Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Влияние интенсивности химиотерапии на ее эффективность 17
1.2. Гемопоэтические факторы роста 31
1.2.1. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующии фактор 31
1.2.2. Гранулоцитарный колониестимулирующии фактор 31
1.2.3. Клиническое применение рекомбинантных гранулоцитарных колониестимулирующих факторов 32
1.3. Лейкостим - новый отечественный рекомбинантный колониестимулирующии фактор 45
Глава 2. Материалы и методы 51
2.1. Исследование эффективности применения отечественного колониестимулирующего фактора «Лейкостим» у пациентов с лимфомой Ходжкина, получавших дозоинтенсивную химиотерапию по схеме ВЕАСОРР 14 51
2.1.1. Критерии включения 51
2.1.2. Схема исследования 54
2.2. Исследование эффективности применения отечественного колониестимулирующего фактора «Лейкостим» для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с гематологическими и солидными новообразованиями 56
2.2.1. Критерии включения 56
2.2.2. Схема исследования 58
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение. 61
3.1. Результаты исследования эффективности применения отечественного колониестимулирующего фактора «Лейкостим» у пациентов с лимфомой Ходжкина, получавших дозоинтенсивную химиотерапию по схеме ВЕАСОРР 14 61
3.1.1. Обсуждение результатов применения отечественного колониестимулирующего фактора лейкостим у больных с рапространенными стадиями лимфомы Ходжкина получающих химиотерапию по схеме ВЕАСОРР 14 65
3.2. Результаты исследования эффективности применения отечественного колониестимулирующего фактора «Лейкостим» для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови у пациентов с гематологическими и солидными новообразованиями 76
3.2.1. Обсуждение результатов, полученных при исследовании эффективности применения отечественного колониестимулирующего фактора «Лейкостим» для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови у пациентов с гематологическими и солидными новообразованиями 85
Выводы 93
Практические рекомендации 95
Список литературы 97
- Влияние интенсивности химиотерапии на ее эффективность
- Лейкостим - новый отечественный рекомбинантный колониестимулирующии фактор
- Обсуждение результатов применения отечественного колониестимулирующего фактора лейкостим у больных с рапространенными стадиями лимфомы Ходжкина получающих химиотерапию по схеме ВЕАСОРР 14
- Обсуждение результатов, полученных при исследовании эффективности применения отечественного колониестимулирующего фактора «Лейкостим» для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови у пациентов с гематологическими и солидными новообразованиями
Введение к работе
Актуальность проблемы. Теоретическое обоснование интенсификации химиотерапии в лечении ряда онкологических заболеваний явилось основой для использования цитостатиков в более высоких дозах, сокращения интервалов между проведенными курсами. (Skipper Н.Е., 1971; Norton L. et al., 1986). Это позволило значительно улучшить результаты лечения ряда злокачественных новообразований (Tatcher N., 2003; Pfreundschuh М., 2004). В то же время, цитостатики не обладая специфичностью действия, повреждают кроме опухолевых клеток также и здоровые ткани организма, обладающие высоким регенеративным потенциалом (костный мозг, эпителий кишечника). Токсическое воздействие цитостатиков на костный мозг, приводящее к подавлению его кроветворной функции, снижению количества клеточных элементов крови, является одним из наиболее значимых. В частности, уменьшается число нейтрофильных лейкоцитов, играющих ключевую роль в противоинфекционной защите организма. Развитие нейтропении нередко приводит к возникновению тяжелых и быстротекущих инфекций. Ее степень и длительность определяют риск инфекционных осложнений, у пациентов, получивших противоопухолевую терапию (Bodey G.P. et al., 1966).
Кроме того, развитие нейтропении обуславливает необходимость редукции доз цитостатиков, увеличение интервалов между курсами, что в свою очередь, приводит к снижению эффективности химиотерапии (Lyman G., 2008). Существующие механизмы регуляции гемопоэза позволяют осуществлять постоянную замену разрушающихся элементов крови, а также оперативно изменять продукцию определенных клеток в ответ на стрессорные ситуации. Одной из основных составляющих регуляции гемопоэза является взаимодействие гемопоэтических факторов роста или гемоцитокинов на стволовые клетки. Однако, при проведении цитостатической химиотерапии резерв эндогенных цитокинов не всегда достаточен для адекватного и быстрого восстановления гемопоэза. В ряде случаев, особенно у пожилых и ослабленных пациентов, отмечается снижение продукции эндогенных цитокинов, а также неадекватный ответ клеток предшественников гемопоэза на стимуляцию эндогенными гемопоэтическими факторами. Важнейшим фактором, регулирующим образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга, является гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), продуцируемый макрофагами, фибробластами и нейтрофилами. Г-КСФ, взаимодействуя с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток, стимулирует дифференцировку костномозговых предшественников. Он также регулирует некоторые функции зрелых нейтрофилов, включая хемотаксис, миграцию и образование перикисных соединений. Эти эффекты лежат в основе многократно показанной способности экзогенного Г-КСФ уменьшать продолжительность и тяжести постхимиотерапевтической нейтропении. Оказывая такое действие, он может достоверно уменьшить частоту и тяжесть нейтропенических инфекций, тем самым снижая заболеваемость
4 и затраты на лечение, создавая предпосылки для интенсификации цитостатического лечения (Crawford J.etal., 1991; WelteK. etal., 1996).
Использование рекомбинантных Г-КСФ при проведении интенсивной химиотерапии (эскалация доз, сокращение интервалов между курсами) позволило сократить сроки восстановления гемопоэза, уменьшить частоту инфекционных осложнений (Duhrsen U. et al., 1988; Trillet-Lenoir V. et al., 1993).
Еще одной важнейшей областью использования гранулоцитарного -
колониестимулирующего фактора является его применение с целью мобилизации
гемопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь, как у доноров аллогенных клеток
предшественников гемопоэза, так и у больных, которым планируется проведение высокодозной
химиотерапии с аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток. (De Luca et
al., 1992). В середине 80-х годов XX века были завершены работы по созданию первого
рекомбинантного колониестимулирующиего фактора. А уже в 1991 г. в США под названием
«филграстим» был разрешен для клинического применения у онкологических больных,
получивших химиотерапию, первый рекомбинантный человеческий Г-КСФ. В отличие от
природной молекулы Г-КСФ, которая подвергается О-гликозилированию в положении Тр-133,
он не содержит углеводного остатка, но в остальных отношениях - по аминокислотной
последовательности и конформационной структуре - практически идентичен природному. В
России до настоящего времени широко применяется филграстим (Нейпоген) производства
швейцарской компании Ф. Хоффманн-ля-Рош Он хорошо зарекомендовал себя, однако его
широкому применению препятствует высокая стоимость. В 2006 г. в Российской Федерации
(РФ) зарегистрирован препарат - Лейкостим (ЗАО «Биокад», Россия). Лейкостим является
лекарственной формой гранулоцитарного человеческого рекомбинантного
колониестимулирующего фактора. Международное непатентованное название - филграстим. Данный препарат является собственной разработкой Центра Инженерной Иммунологии компании «Биокад». Лейкостим одобрен к применению в РФ у взрослых и детей для лечения и профилактики нейтропении, обусловленной различными причинами, для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток.
Использование отечественного препарата Лейкостим является перспективным направлением в терапии ряда онкологических новообразований в связи с меньшей себестоимостью лечения, по сравнению с импортными аналогами. В то же время исследований с отечественным Г-КСФ подтверждающих его высокую эффективность при проведении плотно - дозовых режимов химиотерапии и при получении стволовых кроветворных клеток до настоящего времени не проводилось.
Цель исследования. Изучение эффективности гранулоцитарного
колониестимулирующего фактора лейкостима при проведении плотно - дозовой химиотерапии в режиме ВЕАСОРР 14 у больных с продвинутыми стадиями лимфомы Ходжкина и при его использовании с целью мобилизации клеток предшественников гемопоэза для проведения аутологичной трансплантации у больных с солидными или гематологическими новообразованиями.
Задачи исследования:
Оценка возможности проведения плотно - дозовой химиотерапии в режиме ВЕАСОРР 14 в комбинации с лейкостимом с соблюдением запланированных интервалов между курсами и дозового режима.
Анализ частоты возникновения, длительности лейкопении (нейтропении) у больных после проведения химиотерапии по схеме ВЕАСОРР 14 у больных с продвинутыми стадиями лимфомы Ходжкина.
Оценка частоты и тяжести инфекционных осложнений при проведении режима ВЕАСОРР 14 в комбинации с лейкостимом.
Определение непосредственной противоопухолевой эффективности данной комбинации при лечении больных с лимфомой Ходжкина ПВ - IV стадий.
Оценка эффективности использования лейкостима при проведении мобилизации клеток предшественников гемопоэза, у пациентов с солидными и гематологическими новообразованиями.
Определение сроков восстановления гемопоэза после трансплантации аутологичного гемопоэтического материала, полученного с использованием лейкостима.
Анализ инфекционных и геморрагических осложнений, возникших в пострансплантационном периоде у пациентов, получавших лейкостим с целью стимуляции клеток - предшественников гемопоэза.
8. Оценка переносимости отечественного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора леикостима.
Научная новизна.
В данной работе впервые в РФ была показана высокая эффективность отечественного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора - «Лейкостим»
при проведении плотно - дозовой химиотерапии в режиме ВЕАСОРР 14 применение «Леикостима» позволило провести программу химиотерапии без инфекционных осложнений в 97% случаев с высокой клинической результативностью - у пациентов с продвинутыми стадиями лимфомы Ходжкина полная ремиссия получена в 86,6% случаев.
при применении «Леикостима» для мобилизации клеток предшественников гемопоэза для аутологичной трансплантации у больных с солидными или гематологическими новообразованиями достаточное для трансплантации количество CD 34+ клеток (более 2,0 х 106/кг) было получено у 67,5% больных. Данные результаты сопоставимы с эффективностью зарубежных аналогов по количеству полученных клеток предшественников гемопоэза, сроков восстановления количества нейтрофилов, тромбоцитов, частоте инфекционных и геморрагических осложнений, возникших в пострансплантационном периоде.
Практическая значимость
Результаты, полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о высокой эффективности отечественного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора -леикостима. Данный препарат рекомендуется использовать согласно рекомендациям по применению гемоцитокинов. Использование леикостима при проведении плотно - дозовой терапии способствует соблюдению запланированных интервалов между введениями химиопрепаратов, дозового режима, сокращению сроков и выраженности нейтропении, минимизации инфекционных осложнений. Рекомендуется назначение леикостима с целью мобилизации клеток предшественников гемопоэза. Это позволяет получить достаточное
7 количество гемопоэтического материала у большей части пациентов, а также проводить
высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных клеток-предшественников
кроветворения без увеличения длительности нейтропении, тромбоцитопении и частоты
инфекционных осложнений по сравнению с импортными аналогами.
Внедрение в практику. Разработанные методики внедрены в работу отделения химиотерапии ГКБ № 62. Методики сбора КПГ используются в ГВГ им. академика Н.Н.Бурденко, НИИ клинической иммунологии СО РАМН МНИОИ им. П.А.Герцена, РГНЦ им. Н.Н.Максимова РАМН, СПбГМУ им. академика И.П.Павлова и ряде других лечебных учреждений в состав которых входят отделения высокодознои химиотерапии с трансплантацией костного мозга.
Апробация работы. Апробация работы состоялась на совместной научной
конференции отдела подростковой и возрастной гематологии, отделения клинической
онкологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава, отделения химиотерапии ГКБ № 62.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах
Влияние интенсивности химиотерапии на ее эффективность
Зависимость противоопухолевого эффекта от дозы цитостатиков, частоты и режима химиотерапии были обоснованы на математических моделях роста опухолевых клеток, данных полученных в эксперименте. [70]. В 1964 г. Skipper и Schabel описали экспоненциальный характер роста опухолевых клеток и продемонстрировали их способность к формированию резистентных к лекарственным влияниям клонов клеток, используя в качестве модели линию мышиной лейкемии L1210. [77].
В 1971 г. Skipper развил математическую модель и попытался объяснить роль химиотерапии в кинетике роста клеток рака молочной железы. Им было показано, что доза вводимой химиотерапии необратимо повреждает всегда определенную долю опухолевых клеток. [78].
Основываясь на клинических данных, свидетельствующих о том, что у больных с ранним или с местно-распространенным раком молочной железы, не смотря на проводимую химиотерапию, все равно возникает рецидив, Norton и Simon сделали вывод о том, что в промежутке между курсами химиотерапии опухолевые клетки способны к возобновлению своего роста. Эти авторы предположили, что для повышения эффективности химиотерапии необходимо разработать такие методы, которые не позволили ли бы опухолевым клеткам возобновить свой рост в промежутке между циклами химиотерапии и увеличили бы количество погибших клеток путем введения максимальных доз цитостатиков. [66, 67]. График №1.
Возможность повышения эффективности химиотерапии за счет интенсивности дозы (dose intensity), которая определяется как количество химиопрепарата вводимого в единицу времени, была показана при ряде новообразований детского возраста, гематологических новообразованиях (лейкозы, множественная миелома, лимфомы). [9, 44, 45]. В то же время для большинства солидных опухолей преимуществ интенсификации доз выявлено не было. [13,46,47,48].
В частности при ретроспективном анализе эффективности адъювантной терапии рака молочной железы было показано, что интенсификация лечения и увеличение доз трех наиболее значимых препаратов доксорубицина более 60 мг/м2, циклофосфамида - 600 мг/м2, паклитаксела до 175 мг/м не приводило к улучшению результатов и увеличению выживаемости больных. [13, 34, 93].
Для химиотерапии с использованием более высокой дозы цитостатиков и уменьшением интервалов между введениями используется термин - «dose-dense chemotherapy» - химиотерапия с сокращенными интервалами или уплотненная химиотерапия. Предполагается, что при повышении частоты введения препаратов и уменьшении интервала времени между введениями (в течение которого опухоль способна возобновить свой рост), будет увеличен цитотоксический эффект препарата.
Попытка клинически подтвердить экспериментальные данные, была предпринята в проспективном рандомизированном исследовании, координированном CALGB (Cancer and Leukemia Group В) Национального противоракового института Breast Intergroup, INT С9741. В ходе данного исследования оценивалось влияние плотности проводимой химиотерапии, а также последовательность использования цитостатиков. В исследование были включены 2005 пациентки с первичной аденокарциномой молочной железы без отдаленных метастазов (ТО - ТЗ, N1/2, МО). На первом этапе проводилось хирургическое лечение с последующим проведением адъювантной химиотерапии. [63].
Согласно дизайну исследования все больные получали терапию амбулаторно. Пациенткам I группы - последовательно с интервалом в три недели по четыре введения - назначались доксорубицин в дозе 60 мг/м , паклитаксел в дозе 175 мг/м", циклофосфан в дозе 600 мг/м ; II -последовательно с интервалом в две недели по четыре введения доксорубицин в дозе 60 мг/м2, паклитаксел в дозе 175 мг/м2, циклофосфан в дозе 600 мг/м ; III - четыре курса доксорубицин 60 мг/м в комбинации с циклофосфаном 600 мг/м2 каждые 3 недели, а затем четыре введения паклитаксела в дозе 175 мг/м каждые три недели; IV - четыре курса доксорубицин 60 мг/м в комбинации с циклофосфаном 600 mg/m каждые 2 недели, а затем четыре введения паклитаксела в дозе 175 мг/м каждые 2 недели. Во второй и четвертой группах, где лечение проводилось с интервалом в 2 недели, с 3 по 10 день каждого цикла назначался филграстим в дозе 5 мг/кг. Рисунок 1.
При оценки эффективности различных режимов было подсчитано, что четырехлетняя безрецидивная и общая выживаемость была статистически значимо выше у больных, получавших дозоинтенсивную терапию с сокращением интервалов между курсами до двух недель (р = 0,01). Это различие сохранялось вне зависимости от стадии заболевания, количества пораженных лимфоузлов, размера опухоли, наличия менопаузы, рецепторного статуса опухоли. Изменение последовательности введения химиопрепаратов не оказало влияния на длительность безрецидивной выживаемости. При оценке доступных данных по возникшим осложнениям у 412 пациенток, получившим 3917 курсов химиотерапии, не было зафиксировано ни одной смерти, ассоциированной с терапией. Отсрочка начала циклов химиотерапии была незначительной и составила 7 % в I и II группах, и 8 и 6% в третьей и четвертой. В 38% задержка была связана с гематологической токсичностью в группах, получавших лечение с трехнедельными интервалами и 15% при двух недельных перерывах. Нейтропения четвертой степени отмечалась значительно чаще в группах больных с трех недельными перерывами (33% по сравнению с 6 % у больных с 2 - х недельными перерывами р 0,0001).
Данные, показавшие возможность эффективного и безопасного применения еженедельного использования паклитаксела у женщин с метастатическим раком молочной железы были получены в многоцентровом исследование II фазы. [68]. В исследование было включено 212 больных; из них у 211 больных можно было оценить токсические эффекты препарата, а у 177 — ответ на лечение. Предшествующую химиотерапию получали 90% больных, у 46%) больных отмечалось метастатическое поражение трех или более органов. Оценка ответа проводилась дважды и рассматривалась независимыми экспертами. Общая частота объективного ответа (полные + частичные ответы) составила 21,5% (при 95% доверительном интервале), а у 41,8% больных наблюдалась стабилизация заболевания. Медиана времени до прогрессирования заболевания составляла 4,7 месяцев, а общая выживаемость для всех включенных в испытание составила 12,8 мес. Больные хорошо переносили лечение, причем гематологическая токсичность III/IV степени наблюдалась в 15% случаев, а нейротоксичность III степени — в 9% случаев; другие серьезные токсические эффекты встречались редко. Величина объективного ответа и профиль токсичности у 34% больных в возрасте 65 лет были сходны с теми, которые наблюдались у больных более молодого возраста.
В испытаниях Онкологического центра М.Д. Андерсона процент полных патоморфологических ответов у больных с операбельным РМЖ, получавших неоадъювантно паклитаксел + FAC (FAC - фторурацил, адриамицин, циклофосфан) еженедельно по плотно-дозовой схеме, почти вдвое превышал этот показатель у больных, получавших паклитаксел + FAC по стандартной схеме — 1 раз в 3 нед (25 и 15%; р=0,01). [42].
Лейкостим - новый отечественный рекомбинантный колониестимулирующии фактор
Лейкостим - первый отечественный рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, выпускаемый биотехнологической компанией «Биокад», был зарегистрирован в сентябре 2006 года. Ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека, клонированный в Е. Coli, кодирует полипептид, состоящий из 174 аминокислот. Обладая идентичной природному гранулоцитарному колониестимулирующему фактору биологической активностью, лейкостим, отличается от него отсутствием гликозилирования и наличием дополнительного N-концевого аминокислотного остатка метионина. Лейкостим ускоряя пролиферацию гранулоцитарных клеток предшественников нейтрофильного ростка костного мозга, способствуя дифференцировке зрелых нейтрофилов и их выходу в периферическую кровь, вызывает дозозависимое увеличение количества нейтрофилов периферической крови, повышает их функциональную активность (биохимическую, фагоцитарную, хемотоксическую), активизирует различные специфические и неспецифические механизмы иммунной защиты. В 2006 были опубликованы результаты сравнительного рандомизированного проспективного исследования по применению лейкостима и нейпогена, проведенного ГНЦ РАМН. [2].
Клиническими базами исследования были отделения ГНЦ РАМН, Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена и Московская городская онкологическая больница № 62.
В общей сложности, в исследование было включено 95 пациентов, 80 из которых получали лейко стим, а 15 - нейпоген.
На 1-м этапе исследовалась переносимость лейкостима: больные с нейтропенией II-IV степени, возникшей после проведения химиотерапии у больных с лимфомой Ходжкина, получали лейкостим в дозе 2,5 мкг/кг/сут (1/2 терапевтической дозы; 10 человек) и 5,0 мкг/кг/сут (терапевтическая доза; 10 человек) до восстановления нормального содержания нейтрофилов крови.
На 2-м этапе исследовали эффективность лейкостима в стандартной терапевтической дозе. Было сформировано две группы пациентов. В первую были включены 45 больных, которым лейкостим назначался в связи с нейтропенией II-1V степени, во вторую — 15 больных, получавших препарат в качестве первичной профилактики нейтропении после окончания полихимиотерапии по поводу лимфомы Ходжкина. Больные из групп сравнения получали нейпоген в терапевтической дозе 5,0 мкг/кг (10 пациентов - для коррекции нейтропении, 5 пациентов - с целью ее первичной профилактики при проведении ПХТ по программе ВЕАСОР-П). Группы пациентов, получавших исследуемый препарат и препарат сравнения, формировались методом случайной выборки и включали пациентов с близкой тяжестью заболевания.
Применение препарата «Лейкостим» рассматривали как эффективное, если оно привело к выходу пациентов из нейтропении, позволило избежать развития инфекционных осложнений, дало возможность выписать больного из стационара и начать следующий курс химиотерапии в запланированные сроки. Лечение рассматривали как неэффективное в случае отсутствия положительной динамики нейтропении, невозможности продолжения химиотерапии или невозможности выписки из стационара в запланированные сроки. Количественным показателем эффективности препарата Г - КСФ считали срок выхода из нейтропении (количество инъекций, понадобившихся для ликвидации нейтропении).
При анализе результатов исследования было выявлено, что применение как лейкостима, так и нейпогена, позволило нормализовать показатели нейтрофилов и лейкоцитов у 100% больных. Среднее число введений лейкостима и нейпогена, необходимых для коррекции нейтропении, примерно равно, что свидетельствует о сходной терапевтической эффективности данных препаратов.
Следует отметить, что как в случае использования лейкостима, так и нейпогена, для первичной профилактики нейтропении, ее отсутствие к планируемому сроку начала курса химиотерапии наблюдалось при применении обоих препаратов у всех пациентов, что свидетельствует о сопоставимой терапевтической эффективности препаратов. В рамках данного исследования также был проведен сравнительный анализ затрат при использовании в качестве препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора нейпогена или лейкостима
Так как, на момент проведения исследования в списке «ДЛО» присутствовал только нейпоген, для адекватного сравнения стоимости изучаемых КСФ, использовались данные о розничных ценах в московских аптеках (www.medlux.ru).
После определения соотношения стоимостей нейпогена и лейкостима проводили пересчет общих затрат.
Полученные данные об общих затратах при применении разных схем ПХТ с использованием в качестве КСФ нейпогена или лейкостима использовали для анализа «затраты - эффективность» (расчета соответствующих показателей).
Выявлено, что основной вклад (около 70%) в итоговую стоимость при использовании наиболее эффективных схем ПХТ вносят затраты на КСФ. При сопоставлении данных, полученных при расчете затрат на цитостатические лекарственные средства и нейпоген, оказалось, что затраты на КСФ примерно в 5 раз больше затрат на цитостатики в схемах ВЕАСОРР-И и ВЕАСОРР-14.
На основании полученных результатов можно заключить, что снижение затрат на КСФ может оказаться одним из приоритетных направлений снижения общих затрат на лечение больных ЛХ. В свою очередь, использование отечественного препарата - лейкостима может явиться перспективным в лечении пациентов с гематологическими новообразованиями. [2]. Исследование по переносимости и эффективности лейкостима также было проведено в химиотерапевтическом отделении МНИИО им. П.А.Герцена. На первом этапе проводилась оценка переносимости и безопасности лейкостима. В исследование были включены 10 человек, страдающих различными солидными злокачественными новообразованиями, у которых после проведения химиотерапии развилась нейтропения. Лейкостим назначался в дозе 2,5 мкг/кг, что составляло 50% от предполагаемой терапевтической дозы. В общей сложности было сделано 13 подкожных инъекций лейкостима. Ни у одного пациента не было отмечено реакцией (гиперемия, гипертермия, отек) в области инъекции. Также не было отмечено общих токсических реакций, нарушений со стороны каких — либо органов и систем. Полученные результаты позволили исследователем перейти ко второму этапу - изучению безопасности, переносимости и эффективности лейкостима в терапевтической дозе 5 мкг/кг. Во вторую группу вошли 29 пациентов с нейтропенией (медиана возраста 49,5 лет), получившие химиотерапию по поводу солидных опухолей различной локализации.
Нейтропения II степени была зарегистрирована в 37,5% случаев, III степени в 42,5%, IV степени - в 20%. В общей сложности пациенты этой группы получили 40 курсов лечения лейкостимом, в рамках которых было выполнено 86 подкожных инъекций препарата — от 1 до 11 введений (в среднем 2,9) на курс.
Обсуждение результатов применения отечественного колониестимулирующего фактора лейкостим у больных с рапространенными стадиями лимфомы Ходжкина получающих химиотерапию по схеме ВЕАСОРР 14
К концу двадцатого века по данным крупных исследовательских центров десятилетняя выживаемость при ранних стадиях лимфомы Ходжкина превысила 90%. В то же время, при распространенных стадиях данного заболевания пятилетняя выживаемость составляла около 60 - 75%. [5, 26, 90, 18,31,40].
В течение последних двух десятилетий было проведено значительное число исследований, направленных на поиск оптимальных режимов химиотерапии, изучение эффективности химиолучевого лечения больных лимфомой Ходжкина. Анализ этих исследований позволил предложить новую комбинацию факторов риска и разделение больных по прогностическим группам при выборе программы лечения. Появились и новая стратегия лечения, и новые терапевтические программы. В настоящее время больных с лимфомой Ходжкина принято разделять на три прогностические группы: с учетом прогностических факторов, к которым относят следующие:
В-симптомы
Высокая СОЭ: А 50 мм/ч; В 30 мм/ч
Наличие массивного очага 5—10 см (наличие массивного поражения средостения (МТИ 0,33), массивное поражение селезенки (5 или более очагов или ее увеличение с наличием диффузной инфильтрации))
Поражение 3 лимфатических областей
Наличие экстранодальных очагов (GHSG)
Возраст 50 лет (EORTC)
К благоприятной прогностическая группа относят больных с I, ПА/В стадиями, без факторов риска, к промежуточной группе - стадии I, II А/В при наличии факторов риска, к неблагоприятной прогностической группе -пациенты с III—IV стадиями, отдельные больные со ПВ Для лечения больных неблагоприятной прогностической группы исторически использовались различные режимы полихимиотерапии. Большинство из использованных ранее режимов позволяли достичь полной ремиссии 70 - 90% пациентов, однако более чем у трети пациентов возникал рецидив заболевания. [23]. В течение более чем более чем двадцати лет режим химиотерапии МОРР (мустарген, винкристин, прокарбазин и преднизолон), предложенный DeVita VT с соавторами, был стандартным при лечении больных с рапространенными стадиями заболевания. [22].
Анализ режимов, использовавшихся при рецидивах лимфомы Ходжкина, привел к разработке Bonadonna с соавторами схемы ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин). [11].
В дальнейшем были проанализированы и другие комбинации, однако их эффективность не превышала МОРР и ABVD. [24].
Эффективность обоих режимов (МОРР и ABVD) при продвинутых стадиях лимфомы Ходжкина, отсутствие перекрестной токсичности послужили поводом для проведения большого числа рандомизированных исследований по исследованию МОРР и ABVD в различных комбинациях. В этих исследованиях была показано большая эффективность комбинации MOPP/ABVD по сравнению с МОРР. Однако не было показано преимущество MOPP/ABVD над ABVD. [11,15].
С начала 80 - годов проводились большие многоцентровые исследования, в которых авторы пытались доказать преимущества многокомпонентных схем с использованием 7-8 химиопрепаратов. В шести из девяти исследованиях не было выявлено каких - либо различий по безрецидивной выживаемости при сравнении групп пациентов, получавших четырех и многокомпонентные схемы лечения. Токсичность лечения при использовании многокомпонентных схем увеличивалась. [18,31].
В начале 90 - годов появилась новая концепция интенсификации лечения больных с лимфомой Ходжкина, основанная на экспериментальных и математических моделях, в которых было показана зависимость противоопухолевого эффекта от дозы и плотности дозы цитостатика . [37, 67].
Положительная корреляция между дозой противоопухолевых препаратов и эффективностью терапии также была продемонстрирована в анализе ретроспективных исследований по лечению лимфомы Ходжкина. [22, 35]. В частности в ряде работ было показано влияние дозы винкристина на эффективность лечения лимфомы Ходжкина. [16, 58].
В исследовании GHSG (German Hodgkin s Lymphoma Study), включившем 705 пациентов с IIIB/IV стадией лимфомы Ходжкина было показано, что увеличение дозы химиопрепаратов на 30% приводило к увеличению пятилетней выживаемости на 10 - 15%.[2 8].
Несколько ранее были разработаны математические модели опухолевого роста при лимфомах, основанные на экспоненциальном росте опухоли, значимости общей дозы химиопрепаратов для эффективности терапии, расширившие известную модель химиотерапии, учитывавшую гетерогенный рост опухоли и чувствительность опухоли к химиопрепаратам. [49]. Полученные математические и экспериментальные данные легли в основу новых режимов, при создании которых, кроме эскалации доз и объединения в одной схеме основных препаратов первой линии был сокращен интервал между циклами химиотерапии, чем достигалась более высокая еженедельная дозная нагрузка в течение всей программы лечения. Исследовательскими группами разных стран были созданы и применялись для лечения больных с рапространенными стадиями лимфомы Ходжкина следующие протоколы: Stanford V, ChlVPP/EVA, MOPPEBVCAD
Германской группой по лечению лимфомы Ходжкина в 1997 году были опубликованы результаты II фазы исследования использования протокола ВЕАСОРР, включавшего наиболее активные в отношении данного заболевания: адриамицин, циклофосфан, винкристин, прокарбазин, блеомицин, преднизолон. Дозы химиопрепаратов были следующими: адриамицин 25 мг/м2, циклофосфамид 650 мг/м2, этопозид 100 мг/м2 №3, интервал между курсами составлял 21 день.
Переносимость данного режима была хорошей, не требовалось дополнительного назначения колониестимулирующих факторов, не было смертей больных, обусловленных лечением. Медиана свободной от неудач выживаемости составила 40 месяцев. [28].
Дальнейшая эволюция терапии продвинутых стадий лимфомы Ходжкина шла путем эскалации доз. Был разработан интенсифицированный режим химиотерапии ВЕАСОРР. В эскалированном ВЕАСОРР, доза этопозида была увеличена на 100%, доксорубицина - на 40%, доза циклофосфана на 90%, следующий курс начинается на 22 день.
В рамках рандомизированного мультицентрового исследования HD9 Германской группы по лечению лимфомы Ходжкина было показано, что использование эскалированного ВЕАСОРР 21 позволяет статистически значимо увеличить время до прогрессирования, свободную от неудач выживаемость, общую выживаемость по сравнению с COPP/ABVD.
В исследованиях HD12 и HD15 при использовании эскалированного ВЕАСОРР 21 также были получены достоверно лучшие показатели общей и безрецидивной выживаемости по сравнению COPP/ABVD и базовым ВЕАСОРР, не смотря на то, что у пациентов, получавших эскалированный режим, развилось больше вторичных лейкозов. [29, 30].
Обсуждение результатов, полученных при исследовании эффективности применения отечественного колониестимулирующего фактора «Лейкостим» для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови у пациентов с гематологическими и солидными новообразованиями
В исследованиях проведенных in vitro и на моделях животных была выявлена прямая зависимость между дозой цитостатиков и противоопухолевым эффектом. В то же время эскалация доз сопровождается и ростом токсичности -повреждением нормальных органов и тканей. Для большинства химиопрепаратов дозолимитирующеи токсичностью является подавление кроветворной функции костного мозга, приводящее к лейко - и тромбоцитопении с развитием инфекционных и геморрагических осложнений. Разработка методов трансплантации клеток предшественников гемопоэза, выделенных из костного мозга или из крови, позволила безопасно увеличить интенсивность химиотерапии. Возможность использования аутологичных т.е. выделенных из костного мозга или крови самого больного стволовых кроветворных клеток позволяет значительно увеличить число пациентов, которым может быть проведена высокодозная химиотерапия.
В настоящее время аутологичная трансплантация клеток предшественников гемопоэза используется при лечении больных с неблагоприятным течением злокачественных лимфом, и, реже - в терапии солидных опухолей. [53].
Принципиальным для проведения данного метода лечения является получение клеток предшественников гемопоэза, трансплантация которых позволит восстановить кроветворение после проведения терапии с использованием высоких доз цитостатиков. Долгие годы эти клетки получали путем эксфузии костного мозга. Недостатками этого метода является травматичность, необходимость проведения общего наркоза невозможность получить гемопоэтический материл при метастатическом или лучевом повреждении костей таза - основной области взятия костного мозга. Учитывая способность клеток-предшественников гемопоэза мигрировать из костного мозга в периферическую кровь, были разработаны способы получения этих клеток из крови для трансплантации. В связи с более быстрым восстановлением гемопоэза при использовании клеток предшественников гемопоэза из периферической крови этот вид гемопоэтического материала практически заменил ранее использовавшийся костный мозг. Кроме того, при использовании периферических клеток предшественников гемопоэза существуют несколько преимуществ над использованием костного мозга, такие как, например, удобство сбора, и потенциально более низкая степень опухолевого поражения. [80, 83]. В норме периферическая кровь содержит небольшое количество клеток предшественников гемопоэза, их количество может быть определено с помощью подсчета CD34+ клеток или колониеобразующих единиц. Введение Г-КСФ, ГМ-КСФ в монотерапии или после цитостатической миелосупрессивной терапии увеличивает содержание CD34 позитивных клеток в периферической крови.
Разработка методов мобилизации КПГ из костного мозга в периферическую кровь с помощью Г-КСФ позволила получать клетки в большем количестве, и быстрее восстанавливать кроветворение, снижая риск инфекционных и геморрагических осложнений. [81, 79].
Побочные эффекты назначения ростовых факторов мало выражены и легко купируются. Среди цитостатических алкилирующих агентов наибольшим мобилизующим эффектом обладает циклофосфамид. [9, 7, 43].
До последнего времени в нашей стране с этой целью использовались рекомбинантные Г-КСФ зарубежного производства.
Отечественный рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Лейкостим (филграстим, производитель -ЗАО «БИОКАД», Россия) является аналогом препарата Нейпоген («Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцария). Доклинические исследования показали идентичность физико-химических свойств этих двух препаратов, их специфической активности, фармакокинетики и токсикологических характеристик. В сравнительном клиническом исследовании, проведенном на базе Гематологического научного центра РАМН, МНИОИ им. П.А.Герцена и Московской городской онкологической больницы №62, была продемонстрирована одинаковая клиническая эффективность и лучшая переносимость Лейкостима в сравнении с препаратом Нейпоген при применении для лечения нейтропении, ассоциированной с химиотерапией злокачественных новообразований.
Лейкостим является собственной разработкой Центра Инженерной Иммунологии — научно-исследовательского подразделения компании «БИОКАД». Компания «БИОКАД» осуществляет полный цикл производства препарата - от получения субстанции до производства готовой лекарственной формы на заводе, построенном в 2002 в Подмосковье и отвечающем современным требованиям к производству медицинских иммунобиологических препаратов. Выпускаемая продукция подвергается контролю качества на всех стадиях производства.
В нашей работе был проведен анализ эффективности лейкостима при его использовании с целью мобилизации периферических клеток предшественников гемопоэза у пациентов, страдающих различными гематологическими новообразованиями. В результате проведения о 1 до 4 цитоферезов у 67,5% (27 из 40) больных было получено более 2 х 10б /кг CD 34+ клеток. У 13 больных количество CD 34+ клеток составило менее 2 х 10 /кг. Данное количество клеток предшественников гемопоэза считается недостаточным для безопасного восстановления гемопоэза. Однако, десяти из тринадцати больных была проведена высокодозная химиотерапия с трансплантацией полученных клеток предшественников: четырем больным был трансплантирован гемопоэтический материал в дозе от 0,95 до 1,8 х 10 /кг CD 34+. У двух больных со сбором 0,61 и 0,82 х 10б /кг CD 34+, дополнительно был использован гемопоэтический материал, полученный при предыдущих стимуляция. У трех пациентов была произведена эксфузия костного мозга, который был трансплантирован совместно с периферическими клетками предшественниками гемопоэза.
Сроки восстановления нейтрофилов не коррелировали с количеством трансплантированного материала (Диаграмма №3). При определении степени выраженности связи между сроками восстановления нейтрофилов с количеством трансплантированного материала подсчитан коэффициент корреляции Пирсона. г равен - 0,299, следовательно, между данными выборками наблюдается прямая отрицательная взаимосвязь, однако значение коэффициента корреляции меньше критического значения 0,4 (при уровне значимости 0,05), это говорит о том, что выявленная зависимость недостоверна. Не коррелировали с количеством трансплантированного материала и сроки восстановления тромбоцитов. Диаграмма рассеивания №4. (Коэффициент корреляции Пирсона равен - 0,19, прямая отрицательная взаимосвязь, однако значение коэффициента корреляции меньше критического значения 0,4 (при уровне значимости = 0,05), это говорит о том, что выявленная зависимость недостоверна).
