Введение к работе
Актуальность темы
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - группа злокачественных опухолей лимфоидной природы, при которых субстратом опухолевой трансформации являются внекостномозговые клетки - предшественники иммунной системы различных линий и уровней дифференцировки (JaffeE.,2001).
У детей и подростков до 18 лет самую большую группу В-НХЛ (50 - 70% всех случаев) составляют опухоли из зрелых В-клеток, т.е. экспрессирующих на своей поверхности полную молекулу IgM. На практике эти лимфомы часто определяются просто как В-клеточные (В-НХЛ), и включают лимфому/лейкоз Беркитта (ЛБ/В-ОЛ) и диффузные В-крупноклеточные лимфомы (ДВККЛ) (Magrath I., 1995).
Современные протоколы лечения В-НХЛ, основанные на использовании высокодозной полихимиотерапии (ПХТ) с соблюдением интенсивных временных режимов, позволяют добиться выживаемости от 70 до 100% пациентов в зависимости от стадии и гистологического варианта лимфомы (Reiter А., 1999).
Однако именно у больных в продвинутых стадиях заболевания с большой массой опухоли на момент диагностики, у которых проведение интенсивной противоопухолевой терапии особенно важно, последняя сопряжена с развитием тяжелых, нередко фатальных метаболических и инфекционных осложнений. Четкого терапевтического алгоритма, который позволял бы разрешить данный парадокс, до последнего времени отработано не было.
Замедленный клиренс высокодозного метотрексата - одного из ключевых компонентов в лечении НХЛ, связан с его накоплением в выпоте в полостях (асцит, плеврит), а также с зачастую нарушенной функции почек, и является одной из главных причин тяжелых поражений слизистых всех отделов желудочно-кишечного тракта и длительной миелосупрессии. Это, в свою очередь не позволяет вовремя начать следующий цикл ПХТ, что повышает риск развития рефрактерности и рецидива опухоли.
Достижение высоких результатов лечения НХЛ из зрелых В-клеток является проблемой в клиниках, которые не имеют возможности и навыков адекватного проведения интенсивной цитостатической терапии (Самочатова Е.В., 1991, Островская А.В., 2004). Попытки уменьшить токсичность, за счет снижения интенсивности ПХТ не улучшают результатов, поскольку сопряжены со снижением эффективности (Reiter А., 2005).
В связи с этим актуальным является поиск альтернативных методов воздействия на опухоль, использование которых не будет сопряжено с тяжелой токсичностью и позволит достичь и поддержать надежный противоопухолевый эффект даже при невозможности выполнения классического интенсивного «тайминга» XT.
Одним из методов, умозрительно отвечающих заявленным требованиями, является целенаправленная иммунотерапия с использованием ритуксимаба - моноклонального антитела к антигену В-клеток CD20. Ритуксимаб с успехом применяется в лечении как индолентных, так и высокозлокачественных НХЛ у взрослых, однако его эффективность и безопасность в лечении такой специфической группы лимфоидных опухолей, как В-НХЛ у детей, не исследованы.
Одной из важнейших проблем в лечении В-НХЛ у детей является оценка кинетики и полноты терапевтического ответа и, в частности, значимость резидуальных обьемных образований на месте очагов опухолевого роста. В исследованиях эффективности протоколов предшествующего поколения, использовавших только химиотерапию, наличие резидуальной «опухолевой» массы по данным УЗИ и КТ после окончания 3-х «блоков» интенсивной XT расценивалось, как неблагоприятный прогностический фактор в отношении рецидива или рефрактерное заболевания. Сохраняется ли подобная закономерность при применении химио-иммунотерапии неизвестно, равно как не исследовано, какие методы оценки ответа на терапию являются наиболее адекватными.
Цель исследования
Повысить эффективность терапии В-клеточных зрелоклеточных НХЛ у детей и подростков до 18 лет в группах высокого риска при снижении ее токсичности путем использования комбинации ритуксимаба и ПХТ сниженной интенсивности за счет уменьшения дозы метотрексата в индукции при соблюдении интенсивного тайминга выполнения протокола.
Задачи исследования
-
Разработать терапевтический протокол для лечения пациентов младше 18 лет с В-НХЛ III и IV стадий с использованием ритуксимаба и ПХТ сниженной интенсивности за счет уменьшения дозы метотрексата до 1000 мг/м2 при сохранении длительности инфузии - 24 часа в индукционных курсах, исключая пациентов с инициальным поражением центральной нервной системы (ЦНС).
-
Оценить эффективность предложенного модифицированного протокола: риск рефрактерности
риск рецидива.
-
Оценить острую и среднесрочную токсичность ритуксимаба у больных данной возрастной группы.
-
Определить факторы риска, влияющие на показатели выживаемости, при проведении химио-иммунотерапии.
-
Оценить динамику редукции опухолевой массы при использовании комбинированной химио-иммунотерапии.
-
Отработать адекватные методы оценки эффекта комбинированной иммунохимиотерапии в контексте протокола и оценить необходимость и сроки проведения:
позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) контрольного оперативного вмешательства (S-look операция). 7. Отработать показания к применению миелоаблативной терапии с аутологичной или аллогеннои трансплантацией гемопоэтических клеток при лечении зрелых В-НХЛ с использованием иммунотерапии направленного действия.
Научная новизна
Впервые на большой группе детей и подростков, больных НХЛ из зрелых В-клеток, показана эффективность комбинированной ГОСТ и ритуксимаба: ремиссия достигнута у 77 пациентов (97,4%) с В-НХЛ III и IV стадий, показатели общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости для всей группы с В-ОЛ, ЛБ и ДВККЛ составили 85±7%, 89±5% и 95±5% соответственно.
Впервые показана возможность достижения оптимальной эффективности лечения при редукции цитостатической нагрузки с целью снижения токсичности терапии с помощью уменьшения дозы метотрексата до 1000 мг/м2 на инициальном этапе лечения при применении иммунохимиотерапии: показатель индукционной летальности составил 4,8%; случаев смерти на интенсивном этапе терапии после достижения ремиссии не зарегистрировано; продолжительность лечения, соблюдение сроков выполнения терапевтических курсов соответствует определениям протокола (медиана срока полного выполнения протокола составила 4,1 мес).
Впервые показана возможность снижения интенсивности ПХТ за счет уменьшения дозы метотрексата в индукционных курсах с 5000 мг/м2 до 1000 мг/м2 и независимость конечного результата терапии от суммарной дозы метотрексата. При регулярном введении ритуксимаба в дозе 375мг/м2 Іраз в 2 недели в составе первых 4-х курсов комбинированного лечения общая и бессобытийная выживаемость были одинаковыми в группе пациентов у которых суммарная доза метотрексата была снижена в интервале 4-83% (медиана 39,5%) от расчетной и в группе, получившей полную запланированную дозу. Показатели OS и EFS составили 96±4% у пациентов, которых доза была снижена и 93±4%, у пациентов, получивших фиксированную протоколом дозу (Р=0,5).
Впервые показана возможность сохранения противоопухолевого эффекта при удлиненном временном интервале между первым и вторым курсом ПХТ и регулярном введении ритуксимаба: общая, бессобытийная и безрецидивная выживаемость пациентов с В-НХЛ с интервалом между 1-м и 2-м курсом ПХТ <21 дня составила 92±4%; >21дня 100±0%; RFS 97±2% и 100±0% соответственно.
Практическая значимость
Продемонстрирована высокая эффективность протокола В-НХЛ2004М у детей и подростков с продвинутыми стадиями В-НХЛ/ОЛ, что позволяет рекомендовать его в практику всех отделений детской гематологии и детской онкологии. Разработаны алгоритм сопроводительной терапии, подход к модификации тайминга и редукции доз химиотерапии, критерии оценки ответа и показания к проведению аутоТГСК у пациентов, получающих терапию согласно протоколу.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты работы внедрены в работу клинических ФГБУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии РФ.
Апробация работы
Апробация диссертации проведена 28.09.2011 г. На совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГБУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, кафедры онкологии и гематологии педиатрического факультета РГМУ и отделений Российской детской клинической больницы (РДКБ).
Публикации
По материалам диссертации опубликованы 6 работ в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе в журналах, утвержденных в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ для публикаций материалов диссертаций.
Структура и объем диссертации
