Введение к работе
Актуальность проблемы.
2003 год знаменовал окончание двадцатилетнего периода изучения феномена пилорического геликобактериоза. Этот период привел к кардинальным изменениям в представлениях о патогенезе и лечении кислотоза-висимых заболеваний. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что Helicobacter pylori (HP) может быть причиной развития гастрита, язвенной болезни и рака желудка (Аруин Л. И. и соавт., 1993, Сафонова Н. В., Жебрун А. Б., 1993). В настоящее время в Российской Федерации такие заболевания, как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и хронические гастродуодениты, рассматриваются как инфекционные (Приказ МЗ РФ №125 от 17.04.98), при этом в качестве этиологического агента выступает Helicobacter pylori.
Несмотря на доказанную многочисленными работами несомненную связь бактерий рода Helicobacter (Helicobacter pylori) с хроническим гастритом типа В, язвенной болезнью желудка и дуоденум, механизм формирования патологического процесса более сложен, чем прямая причинно-следственная связь микроб - болезнь, и HP, по всей вероятности, является не единственной причиной этих заболеваний. Для развития эзофагогаст-родуоденальной патологии помимо HP, необходимы снижение иммунобиологической защиты, участие других факторов риска и местных факторов (воздействие на слизистую оболочку кислоты и пепсина) (Ткаченко Е. И., 1999). В пользу чего свидетельствует длительный период бессимптомного носительства HP.
Некоторые авторы отмечают увеличение частоты развития гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) после проведения эрадикаци-онной терапии при лечении язвенной болезни (Michopoulos S. et al, 1998, Bretange J. F., Barthelemy P., 1998, Loffeld R.J.L.F., van der Hulst R.W.M., 2003), и чем больше срок после успешного уничтожения Helicobacter pylori, тем частота развития рефлюксной болезни возрастает (Di Mario F. et al, 1998). В современные схемы эрадикационной терапии входят и мощные секретолитические средства, и антибактериальные средства. Данные авторы не дают ответов на вопросы, связанные с влиянием вышеперечисленных препаратов на кислото-пептическую активность содержимого самого желудка и забрасываемого в пищевод рефлюксата, как в период лечения пациента, так и в отдаленные сроки после проведения эрадикационной терапии.
С другой стороны, в настоящее время перечень секретолитических и прокинетических средств, представленных на фармакологическом рынке становится все более разнообразным. Если фармакологическое действие ингибиторов протонной помпы (ИПП) и прокинетиков первого поколения, достаточно, хорошо изучено и описано в современной литературе, то данных по действию последних ИПП и прокинетотожкак^на^кйСлОТ-, д' I ную, так в особенности на протеолитическую активность желудка .и, пище- I
вода пока не достаточно.
Цель работы.
Оценка клинического значения суточных ритмов кислотообразующей и протеолитической активности желудка и пищевода, влияния на них Helicobacter pylori и обоснование современных подходов к их коррекции при наиболее часто встречающейся эзофагогастродуоденальной патологии.
Задачи исследования.
Изучить особенности секреторной и протеолитической активности желудка при различной патологии желудка и пищевода (ГЭРБ, гастрит, язва, опухолевое поражение, оперированный желудок).
Изучить влияние Helicobacter pylori на развитие и течение часто встречающихся заболеваний желудка и примыкающих к нему органов.
Изучить влияние Helicobacter pylori на показатели суточного мо-ниторирования рН и протеолитической активности желудочного содержимого при различных заболеваниях желудка и примыкающих к нему органов.
Применить дифференцированный подход к изучению протеолитической активности забрасываемого в пищевод рефлюксата при реф-люкс-эзофагитах различной степени выраженности и оценить ее связь с кислото-протеолитической активностью желудка.
Оценить влияние современных ингибиторов протонной помпы, прокинетиков и их сочетания на показатели рН и протеолитической активности в различных отделах желудка и в пищеводе in vivo.
Научная новизна.
Впервые показано, что у HP-негативных пациентов превалируют воспалительные изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, а в генезе ее поражения главенствующую роль занимает кислото-пептическая агрессия. У HP-позитивных пациентов превалируют эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки той же области при разных уровнях рН и протеолиза желудочного сока. Впервые было установлено, что не Cag А штаммы геликобактерий вызывают поражение слизистой оболочки луковицы двенадцатиперстной кишки, через повышение секреции хлористоводородной кислоты, a Cag А штаммы HP поражают слизистую оболочку самого желудка, несмотря на то, что может наблюдаться нормо- или гипохлоргидрия.
Установлено, что HP не влияет на возникновение ГЭРБ, но, проявляя свои токсические свойства, усугубляет течение и тяжесть рефлюкс-эзофагитов, в большей степени вызывая нарушение моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и чем токсигеннее штамм HP, тем более тяжелые нарушения моторики ЖКТ и поражения слизистой оболочки (СО) желудка и пищевода он вызывает.
Впервые выявлено, что прокинетические препараты обладают низкой секретолитической активностью за счет увеличения времени консум-ции, то есть буферного действия пищи. Впервые установлено, что при лечении ГЭРБ ингибиторы протонной помпы, снижая кислото-пептическую агрессию забрасываемого рефлюксата, увеличивают протео-литическую агрессию на слизистую оболочку пищевода протеиназ дуоденального содержимого, то есть переводят «кислые» рефлюксы в «щелочные». Сочетание ИПП и прокинетика наряду со стойким кислотоингиби-рующим действием, полностью устраняет кислото-пептическую агрессию забрасываемого рефлюксата при ГЭРБ.
Практическая значимость работы.
Полученные результаты обосновывают необходимость при ГЭРБ, хроническом гастрите, язвенной болезни, раке желудка и оперированном желудке, ассоциированных с геликобактериозом проведения обязательной эрадикационной терапии, HP-негативным пациентам с данной патологией проведение коррекции кислотной и пептической активности желудочного содержимого.
В связи с выявлением у всех пациентов с предраковыми заболеваниями антител класса G к Cag А белку, после проведения эрадикационной терапии этим больным требуется постоянный контроль сыворотки крови на наличие данных антител для предотвращения малигнизации.
Показано, что в лечении ГЭРБ на первоначальных этапах должна использоваться сочетанная терапия в виде ИПП плюс прокинетик, так как на фоне данной терапии наблюдается наиболее полная коррекция кислото-протеолитической активности (КПА) тела желудка и пищевода. Данная схема должна использоваться и в лечении больных страдающих хроническим гастритом, язвенной болезнью, склонных к нарушению моторной функции ЖКТ. Монотерапию прокинетиками либо ИПП следует рекомендовать для проведения поддерживающей терапии или терапии «step down».
Основные положения, выносимые на защиту.
Helicobacter pylori отрицательно влияет на развитие и течение га-строэзофагеальной рефлюксной болезни: утяжеляя степень рефлюкс-эзофагита с нарастанием токсигенности штаммов геликобактерий.
У HP-позитивных пациентов Helicobacter pylori является ведущим патологическим агентом в развитии воспалительных, эрозивно-язвенных и опухолевых поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, в особенности Cag А штаммы, а кислото-пептическая агрессия играет вспомогательную роль. В генезе поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у HP-негативных пациентов кислото-пептическая агрессия выходит на первый план.
Helicobacter pylori не влияет на показатели суточного монитори-рования рН и скорость протеолиза в желудке и пищеводе у больных с эзо-
фагогастродуоденальной патологией.
4. Сочетание ингибитора протонной помпы и прокинетика является схемой выбора в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, так как полностью корригирует нарушение моторики желудочно-кишечного тракта и кислото-пептическую агрессию рефлюксата, в отличие от монотерапии прокинетиками и ингибиторами протонной помпы.
Личный вклад автора.
Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы. Автором проведено комплексное обследование 185 больных ГЭРБ, хроническим гастродуоденитом, язвенной болезнью, раком желудка и болезнью оперированного желудка. Проведено комплексное этиопатогенетическое лечение больных ГЭРБ. Статистически обработаны и проанализированы все полученные данные.
Разработан способ дифференцированного определения протеолиза забрасываемого в пищевод рефлюксата, изложенный в методических рекомендациях для врачей. Диссертант участвовал в разработке методических рекомендаций для врачей по применению 24-часовой рН-метрии, и по применению количественного определения пепсина в желудочном соке и слизистой оболочке желудка.
Реализация и апробация работы.
Результаты исследования и способ раздельного определения пепсинового и триптазного протеолиза в пищеводе используются в работе кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии и эндоскопии, кафедры терапии внутренних болезней МПФ с курсами терапии и нефрологии ФПК, кафедры хирургических болезней №1 ГОУВПО СПбГМА им И. И. Мечникова, кафедры гастроэнтерологии и диетологии ГОУДПО СПбМАПО.
Результаты исследования включены в план тематических занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами, слушателей факультета дополнительного профессионального образования кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии и эндоскопии ГОУВПО СПбГМА им. И. И. Мечникова.
Материалы диссертации доложены на итоговой научной конференции СПбГМА им И. И. Мечникова «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (2001 г.), на 5-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро 2003» (2003 г.), на отчетной научно-практической конференции сотрудников и студентов СПбГМА им. И. И. Мечникова, посвященной 100-летию больницы Петра Великого (2003 г.), на Санкт-Петербургской Медицинской Ассамблеи - 2003 «Врач - Провизор - Пациент» (2003 г.)
По теме диссертации опубликовано 15 научных работ. Комитетом по Здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга утверждены методические рекомендации «Применение 24-часовой интрагастральной рН-
метрии верхних отделах пищеварительного тракта в клинической практике» (2000 г.), «Количественное определение пепсина в желудочном соке и слизистой оболочке желудка» (2002 г.) и «Способ определения гетерофаз-ного протеолизав пищеводе» (2003 г.).
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 21 рисунками, 60 таблицами. Библиографический указатель включает 260 источника, из которых 112 отечественных и 148 зарубежных авторов.
