Введение к работе
Актуальность проблемы. Еще в 1988 г. G. Reaven [1988] высказал предположение, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия участвуют в патогенезе таких распространенных заболеваний, как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), артериальная гипертония (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС), и предложил термин "синдром X" для обозначения кластера метаболических факторов, объединенных инсулинорезистентностью и имеющих тенденцию к аккумуляции у одного индивидуума. G. Reaven к последним относил резистентность или нечувствительность тканей к стимулированной инсулином утилизации глюкозы, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или ИНСД, повышенную концентрацию в крови (ТГ), сопряженную со сниженным уровнем холестерина (ХС) (ЛПВП), и АГ.
Несмотря на значительное количество работ по разработке приемлемых диагностических критериев метаболического синдрома (МС), общепринятых биохимических или клинических его критериев, особенно с проявлением различных стадий ЖКБ, в настоящий момент все еще нет. Это связано с недостаточной изученностью патогенеза этого состояния [Мансуров Х.Х., 1991; Мамедов М.Н. и др., 2002; Бутрова С.А., 2005; Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., 2005, 2006; . et al., 2006].
Механизмы развития инсулинорезистентности довольно сложны и изучены недостаточно [Благосклонная Я.В. и др., 2001; Гинзбург М.М., Козупица Г.С., 1997; Бутрова С.А. 2005; Задионченко В.С., и др. 2005; Hamaguchi M., et al., 2006]. Однако не вызывает сомнения факт, что для клинической манифестации генетически обусловленных механизмов развития инсулинорезистентности чрезвычайно важное значение имеет абдоминальное ожирение [Crouse J.R., 2006]. Генетически обусловленная резистентность к инсулину на уровне периферических клеток теоретически может быть связана со многими причинами, наиболее существенными из которых являются: гипертрофия адипоцитов; уменьшение количества синтезируемых инсулиновых рецепторов; синтез рецепторов с измененной структурой или нарушенной пространственной конфигурацией; нарушение транспорта и процессов встраивания рецепторов для инсулина в мембрану клеток; нарушение рециркуляции рецепторов; уменьшение тирозинкиназной активности b-субъединиц рецепторов; нарушение в системе транспорта глюкозы в клетки (система глюкозотранспортных белков); изменение в системе передачи сигналов от рецептора в клетку; изменение активности ключевых энзимов внутриклеточного метаболизма глюкозы – гликогенсинтетазы и пируватдегидрогеназы [Мансуров Х.Х., 1991; Перова Н.В., 2001; Бутрова С.А. 2002; Мамедов М.Н. и др., 2002; Мычка В.Б., Чазова И.Е. 2005; Califf R.M. 2003; . et al., 2006; ., et al., 2006].
Развитие инсулинорезистентности приводит к ухудшению утилизации глюкозы, повышению ее содержания в крови, что оказывает стимулирующее действие на b-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы и приводит к развитию адаптивной гиперинсулинемии. Именно развитие хронического избытка инсулина в крови большинство исследователей считают “пусковой кнопкой” для возникновения всех заболеваний, входящих в понятие “метаболический синдром” [Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., 2006; Kida Y., et al., 2006].
Показано, что избыток инсулина не только усиливает синтез холестерина (ХС), липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП), но и существенно тормозит процессы липолиза [. et al., 2006]. В многочисленных исследованиях выявлены тесные взаимосвязи между уровнем инсулина крови, содержанием в ней атерогенных фракций липидов и количеством висцерального жира [., et al., 2006].
Не менее важным является еще один фактор, способствующий развитию дислипидемии у инсулинорезистентных больных – это увеличение содержания свободных (неэстерифицированных) жирных кислот (НЭЖК) в крови. Известно, что НЭЖК стимулируют освобождение инсулина b-клетками поджелудочной железы и уменьшают его печеночный клиренс, а также ухудшают периферическую чувствительность к инсулину, что в конечном итоге способствует прогрессированию гиперинсулинемии [Masson L.F., McNeill G. et al., 2006; ., et al., 2006].
Следующее звено развития синдрома инсулинорезистентности – нарушения метаболизма глюкозы, варьирующие от нарушения толерантности к глюкозе до СД 2 типа. Огромное медико-социальное значение этой патологии и прогресс в лечебно-диагностических подходах освещались в ходе I Международного конгресса по проблеме «преддиабета» и метаболического синдрома, который в апреле 2005 г. собрал 2500 делегатов из 85 стран (Берлин) [Segal P., Zimmet P., 2005]. Одним из наиболее значительных достижений конгресса стало представление Международной федерацией диабета (International Diabetes Federation — IDF) новых унифицированных критериев диагностики заболевания, согласно которым основной акцент при установлении диагноза следует делать на наличие абдоминального (висцерального) ожирения, что определяется по объему талии [WHO, 2004]. Согласно IDF, метаболический синдром включает 6 компонентов: абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, атерогенный липидный профиль крови, повышенное артериальное давление, провоспалительное и протромботическое состояние. Короткое определение звучит как «сочетание взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД» [., 2006; . Et al., 2006; ., et al., 2006].
Особый интерес вызывает вопрос изучения связи метаболического синдрома с инфицированием гепатотропными вирусами, особенно вируса гепатита С. Ряд исследований подтверждает эту взаимосвязь, обусловленную, в первую очередь, соединением рецепторов вируса гепатита С с холестерином мембраны гепатоцитов [Мансуров Х.Х. 2002; ., et al. 2005; ., et al. 2005; Zekry A., et al. 2005; ., ., 2006; ., . 2006; ., et al. 2006; Zein N.N., Poterucha J.J., 2006], включая детей [., et al. 2006]. Однако, вызывает интерес преобладание генотипа 3а у больных МС [., et al. 2006].
До настоящего времени остаются окончательно не раскрытыми все возможные причины и механизмы развития инсулинорезистентности у больных метаболическим синдромом, особенно в случаях развития различных стадий ЖКБ, согласно классификации, предложенной Мансуровым Х.Х. в 1991 г.
И хотя большое количество исследований уже посвящено изучению метаболических нарушений при сердечно-сосудистой и эндокринной патологии, остается не изученной роль инсулинорезистентности в развитии холестероза и желчнокаменной болезни [Минушкин О.П., Прописнова Е.П., 2000; Чазова И.Е., Мычка В.Б. 2002; Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., 2004; 2006].
Цель исследования. На основании результатов комплексных клинико-лабораторных и специальных исследований изучить показатели углеводного и липидного обмена больных метаболическим синдромом с проявлением различных стадий желчнокаменной болезни и выяснить пути их медикаментозной коррекции.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности углеводного обмена у больных метаболическим синдромом с проявлением желчнокаменной болезни.
2. Исследовать некоторые показатели липидного обмена у больных метаболическим синдромом с проявлением различных стадий ЖКБ.
3. Выяснить особенности характера углеводного и липидного обмена у больных метаболическим синдромом с проявлением различных стадий ЖКБ при присоединении вируса гепатита С.
4. Изучить динамику клинико-биохимических показателей сыворотки крови больных метаболическим синдромом с ЖКБ и холестерозом на фоне антилипидной и холелитолитической терапии.
Научная новизна. Впервые проанализированы клинико-биохимические показатели (уровни инсулина, гипергликемии, ПОЛ, спектра липопротеидов, жирных кислот) сыворотки крови больных метаболическим синдромом с различными стадиями желчнокаменной болезни и холестероза до и после лечения антилипидными и холелитолитическими препаратами. Желчнокаменная болезнь признана составной частью метаболического синдрома.
Изучены некоторые цитокины у больных метаболическим синдромом с желчнокаменной болезнью и холестерозом, инфицированных вирусом гепатита С. Показано, что динамика, характер и интенсивность изменений клинико-биохимических показателей сыворотки крови зависят от уровней инсулинорезистентности, гипергликемии и дислипопротеидемии.
Впервые разработана программа ведения больных желчнокаменной болезнью и холестерозом с метаболическим синдромом и алгоритм.
Практическая значимость. Проведенные исследования различных стадий желчнокаменной болезни и холестероза у больных метаболическим синдромом с учетом анализа показателей уровней инсулина, гипергликемии, ПОЛ, спектра липопротеидов, жирных кислот в сыворотке крови больных метаболическим синдромом позволят выяснить особенности течения заболеваний, и расшифровать возможные патогенетические механизмы изучаемой патологии. Динамика проводимой антилипидной и холелитолитической терапии больных позволит изучить адекватность терапии на уровень гиперинсулинемии, степень поражения желчного пузыря у больных МС. Будет уточнена роль HCV-инфекции во взаимосвязи с биохимическими показателями больных. На основании полученных результатов составлены методические рекомендации по диагностике и лечению желчнокаменной болезни и холестероза у больных МС с наличием или отсутствием вирусной нагрузки. Материалы работы могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней медицинских вузов Республики Таджикистан.
Основные положения, выдвигаемые к защите:
1. Гиперинсулинемия, гипергликемия, гиперлипидемия и гиперлипопероксидхолия играют важную роль в патогенезе метаболического синдрома. Инсулинорезистентность является не следствием, а причиной стеатоза и фиброза печени.
2. Гиперинсулинемия и нарушения липидного обмена усугубляют течение метаболического синдрома и способствуют формированию желчнокаменной болезни и сахарного диабета.
3. Заболевания органов пищеварения сопровождаются повышенным синтезом цитокинов, которые в зависимости от конкретных условий могут выполнять роль, как фактора агрессии, так и защиты. Вызывают интерес - какие варианты цитокинового ответа наблюдаются в случае присоединения HCV вирусного поражения печени у больных метаболическим синдромом и ЖКБ?
4. Какие лекарственные средства эффективно использовать в терапии больных метаболическим синдромом, и чем отличается билиарный сладж у больных метаболическим синдромом? Чем обусловлено развитие желчнокаменной болезни у больных МС?
Апробация работы и ее научные публикации. Материалы диссертации доложены на заседаниях Юбилейной конференции, посвященной 75-летию академика Х.Х.Мансурова «Достижения в диагностике и лечении болезней органов пищеварения» (Душанбе, 2000), в материалах 6-ой - 12-ой Российских Гастроэнтерологических Недель (Москва, 2000-2006); симпозиуме, посвященном 40-летию Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан и 80-летию акад. Х.Х.Мансурова (2005); в журнале Проблемы гастроэнтерологии 2002-2007 гг.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 работ.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследований внедрены в клинике Института гастроэнтерологии АН РТ, городской клинической больнице № 5, ГМЦ, на кафедре терапии Таджикского Института Последипломной подготовки Медицинских кадров.
Структура и объем диссертации. Текст диссертации изложен на 140 страницах машинописи и включает: введение, обзор литературы, материала и методов исследования, двух глав результатов собственного исследования, обсуждения и выводов. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами, 17 рисунками. Библиография содержит 226 источников, из них 135 иностранных автора.
![Клинико-патогенетические особенности диагностики и лечения желчнокаменной болезни у больных с нарушениями двигательной функции и микробиоценоза кишечника [Электронный ресурс]](/i/i/4256/180803.png "Клинико-патогенетические особенности диагностики и лечения желчнокаменной болезни у больных с нарушениями двигательной функции и микробиоценоза кишечника [Электронный ресурс] Скворцова Татьяна Эдуардовна")
