внутренних болезней», Караганда, Казахстан, 2009 г., III научно - практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2009 г., 4-м совещании по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток посвященном памяти P.M. Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия, 2010 г.
Основные результаты диссертации были доложены в форме стендовых презентаций на 14-м конгрессе Европейской гематологической ассоциации, Берлин, Германия, 2009 г., на 3-м международном симпозиуме по НХЛ у детей, подростков и молодых взрослых, Франкфурт, Германия, 2009 г., Мультидисциплинарном конгрессе ЕССО 15 - 34th ESMO, Берлин, Германия, 2009 г., конференции международного общества детских онкологов (SIOP), Сан Пауло, Бразилия, 2009 г., ХХХШ конгрессе международного общества гематологов, Иерусалим, Израиль, 2010 г., ХХХХП конгрессе международного общества детских онкологов, Бостон, США, 2010 г., 16-м конгрессе Европейской гематологической ассоциации, Лондон, Англия, 2011 г., Европейском мультидисциплинарном онкологическом конгрессе, Стокгольм, Швеция, 2011 г.
Структура и объем диссертации
Работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, три главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение и выводы. Материал диссертации изложен на^^траницах машинописного текста, содержит ^-'рисунков wv- таблиц. Список литературы содержит 157 ссылок, в том числе 19 на русском и 138 на иностранных языках.
Работа выполнена в отделении подростковой и возрастной гематологии ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» Минздравсоцразвития РФ (зав. отделением - д.м.н., С.В.Семочкин; директор Центра - член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор А.Г. Румянцев) на клинической базе ГКБ им. СП. Боткина ДЗ г. Москвы (главный врач - д.м.н., профессор В.Н. Яковлев).
Автор выражает искреннюю благодарность за коллегиальную помощь и содействие в проведении работы: д.м.н., профессору В.Н. Яковлеву, д.м.н., профессору В.Г. Алексееву, В.Л. Ивановой, В.В. Лунину, Н.К. Хуажевой, д.м.н., профессору В.В. Птушкину В.В., заслуженному врачу РФ д.м.н., профессору Е.В. Самочатовой, к.м.н. К.Л. Кондратчик, к.м.н. Е.В. Инюшкиной, д.м.н. Д.В. Литвинову, д.м.н. Н.В. Мяковой, всем сотрудникам отделения подростковой и возрастной гематологии ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» Минздравсоцразвития РФ и врачам гематологических отделений ГКБ им. СП. Боткина.
