Введение к работе
Актуальность темы
Цитогенетические нарушения при миелодиспластическом синдроме (МДС) и остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) выявляются у 50-60% больных. Кариотип играет важную роль как на этапе верификации диагноза, при определении цитогеиетических и морфологических корреляций, так и при оценке прогноза заболевания, выборе тактики терапии (Grimwade D., 2009) и является одним из принципиальных факторов прогноза у больных МДС и ОМЛ. Согласно варианту кариотипа, больных МДС и ОМЛ относят к группам различного прогноза (хорошего, промежуточного, плохого). Однако вариабельность течения и прогрессирования заболевания неоднородны у больных в пределах одинаковых цитогеиетических нарушений (Czibere A. et al., 2009; Mrozek К. et al., 2007). Так, выживаемость больных в группе благоприятного прогноза не всегда высока; напротив, в группе больных с плохим прогнозом у отдельных пациентов наблюдается благоприятное течение заболевания. В то же время информационная ценность отдельных видов хромосомных поломок также остается неопределенной. Наряду с этим, современная тенденция к индивидуализации терапии также обуславливает поиск новых факторов прогноза.
В настоящее время развитие МДС и ОМЛ рассматривается как многоступенчатый процесс, в течение которого возникают множественные молекулярно-генетические повреждения, приводящие к нарушению равновесия между процессами пролиферации, апоптоза и дифференцировки клеток. Согласно современным данным литературы, непосредственную роль в инициации ОМЛ и МДС играют мутации генов FLT3 и NPM1. Особый интерес представляет изучение сочетанного влияния мутаций генов FLT3 и NPM1 на прогноз у больных МДС и ОМЛ с целью улучшения верификации диагноза и оптимизации выбора терапии (Dohner Н., 2007; Thiede С, 2006). Таким образом, значительный интерес к изучению мутаций генов FLT3 и NPM1 у больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом обусловлен, прежде всего, потребностью в высокоинформативных маркерах риска прогрессии заболевания.
В связи с этим представляется актуальным определение молекулярно-генетических маркеров при обследовании больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом с целью улучшения верификации диагноза и выбора наиболее адекватной терапии направленного действия. Полученные данные позволят определить прогностическое значение мутаций генов FLT3 и NPM1, а также установить роль их сочетанного использования для выявления прогноза заболевания.
Цель исследования:
Определить значение мутаций генов FLT3 и NPM1 в качестве маркеров прогноза заболевания у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом.
Задачи исследования:
-
Исследовать прогностическую значимость кариотипа у больных различного возраста, страдающих миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом.
-
Изучить встречаемость мутаций генов FLT3, NPM1 у пациентов с острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом
-
Определить влияние мутаций FLT3 и NPM1 генов на течение заболевания у больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом.
-
Установить необходимость включения генетических методов исследования в алгоритм обследования больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом для верификации диагноза и определения прогноза заболевания.
Научная новизна результатов исследования
В настоящем исследовании впервые:
установлена частота встречаемости мутаций генов FLT3 и NPM1 у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом;
получены новые данные о прогностическом значении молекулярно-генетических повреждений (мутаций генов FLT3, NPM1) в качестве маркеров риска как прогрессии, так и безрецидивной выживаемости у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом с различными вариантами кариотипа;
доказана важность выявления мутаций генов FLT3 и NPM1 у больных с нормальным кариотипом с целью определения группы пациентов с неблагоприятным прогнозом заболевания и выбора адекватной тактики терапии.
Практическая ценность работы
- неоспоримые данные о прогностическом значении мутаций генов
FLT3 и NPM1 диктуют необходимость включения молекулярно-
генетических маркеров в алгоритм обследования больных острым
миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом для
верификации диагноза;
детекция мутаций FLT3 и NPM1 генов у больных острым миелоидным лейкозом и мнелодиспластическим синдромом позволяет выделить пациентов с неблагоприятным течением заболевания;
результаты молекулярно-генетических исследований у пациентов с острым миелоидным лейкозом и мнелодиспластическим синдромом могут быть использованы с целью выбора адекватной терапии.
Положения, выносимые на защиту:
-
Кариотип является самостоятельным прогностическим фактором у больных мнелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом.
-
Результаты определения мутаций генов FLT3 и NPM1 могут быть использованы для оценки прогноза и подбора адекватной терапии у пациентов с острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом.
-
Проведение цитогенетических и молекулярно-генетических исследований необходимо для определения прогноза течения острого миелоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома.
Апробация работы
Результаты данного исследования были доложены на научно-практической конференции, посвященной 75-летию Российского НИИ гематологии и трансфузиологии (Санкт-Петербург, июнь 2007 г.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, май 2008 г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолевых заболеваний крови и лимфатической ткани» (Санкт-Петербург, 19-20 апреля 2010 г.).
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования широко используются при диагностике и определении прогноза заболевания у больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом, находящихся на лечении в гематологической клинике ФГУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии», а также в гематологических отделениях Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Городской больницы №15, Городской больницы №17, Ленинградской областной клинической больницы. Полученные данные используются ггри чтении лекций и проведения семинаров на кафедре медицинской генетики в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.
Личный вклад автора
Автором работы лично выполнены онтогенетические исследования у больных острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом, заготовлены образцы биоматериала и проведены молекулярно-генетические исследования мутаций FLT3, NPM1 генов. Проведен клинико-лабораторный анализ, статистическая обработка полученных данных и их обобщение.
Публикации
По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, из них— 6 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 10 таблицами. Список литературы включает 118 источников отечественной и зарубежной литературы.
