Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние десятилетия проблема онкологических заболеваний становится все более значимой. В структуре смертности населения Земного шара смертность от злокачественных новообразований занимает 2-4-е место, в высокоразвитых странах - I-2-oe место (Якубовская, 2000). По данным Госкомстата в 2005 году в России этот показатель занял 2-ое место, уступая только заболеваниям системы кровообращения. Тюменская область и город Тюмень входят в число административных территорий, неблагоприятных по заболеваемости злокачественными новообразованиями, в том числе опухолями системы кроветворения. Рост случаев онкологических заболеваний выводит на передний план проблему их лечения. Основным методом лечения онкогематоло-гических заболеваний, в частности острых лейкозов, является интенсивная полихимиотерапия. Однако, несмотря на высокий процент ремиссий (до 80%) после начальной терапии, рецидив бывает очень часто, и только 20% пациентов достигают долгосрочного выживания (Поддубная, 2001; Thomas, 2003). Кроме того, интенсивная химиотерапия является причиной тяжёлых побочных эффектов, особенно у пожилых пациентов (Robak, 2004). То есть недолгосрочная эффективность химиотерапии и токсичность лечения являются главными проблемами, которые необходимо решать. Одним из препятствий для успешной химиотерапии опухолей является множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) - невосприимчивость популяции клеток опухоли одновременно к целому ряду химиоте-рапевтических препаратов разного химического строения и с разным механизмом действия на клетку. Феномен МЛУ может быть обусловлен различными механизмами, в частности, снижением накопления лекарственного препарата в клетке, связанным с функционированием Р-гликопротеина, белка множественной лекарственной устойчивости и обезвреживанием препаратов в клетке, обусловленным функционированием систем ферментов метаболизма ксенобиотиков, в частности фермента глутатион-8-трансферазы (G-S-T) (Ставровская, 2000). Основными механизмами в метаболизме и распределении ксенобиотиков является функционирование ферментов первой и второй фазы биотрансформации ксенобиотиков, а также АТФ-зависимых транспортных. Фермент второй фазы G-S-T класса Р участвует в процессах детоксикации широкого спектра электрофильных соединений, включая мутагены и канцерогены окружающей среды (Salinas, 1999, Tsuchida, 1992). Многие цитостатики, применяемые для лечения острых лейкозов, такие как алкилирующие агенты, антрациклины, стероидные гормоны также являются субстратами глутатион-5-трансфераз (Clandinin, 1994; Pemble, 1994; Ставровская, 2000; Hayes, 2000). Накопление свободных радикалов в высоких концентрациях приводит к повреждению мембран, окислению мембранных структур жизненно важных органов - печени, сердца, почек, что в конечном итоге приводит к развитию полиорганной недостаточности. Защита от свободно-радикального окисления включает в себя неферментативные механизмы (витамины-антиоксиданты) и ферментативные (внутриклеточные ферменты, например супероксиддисмутаза, и внеклеточные, к которым относится церуло-плазмин (В. Ф. Чехун, Н. К. Берлинских, 2004)). В тоже время отмечается, что
эффективность лечения может быть повышена не за счет интенсификации химиотерапии, а в основном за счет усовершенствования тактики выхаживания пациентов после цитостатического воздействия и проведения комплексных мероприятий в ремиссии заболевания. В связи с этим современные исследования в лейкозоло-гии направлены на поиск и внедрение новых, порой не связанных с цитостатиче-скими эффектами способов воздействия на лейкемические клетки (Волкова М.А., 2001). Всё это определяет актуальность и социальную значимость исследований, направленных на дальнейшее изучение патогенеза и клинико-патогенетических механизмов развития и прогрессирования заболевания и разработку методов оптимизации не только химиотерапии, но и сопроводительной терапии острых лейкозов.
Цель работы
Выявить клиническую и прогностическую значимость показателей внутри- и внеклеточной ферментативной системы антиоксидантной защиты в крови у больных с впервые выявленными острыми лейкозами.
Задачи исследования
-
Исследовать особенности антиоксидантного профиля сыворотки крови и эритроцитов в дебюте острого лейкоза до начала лечения, а также в динамике программной полихимиотерапии и при достижении клинико-лабораторной ремиссии острого лейкоза.
-
Провести сравнительный анализ антиоксидативной активности сыворотки крови и эритроцитов больных с различными морфологическими вариантами острого лейкоза и с различной степенью выраженности основных клинико-лабораторных проявлений заболевания.
-
Оценить влияние исходного уровня церулоплазмина, G-S-T в сыворотке крови и эритроцитах на результаты индукционной терапии больных впервые выявленными острыми лейкозами.
-
Изучить влияние исходного уровня церулоплазмина, G-S-T на выживаемость больных с впервые выявленным острым лейкозом.
Научная новизна работы
На клиническом материале получены новые данные о состоянии ферментативного звена антиоксидантной защиты сыворотки крови и эритроцитов больных с впервые выявленным острым лейкозом. Показано, что активация ферментитвной антиоксидантной защиты происходит на фоне изначального дефицита естественных неферментативных звеньев антиоксидантной защиты -ретинола и а-токоферола. Проведён сравнительный анализ активности ферментативного звена АОЗ на примере церулоплазмина и G-S-T у больных с различными морфологическими вариантами заболевания, с различной степенью выраженности основных клинико-лабораторных проявлений в период первой атаки, в ходе выполнения программной полихимиотерапии, в период становления ремиссии, в ходе поддерживающей терапии, а также при развитии рецидива острого лейкоза. Получены статистические данные о взаимосвязи изначального уровня активности глутатион-5-трансферазы в период манифестации острого лейкоза и долгосрочной выживаемости больных.
Практическая значимость работы
Для практического здравоохранения разработаны дополнительные критерии объективизации выраженности интоксикационного синдрома; предлагается определять уровень активности глутатион-Б-трансферазы в эритроцитах, це-рулоплазмина в сыворотке крови как в период первой атаки ОЛ, так и в период индукционной терапии и при рецидиве заболевания. Дополнительным критерием высокого риска летальных исходов и выживаемости больных предложено определение уровня активности глутатион-5-трансферазы эритроцитов. При рецидиве острого лейкоза в качестве дополнительного критерия неблагоприятного исхода обоснована целесообразность определения церулоплазмина в сыворотке крови до начала проведения противорецидивной химиотерапии.
На защиту выносятся следующие основные положения:
-
Манифестация ОЛ сопровождается компенсаторным напряжением ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной зашиты клеток крови, которая сопряжена с нерегулируемой активацией процессов перокси-дации липидов и резким снижением концентрации субстрата окисления -мембранных фосфолипидов.
-
Все этапы программной полихимиотерапии ОЛ, в том числе при достижении клинико-гематологической ремиссии, характеризуются снижением и последующим истощением компенсаторных возможностей антиоксидантной защиты, в первую очередь её ферментативного звена.
-
Благоприятные результаты индукции ремиссии, а также долгосрочная выживаемость больных с впервые выявленным острым лейкозом статистически взаимосвязаны с умеренной активностью глутатион-5-трансферазы (214 - 752 мкмоль/мин*л) в дебюте заболевания.
Апробация результатов исследования
Результаты диссертационной работы докладывались:
V терапевтический форум "Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов". Тюмень - 2008;
Конгресс терапевтов. "Урал - 2009", Тюмень. - 2009;
Российский национальный конгресс "Человек и лекарство. Урал - 2010". Тюмень-2010.
VI терапевтический форум. Тюмень - 2011.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них входящих в перечень ВАК 4.
Объем и структура работы
Диссертационная работа изложена на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами, II рисунками. Работа состоит из введения, литературного обзора, главы «Материалы и методы», трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Указатель содержит 314 источников, из них 117 отечественных авторов и 197 - зарубежных.
