Введение к работе
Актуальность проблемы Частота возникновений онко-гематологических заболеваний в современном мире имеет тенденцию к неуклонному росту (Воробьев А.И. Бриллиант М.Д., 1985, 1986, 1990, Фанштейн Ф.Э., 1987, Ковалева Л.Г., 1990, Савченко В.Г., 1992, 1993, Френкель М.А. Тупицын Н.Н., Волкова М.А., Флейшман Е.В., 1996, Волкова М.А., 2001, Воробьев А.И., 2002, Cheessells J.M, 1995, Hoelzer D., Horowitz M.M., 1995, Liesner R.J, A.H. Goldstone A.H., 1997). Последние десятилетия ознаменовались положительным сдвигом в лечении этой категории пациентов, что, в первую очередь, обусловлено внедрением в практику высокоагрессивных программ цитостатической терапии. Одним из самых ярких примеров является ситуация с терапией острого лейкоза (ОЛ). Именно разработка и внедрение в практику чрезвычайно агрессивных схем полихимиотерапии (ПХТ) позволило вывести ОЛ из разряда фатальных заболеваний в разряд потенциально излечимых нозологии благодаря достижению стабильных, свыше 5 лет, полных клинико-гематологических ремиссий, расцениваемых как практическое выздоровление (Савченко В.Г Паровичникова Е.Н. 1993, Воробьев А.И. 2002). Однако, неукоснительное соблюдение программы цито-статического лечения неизбежно приводит к формированию ранних и поздних осложнений со стороны различных органов и систем, что в конечном итоге способствует развитию полиорганной патологии, которая снижает не только качество, но и продолжительность жизни данной категории больных (Галстян Г.М., Будянский В.М., Городецкий В.М 1996, Переводчикова Н.И. 1996, Городецкий В.М. 1998). Одним из опасных осложнений при опухолевых заболеваниях кроветворной ткани является синдром эндогенной интоксикации (СЭИ), который развивается в результате основного заболевания (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. 2002). СЭИ обусловливает тяжесть клинических проявлений, возможность проведения полноценной терапии, прогноз у больных гемобластозами (Саркисян А.П., Дуткевич И.Г., Селиванов Е.А. 2001). Эндогенная интоксикация у больных ОЛ особенно значима, т.к. исходно обусловлена объёмом субстрата опухоли, интенсивностью её распада. В формировании эндотоксикоза участвует целый ряд факторов: очаги инфекции, иммунные цитолизы, гепатодепрессия, нарушение гемостаза, ухудшение функции почек и т.д. СЭИ у данной группы пациентов обусловлен и самим лечением, полихимиотерапией с её многочисленными проявлениями гематологической и негематологической токсичности (Саркисян А.П., Дуткевич И.Г., Селиванов Е.А. 2001). В то же время общепринятые в лабораторной практике методы, используемые для определения тяжести эндотоксикоза, у больных ОЛ не могут быть признаны достаточно чувствительными и информативными. Например, неприемлемы методы, связанные с определением изменения процентного соотношения лейкоцитов в лейкоцитарной формуле, лейкоцитарный индекс интоксикации, ядерный индекс, снижена информативность пробы с тетразолием синим, а также морфологических изменений из-за изначальной функциональной неполноценности клеток периферической крови при ОЛ (Фролова О.И. с соавт. 2001). Поэтому при ОЛ метод диагностирования СЭИ, не связанный с изменением гемопо-эза, клеточного состава крови и морфологическими особенностями лейкоцитов, может быть весьма информативным, в том числе и для уточнения диагноза в дебюте ОЛ. Исследования содержания веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ) и олигопептидов (ОП)в настоящее время является общепринятым методом определения тяжести эндогенной интоксикации, особенно в клинике интенсивной терапии. Содержание ВНиСММ отражает метаболический статус больного в момент исследования, рассматривается как маркёр интоксикации и не уступает по чув-
ствительности и стабильности многим биохимическим показателям (Малахова М.Я., 1995).
Таким образом, изучение синдрома эндогенной интоксикации у больных ОЛ -одного из наиболее злокачественного опухолевого заболевания, а также влияние его выраженности на формирование осложнений химиотерапии и длительность безрецидивной выживаемости представляет, несомненно, значительный научный интерес. В литературе отсутствуют сведения о синдроме эндогенной интоксикации как о причине прогрессирования ОЛ, а также о его вкладе в формирование осложнений лечения, что предопределило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования. Изучить особенности течения, прогностическую значимость синдрома эндогенной интоксикации при остром лейкозе. Задачи исследования: Исследовать уровень веществ средней и низкой молекулярной массы (ВНиСММ) и олигопептидов (ОП) в сыворотке крови, моче и эритроцитах в дебюте острого лейкоза до начала лечения, а также в динамике программной полихимиотерапии острого лейкоза.
-
Выявить особенности синдрома эндогенной интоксикации в зависимости от выраженности клинико-лабораторных проявлений острого лейкоза (анемический, геморрагический, инфекционно-септический синдромы).
-
Оценить влияние выраженности синдрома эндотоксикоза и состояния систем де-токсикации на исходы индукционной химиотерапии у больных с впервые выявленным острым лейкозом.
-
Разработать прогностические модели оценки риска развития ранних осложнений острого лейкоза.
Научная новизна работы. Дана комплексная оценка СЭИ у больных с впервые выявленным ОЛ. Выявлены характерные особенности синдрома эндотоксикоза в дебюте ОЛ: развитие фазы обратимой декомпенсации систем и органов детоксикации в период верификации диагноза. Получены новые данные об участии синдрома эндогенной интоксикации в формировании ранних осложнений программной полихимиотерапии в период индукции ремиссии ОЛ.
Определена прогностическая значимость отдельных компонентов, характеризующих эндотоксикоз в плане продолжительности жизни больных ОЛ.
Впервые использована математическая модель для оценки риска развития тяжёлой анемии и инфекционно-септических осложнений в процессе выполнения индукционной полихимиотерапии ОЛ.
Практическая значимость работы. На основе полученных данных об уровне ВНиСММ и ОП у больных с впервые выявленным ОЛ в период верификации диагноза и в ходе выполнения химиотерапии предложены дополнительные биохимические методы объективизации синдрома опухолевой интоксикации. Обоснована целесообразность определения в сыворотке крови, моче и эритроцитах больных острым лейкозом уровень ВНиСММ и ОП в период манифестации заболевания для прогнозирования исходов индукционной терапии. Разработана математическая модель прогнозирования долгосрочной выживаемости больных с впервые выявленным острым лейкозом в зависимости от изначального содержания ВНиСММ и ОП.
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практику работы Тюменского областного гематологического центра (Тюмень, ул. Котовско-го 55), учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры госпитальной
терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия (Тюмень, ул. Одесская 54).
На защиту выносятся следующие основные положения:
-
В период клинической манифестации острого лейкоза отмечаются выраженные изменения концентрации ВНиСММ, олигопептидов и изменение их соотношения между белками сыворотки крови, гликокалисом эритроцитов и мочи.
-
Синдром эндогенной интоксикации у больных с впервые выявленными острыми лейкозами сопряжен с клиническими проявлениями опухолевой интоксикации и инфекционно-септического синдрома, и наиболее выражен при лимфобластном варианте острого лейкоза и у женщин.
-
Высокие показатели общего и катаболического пула ВНиСММ, превышающие сигмальные значения (M±s) на этапе до проведения индукционной ПХТ, оказывают влияние на результаты лечения и общую продолжительность жизни больных ОЛ.
Настоящая работа является фрагментом комплексных исследований кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии Тюменской государственной медицинской академии "Выявление маркеров неблагоприятного прогноза острого лейкоза в Тюменской области" [Государственная регистрация 0198.0000285]. Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии (заведующая - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор мед. наук, профессор Медведева И.В.) ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России (ректор - доктор мед. наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Кашуба Э.А.), на базе биохимического отдела ЦНИЛ Тюменской государственной медицинской академии (заведующий - кандидат мед. наук Плати-цын В.А.), на базе отделения гематологии (заведующий - кандидат мед. наук Ксенэо-ва Т.И.) ГБУЗ ТО "Областная клиническая больница №1" (главный врач - кандидат мед. наук Миневцев СВ.).
Апробация результатов исследования
Результаты диссертационной работы докладывались:
V терапевтический форум "Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее
распространенных заболеваний внутренних органов" Тюмень - 2008;
Конгресс терапевтов. "Урал - 2009", Тюмень. - 2009;
Российский национальный конгресс "Человек и лекарство. Урал - 2010". Тюмень -2010.
VI терапевтический форум. Тюмень - 2011.
Публикации. По результатам исследования опубликовано пять тезисов и четыре статьи в рецензируемом ВАК журнале "Медицинская наука и образование Урала", "Российский биотерапевтический журнал", а также были выполнены два стендовых доклада на V терапевтическом форуме, Тюмень - 2008 и Конгрессе терапевтов. "Урал ^2009"
Объём и структура работы
Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами, 7 рисунками. Работа состоит из введения, литературного обзора, главы "Материалы и методы", трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 324 источников, из них 127 отечественных авторов и 197 зарубежных.
