Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15-41
1.1. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза 15-25
2. Проблема организации химиотерапии туберкулеза в территориях с высоким уровнем распространения лекарственно устойчивых форм заболевания 26-32
3. Организация системы регистрации и отчетности о результатах химиотерапии лекарственно устойчивого туберкулеза . 33-41
Глава 2. Материалы и методы исследования. 42-59
Глава 3. Анализ динамических изменений регистрационных случаев заболевания туберкулезом, вызванным микобактериями с различными спектрами лекарственной устойчивости 60-99
Глава 4. Особенности распространенности туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя заболевания и результаты лечения больных 100-135
Глава 5. Когортный анализ результатов лечения больных туберкулезом, выполненный на основе модифицированной системы мониторинга . 136-149
Глава 6. Результаты лечения больных туберкулезом, вызванным микобактериями с различными спектрами лекарственной чувствительности . 150-184
6.1.Формирование групп больных туберкулезом с учетомбактериологического статуса и лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза 150-155
6.2. Результаты лечения больных туберкулезом с различными спектрами лекарственной чувствительности возбудителя заболевания
6.3. Результаты химиотерапии повторных случаев лечения туберкулеза, вызванного микобактериями с сохраненной лекарственной чувствительностью, с устойчивостью к стрептомицину, с неустановленной лекарственной чувствительностью
6.4. Сравнительный анализ эффективности химиотерапии больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий
Глава 7. Анализ случаев неэффективного лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя заболевания
Глава 8. Обсуждение результатов исследования
Выводы и практические рекомендации
Список сокращений
- Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза
- Организация системы регистрации и отчетности о результатах химиотерапии лекарственно устойчивого туберкулеза
- Результаты лечения больных туберкулезом, вызванным микобактериями с различными спектрами лекарственной чувствительности
- Сравнительный анализ эффективности химиотерапии больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время основной угрозой
эффективности мероприятий, направленных на улучшение эпидемической
ситуации, является распространение туберкулеза, вызванного лекарственно
устойчивыми микобактериями (МБТ). Туберкулез с множественной
лекарственной устойчивостью МБТ (МЛУ-туберкулез), когда определена
резистентность к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам
первого ряда - рифампицину и изониазиду, зарегистрирован практически во
всех странах. По данным международной статистики, только в 2011 г. МЛУ-
туберкулез был установлен у 310 000 человек (Global tuberculosis report, 2012).
В последние годы ситуация усугубляется появлением практически неизлечимой
формы заболевания, вызванной МБТ, устойчивыми не только к рифампицину и
изониазиду, но и к бактерицидным препаратам второго ряда – канамицину,
амикацину, капреомицину и офлоксацину, - туберкулеза с широкой
лекарственной устойчивостью МБТ (ШЛУ-туберкулез). Среди больных МЛУ-
туберкулезом пропорция пациентов с ШЛУ МБТ в мире составляет в среднем
9,0%, почти 60% МЛУ-туберкулеза приходится на Индию, Китай и,
занимающую третью ранговую позицию, Российскую Федерацию (Global
tuberculosis report, 2012). В 2011 г. в России среди впервые выявленных
больных туберкулезом МЛУ МБТ была определена в 19,1% случаев, среди
больных с рецидивами заболевания - в 37,1%, во многих территориях страны
данные показатели значительно выше (Отраслевые показатели
противотуберкулезной работы в 2010-2011 гг. Анализ и принятие управленческих решений, 2012).
Степень разработанности темы. В сложившейся ситуации ключевыми элементами противотуберкулезной работы должны являться ускоренная лабораторная диагностика заболевания и определение лекарственной чувствительности МБТ, организация лечения всех больных туберкулезом, в том числе с МЛУ МБТ, а также отвечающая современным требованиям система динамического и комплексного слежения за процессом распространенности заболевания в целях рационализации и повышения эффективности противоэпидемических мероприятий. Вместе с тем, в Российской Федерации в настоящее время не осуществляется определение уровня лекарственной
резистентности МБТ у пациентов, имеющих высокий риск МЛУ: в группах
больных «лечение после прерванного курса химиотерапии туберкулеза» и
«лечение после неэффективного курса химиотерапии туберкулеза» (Maher D.,
1997; Espinal M., 2002; Aziz M., 2006). Не проводится мониторинг устойчивости
МБТ к изониазиду, в том числе в сочетании с устойчивостью к другим
препаратам, за исключением рифампицина. В условиях широкого
распространения МЛУ-туберкулеза не определяется пропорция больных,
имеющих устойчивость к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам второго ряда: канамицину, амикацину, капреомицу, офлоксацину и их комбинации. В ряде территорий Российской Федерации и в масштабах всей страны неизвестен уровень заболеваемости и распространенности туберкулеза с ШЛУ МБТ. Из когортного анализа результатов химиотерапии исключается значительная часть пациентов, у которых до начала или в период лечения определена МЛУ МБТ, что не позволяет объективно оценить эффективность основного мероприятия, направленного на уменьшение распространенности туберкулезной инфекции. В многочисленных исследованиях доказано, что устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам является основным фактором, влияющим на эффективность лечения, однако оценка результатов химиотерапии осуществляется только в отдельных регистрационных группах больных туберкулезом без учета лекарственной резистентности возбудителя заболевания. Отсутствие единой для страны системы отчетности о регистрации случаев заболевания МЛУ-туберкулезом и результатах их лечения не позволяет достоверно оценить распространенность данной формы заболевания и выявить основные проблемы в организации химиотерапии, в том числе туберкулеза с ШЛУ МБТ. На территории Архангельской области, в которой уровень МЛУ МБТ среди новых случаев и рецидивов туберкулеза превышает показатели других регионов страны, для объективной оценки масштаба проблемы и выявления основных факторов, не позволяющих улучшить эпидемическую ситуацию, была создана и внедрена модифицированная система мониторинга туберкулеза, явившаяся основой выполнения диссертационного исследования.
Цель исследования: разработка и внедрение комплекса мероприятий, направленных на уменьшение распространенности лекарственно устойчивого туберкулеза в Архангельской области.
Задачи исследования:
-
Оценить на основе модифицированной системы мониторинга динамические изменения регистрационных случаев туберкулеза, вызванных МБТ с различными спектрами лекарственной устойчивости.
-
Определит особенности формирования, распространенности и причин сохранения контингента больных туберкулеза с МЛУ и ШЛУ МБТ.
-
Выявить основные факторы, влияющие на показатели эффективности химиотерапии в отдельных регистрационных группах больных туберкулезом и в полных годовых когортах.
-
Провести сравнительный анализ результатов химиотерапии больных туберкулезом с различными спектрами лекарственной устойчивости МБТ.
-
Установить причины неэффективного лечения больных МЛУ-туберкулезом.
-
Обосновать мероприятия, направленные на уменьшение распространенности лекарственно устойчивых форм туберкулеза.
Научная новизна исследования определяется тем, что впервые:
проведен мониторинг динамических изменений лекарственной устойчивости МБТ к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам первого ряда (рифампицину и изониазиду) и второго ряда (канамицину, амикацину, капреомицину, препаратам группы фторхинолонов) среди больных туберкулезом всех регистрационных групп в Архангельской области;
определены особенности распространенности туберкулеза с МЛУ и ШЛУ возбудителя заболевания и установлены основные причины формирования контингента больных МЛУ-туберкулезом;
выполнена оценка результатов лечения полных годовых когорт больных туберкулезом, включая пациентов с МЛУ и ШЛУ МБТ;
выявлены основные факторы, оказывающие негативное влияние на показатели эффективности лечения больных туберкулезом, вызванным МБТ с различными спектрами лекарственной резистентности;
доказана эффективность шестимесячных курсов химиотерапии противотуберкулезными препаратами первого ряда случаев повторного лечения туберкулеза, вызванного МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью, с устойчивостью только к стрептомицину и без выделения МБТ.
установлены основные причины неэффективной химиотерапии больных туберкулезом с МЛУ МБТ.
Теоретическая и практическая значимость.
Разработана новая методика мониторинга туберкулеза, позволившая выявить закономерности распространенности заболевания, вызванного МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью и с резистентностью к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам первого ряда и второго ряда и провести оценку эффективности химиотерапии в полных годовых когортах больных туберкулезом, включая пациентов с МЛУ и ШЛУ МБТ.
Определены причины сохранения значительного контингента больных с МЛУ МБТ на территории Архангельской области.
Установлены факторы, снижающие показатели результативности химиотерапии у больных с новыми и повторными случаями заболевания туберкулезом, вызванного МБТ с различными спектрами лекарственной устойчивости, в том числе с МЛУ и ШЛУ.
Обоснована возможность сокращения курса химиотерапии больных с повторными случаями лечения туберкулеза с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ, с устойчивостью МТ только к стрептомицину и без бактериовыделения.
На основе результатов исследования разработан и внедрен в практику комплекс мероприятий, направленных на уменьшение распространения лекарственно устойчивого туберкулеза.
Результаты исследования используются в организации
противотуберкулезной работы в Архангельской области (акты внедрения от 27.03.2012 г. и от 19.09.2013 г.), Мурманской области (акт внедрения от 24.04.2011 г.) и Республике Карелия (акт внедрения от 08.04.2013 г.) и
включены в методические материалы к проведению цикла тематического усовершенствования «Современные вопросы диагностики и лечения туберкулеза» для врачей противотуберкулезных учреждений, профессорско-преподавательского состава учебных учреждений до- и последипломного образования Российской Федерации и Стран Независимого Содружества (Санкт-Петербург – Архангельск – Москва, 2012).
Методология и методы исследования. Методологической основой диссертационного исследования явились рекомендации ВОЗ 2003 г., 2006 г., 2013 г. по организации мониторинга туберкулеза, согласно которым комплексная оценка эпидемической ситуации по туберкулезу и эффективности противотуберкулезных мероприятий предполагает проведение анализа тренда общей заболеваемости, распространенности лекарственно устойчивых форм туберкулеза и результатов лечения пациентов. Объект эпидемиологического исследования - распространенность туберкулеза среди гражданского населения Архангельской области; предмет исследования - динамические изменения случаев заболевания туберкулезом, зарегистрированных в период с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2012 г., и эффективность химиотерапии больных, начавших лечение в период с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2011 г.
Легитимность исследования подтверждена решением Комитета по этике при Северном государственного медицинского университета (протокол № 06/05 от 05.05.2010 г.) Исследование проведено в рамках региональной научно-технической программы «Здоровье населения Европейского Севера» и имеет номер государственной регистрации 01201166155 (протокол № 9 от 24.11.2010 г.).
Область исследования: диссертационная работа выполнена в
соответствии с Паспортом специальности ВАК РФ 14.01.16 «Фтизиатрия» по
области исследования п. 4: «Выявление, эпидемиология и статистика
туберкулеза, диспансерное наблюдение за контингентами больных
туберкулезом, организация борьбы с туберкулезом, эпидемиология туберкулеза в меняющихся условиях, изучение резервуара туберкулезной инфекции, статистической отчетности и обработки статистических данных».
Личный вклад автора заключается в самостоятельном определении цели, задач, дизайна и плана исследования; проведении аналитического обзора
научных публикаций, посвященных теме диссертационной работы; создании
новых регистрационных и отчетных форм мониторинга туберкулеза,
основанных на персонифицированном учете пациентов и модифицировании и
адаптации к условиям Российской Федерации форм мониторинга,
рекомендованных ВОЗ; выполнении сбора данных, анализа и интерпретации результатов и формулировке выводов.
Положения, выносимые на защиту:
1.Модифицированная система мониторинга, созданная в Архангельской области, является основой для оценки эпидемической ситуации по туберкулезу, эффективности химиотерапии и выявления проблем, препятствующих сокращению резервуара туберкулезной инфекции.
2.При уменьшении общей заболеваемости туберкулезом на территории области сохраняется чрезвычайно высокая, не имеющая тенденции к снижению, пропорция пациентов с МЛУ МБТ среди новых случаев и рецидивов заболевания, что является основной причиной сохранения значительного контингента больных МЛУ-туберкулезом.
3.Стандартный шестимесячный режим химиотерапии препаратами первого ряда позволяет достигнуть высоких показателей успешного лечения у больных с новыми и повторными случаями лечения туберкулеза, вызванного МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью, с устойчивостью только к стрептомицину и без бактериовыделения.
4.Риск амплификации лекарственной резистентности и возникновения МЛУ-туберкулеза при проведении стандартного курса химиотерапии препаратами первого ряда значительно выше у больных туберкулезом, вызванным МБТ с устойчивостью к изониазиду.
5.Эффективность стандартного режима химиотерапии, рекомендованного ВОЗ для лечения МЛУ-туберкулеза, не имеет статистически достоверной разницы при устойчивости МБТ только к рифампицину и изониазиду, а также в сочетании с резистентностью к канамицину/ амикацину/ капреомицину или к офлоксацину. Тем не менее, резистентность МБТ к инъекционным противотуберкулезным препаратам второго ряда или препаратам группы фторхинолонов до начала лечения увеличивает риск формирования ШЛУ.
6.Высокий уровень летальности от туберкулеза, обусловленный
несвоевременным обращением пациентов за медицинской помощью, является
ведущей причиной, снижающей показатели успешного лечения больных с
сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ, с устойчивостью к
стрептомицину и изониазиду, в том числе в сочетании с устойчивостью к
другим препаратам, за исключением рифампицина. Прерывание больными
МЛУ-туберкулезом курса лечения является основным фактором,
обусловливающим низкие показатели эффективности результатов
химиотерапии в данной группе.
7.Наибольший риск неэффективного результата лечения
противотуберкулезными препаратами второго ряда имеют больные с ШЛУ МБТ, определенной до начала химиотерапии или сформировавшейся в период лечения, и пациенты с повторными эпизодами химиотерапии МЛУ-туберкулеза.
8.Основными мероприятиями, направленными на уменьшение
распространенности лекарственно устойчивого туберкулеза на территории Архангельской области являются: определение до начала лечения у больных всех регистрационных групп чувствительности МБТ к наиболее эффективным препаратам первого и второго ряда ускоренными лабораторными методами: молекулярно-генетическими и фенотипическими на жидких питательных средах; внедрение стандартных режимов химиотерапии для лечения больных туберкулезом, вызванным МБТ с различными спектрами лекарственной устойчивости; обеспечение противотуберкулезными препаратами всех больных туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ; реализация мер поддержки больных туберкулезом с целью уменьшения случаев прерывания пациентами курса химиотерапии.
Степень достоверности полученных результатов определяется большим объемом выборки пациентов (более 4000), дизайном исследования и применением современных методов статистической обработки данных.
Апробация работы. Основные результаты диссертационного
исследования доложены на всероссийской научно-практической конференции с
международным участием «Надзор инфекционных заболеваний в Баренц-
регионе» (Архангельск, 2007); на научно-практической конференции с
международным участием, посвященной III Международному полярному году,
(Архангельск, 2009); на VIII Северо-Балтийском конгрессе по инфекционным
заболеваниям (Санкт-Петербург, 2009); на всероссийский научно-практической
конференции «Совершенствование медицинской помощи во фтизиатрии»
(Санкт-Петербург, 2010); на Первом и Втором Конгрессах Национальной
ассоциации фтизиатров (Санкт-Петербург, 2012, 2013), на 38, 39, 41, 42, 43, 44
конференциях, организованных Международным союзом борьбы с
туберкулезом и другими заболеваниями легких (Кейптаун, 2007; Париж, 2008; Берлин 2010; Лилль, 2011; Куалу-Лумпур, 2012, Париж, 2013).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 35 печатных работ, в том числе 11 публикаций в журналах, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий», рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 251 странице, иллюстрирована 22 рисунками и 41 таблицей, состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Кроме того, материал включает 12 приложений на 54 страницах. Список литературы включает 57 работ, опубликованных в российских изданиях, и 141 - в зарубежных источниках.
Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза
Мониторинг выполнения мероприятий, направленных на улучшение эпидемической ситуации по туберкулезу, и анализ их эффективности являются неотъемлемой частью противотуберкулезной работы [42, 136]. Функционирование системы регулярного получения данных и результаты их аналитической обработки должны позволять определить качество и целостность проведения противотуберкулезной программы, выявить отклонения от запланированных индикаторов и поставленных задач, провести обобщение полученного опыта, и, приняв адекватные управленческие решения, в конечном итоге, улучшить выполнение работы [49, 85]. Результаты широкомасштабных исследований, проведенных в разных странах мира, продемонстрировали, что основную угрозу успешной реализации противотуберкулезных программ представляет туберкулез, вызванный лекарственно устойчивыми штаммами МБТ [47, 83, 109, 146, 147, 174]. Появление случаев лекарственной устойчивости МБТ были зарегистрированы в 1947 г., вскоре после начала использования противотуберкулезных препаратов [77, 94, 140], однако только c середины 90-х годов прошлого столетия контроль распространенности лекарственно устойчивых МБТ стал являться одним из основных компонентов мониторинга туберкулеза [65, 70, 71, 104, 119, 123, 180]. Первые исследования распространения лекарственно устойчивых форм заболевания в мировом масштабе, основанные на стандартизованных и репрезентативных данных, начали проводиться ВОЗ и Международным Союзом борьбы с туберкулезом и другими заболеваниями легких (МСБТБЛ) в 1994 г. [64, 123]. Результаты Глобального проекта ВОЗ и МСБТБЛ по надзору распространения устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам (далее - Глобальный проект), опубликованные в 1997 г., 2001 г., 2003 г. и 2008 г. показали, что лекарственно устойчивый туберкулез, в том числе, вызванный МБТ с МЛУ, зарегистрирован практически во всех странах [64, 65, 66, 67]. Согласно четвертому отчету Глобального проекта [67], в который были включены данные из 81 страны мира за период с 2002 г. по 2006 г., среди новых случаев туберкулеза устойчивость МБТ по меньшей мере к одному противотуберкулезному препарату варьировала от 0% в Исландии и 1,5% в Шри-Ланке до 56,3% в Азербайджане.
Устойчивость к изониазиду у впервые выявленных больных составляла 0% в Исландии и на Мальте, наиболее высокие показатели лекарственной устойчивости зарегистрированы в Азербайджане (40,8%) и Узбекистане (42,4%). МЛУ МБТ среди новых случаев туберкулеза варьировала от 0% в ряде стран Западной Европы до 19,4% в Молдавии и 22,3% в Азербайджане. Лекарственная устойчивость МБТ среди больных, получавших противотуберкулезную терапию более одного месяца, также значительно отличалась в разных странах. Среди небольшого количества ранее леченных больных в Исландии, Израиле и Норвегии не было выявлено лекарственно устойчивых случаев, в то же время в Узбекистане и Азербайджане лекарственная резистентность МБТ была зарегистрирована в 85,9% и 84,4% случаев соответственно. Устойчивость к изониазиду составляла от 0% в Исландии, Израиле и Норвегии до 79,7% в Азербайджане и 81,2% в Узбекистане.
Случаев МЛУ-туберкулеза не было зарегистрировано в Нидерландах, Новой Зеландии и Шри-Ланке, при этом в Эстонии уровень МЛУ среди ранее леченных больных достигал 52,1%, в Азербайджане - 55,8%. В мире среди больных всех регистрационных групп любая лекарственная устойчивость МБТ в среднем составила 20,0%, устойчивость к изониазиду-13,3%, МЛУ – 5,3%.
Оценка результатов Глобального проекта 2002-2006 гг. также показала, что наибольшее количество больных МЛУ-туберкулезом приходится на три страны: Китай и Индию - до 50,0% всех случаев в мире, Российскую Федерацию – 7% [67]. Последние публикации о ситуации по туберкулезу в мире продемонстрировали, что проблема МЛУ-туберкулеза является особенно актуальной для ряда стран Восточной Европы и Центральной Азии. Расчетные показатели МЛУ МБТ у больных с новыми случаями в мире составили 3,7% (2,1% - 5,2%), у пациентов, ранее получавших противотуберкулезную терапию, - 20,0% (13,0% - 26,0%). Наиболее высокие уровни МЛУ МБТ среди впервые выявленных больных были зарегистрированы в Белоруссии – 32,5%, Эстонии – 22,9%, Казахстане – 30,3%, Киргизии- 26,4%, Молдавии – 19,4%, Узбекистане – 23,2%. В Российской Федерации данные показатели были ниже, чем в перечисленных странах, однако в Архангельской области достигли 35,1% в 2010 г.
Среди больных, ранее получавших противотуберкулезное лечение, МЛУ МБТ в Азербайджане имела место в 55,8% случаев в 2007 г., в Белоруссии – 75,6% в 2011 г., в Эстонии – 57,7% в 2011 г., в Казахстане – 51,3% в 2011 г., в Киргизии - 51,6% в 2011 г., в Молдавии – 63,5% в 2011 г., в Таджикистане – 53,6% в 2011 г., в Узбекистане – 62,0% в 2011 г. В Российской Федерации показатель не превышал 50,0%, за исключением Архангельской области, где составил 58,8% в 2008 г. [115, 146].
Начиная с 2006 г, в мире начали появляться публикации о практически неизлечимой форме туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-туберкулез). Данная форма заболевания вызвана МБТ, резистентными не только к изониазиду и рифампицину, но и к препарату группы фторхинолонов и, по меньшей мере, одному из инъекционных препаратов второго ряда (канамицину/ амикацину/ капреомицину) [101, 107, 108, 113].
К настоящему времени ШЛУ-туберкулез зарегистрирован в 84 странах. Репрезентативные данные, представленные из 65 стран и 3 территорий, показали, что пропорция больных с ШЛУ МБТ среди случаев МЛУ-туберкулеза составляет 9,0% (6,7% - 11,2%). Наиболее высокие значения были зарегистрированы в Азербайджане – 12,7%, Белоруссии- 11,9%, Эстонии – 18,7%, Латвии – 12,6%, Литве – 16,5%, Таджикистане – 21,0% [115].
В ряде исследований было доказано, что лекарственная резистентность к препарату группы фторхинолонов - наиболее эффективному препарату второго ряда, обладающему бактерицидным действием, имеет прямую корреляцию с неэффективным результатом лечения МЛУ-туберкулеза и формированием ШЛУ [61, 115]. В этой связи подчеркивается, что особенное внимание необходимо уделить мониторингу устойчивости к фторхинолонам у больных МЛУ-туберкулезом. По данным 62 стран и 3 территорий, в среднем в мире пропорция случаев туберкулеза, вызванного штаммами МБТ, устойчивыми к фторхинолонам, среди МЛУ составляет 14,5%, включая случаи ШЛУ-туберкулеза [115].
Функционирующая в Российской Федерации система регистрации и отчетности в течение длительного периода позволяет проводить оценку основных показателей эпидемической ситуации: уровня и динамических изменений заболеваемости, первичной бациллярности, включая МЛУ МБТ, смертности от инфекции, распространенности инфекционно опасных форм заболевания, в том числе с МЛУ МБТ, эффективности лечения и диспансерного наблюдения пациентов [17, 36, 37, 39]. Начиная с 2004 г., система мониторинга туберкулеза, разработанная отечественной фтизиатрической школой, была значительно дополнена. Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 13.02.2004 г. № 50 «О введении в действие учетной и отчетной документации мониторинга туберкулеза» в работу противотуберкулезной службы были внедрены определения регистрационных случаев заболевания туберкулезом и результатов лечения больных, аналогичные определениям, рекомендованным ВОЗ [136]. Проведенные изменения приблизили и сделали сопоставимой российскую систему мониторинга туберкулеза с международной [37].
В настоящее время в Российской Федерации при проведении мониторинга лекарственной устойчивости МБТ в каждом регионе и в целом по стране оцениваются два основных показателя - уровень лекарственной устойчивости МБТ к любым противотуберкулезным препаратам и уровень МЛУ МБТ в группах впервые выявленных больных и больных с рецидивами заболевания [37]. Результаты мониторинга показали, что с 2007 г. по 2011 г. среди постоянного населения страны МЛУ МБТ у больных с новым случаем заболевания туберкулезом увеличилась с 12,7% до 19,1%. В 2011 г. показатель варьировал от 0% в ряде республик Северо-Кавказского Федерального округа до 66,3% в республике Тыва. Отмечено, что в течение указанного периода наиболее высокие значения первичной МЛУ МБТ были зарегистрированы в Северо-Западном Федеральном округе, которые достигли в 2011 г. 25,7%.
Среди больных с рецидивами заболевания уровень МЛУ МБТ был значительно выше и в целом по стране в 2011 г. составил 37,1%. Максимальные показатели также были отмечены в республике Тыва – 80,4%. Среди федеральных округов страны наиболее высокие значения имели место в Северо-Западном (в 2011 г. – 55,1%) [40, 49].
Организация системы регистрации и отчетности о результатах химиотерапии лекарственно устойчивого туберкулеза
Система мониторинга туберкулеза, вызванного лекарственно устойчивыми штаммами МБТ, опубликованная в 2006 г. [118], была разработана экспертами ВОЗ на основе существующей системы регистрации и отчетности о случаях заболевания туберкулезом и результатах лечения [117, 161]. В настоящее время для определения лекарственной устойчивости МБТ общепринятыми являются термины: «монорезистентность» – устойчивость МБТ к одному противотуберкулезному препарату; «полирезистентность» – устойчивость МБТ к двум и более противотуберкулезным препаратам, за исключением устойчивости одновременно к изониазиду и рифампицину; «множественная лекарственная устойчивость» - устойчивость МБТ одновременно к изониазиду и рифампицину с возможной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам. В 2006 г. была введена новая дефиниция – «широкая лекарственная устойчивость» - устойчивость МБТ одновременно к изониазиду, рифампицину, одному из препаратов группы фторхинолонов и, по меньшей мере, одному из инъекционных препаратов второго ряда (канамицину/ амикацину/ капреомицину) [119]. В 2013 г. было предложено использовать дополнительный термин – «устойчивость к рифампицину» – устойчивость МБТ к рифампицину, которая определена фенотипическими или генотипическими методами, с резистентностью или без таковой к другим противотуберкулезным препаратам. Таким образом, данный термин включает монорезистентность к рифампицину, множественную и широкую лекарственную устойчивость [95]. Подчеркивается, что в настоящее время определения «монорезистентность» и «полирезистентность» применяются только в отношении препаратов первого ряда, однако в ближайшем будущем станет необходимой классификация с учетом устойчивости МБТ к фторхинолонам, инъекционным препаратам резервного ряда и другим противотуберкулезным препаратам, для которых будут разработаны достоверные тесты лекарственной чувствительности [95]. В современной практике не используются термины «первичная» и «приобретенная» лекарственная устойчивость. Лекарственная устойчивость МБТ, выявленная до начала первого эпизода лечения туберкулеза всегда является первичной. Сделать заключение о приобретенной лекарственной устойчивости возможно только при изменении спектра резистентности МБТ в период лечения и подтверждении генетическими методами, что это тот же штамм возбудителя заболевания. В остальных случаях изменение теста лекарственной чувствительности МБТ может быть обусловлено инфицированием другим штаммом [119]. Также как и для пациентов групп «новый случай», «рецидив», «лечение после прерванного курса химиотерапии», «лечение после неэффективного курса химиотерапии», «прочие», в классификации больных с учетом лекарственной устойчивым МБТ, приоритетной характеристикой является бактериологический статус при регистрации – результаты бактериоскопического и культурального исследования диагностического материала [119, 136]. При этом отмечено, что лекарственно устойчивый туберкулез может быть установлен как на основании лабораторных данных при обнаружении в диагностическом материале возбудителя заболевания, резистентного к противотуберкулезным препаратам, так и у больных с активным туберкулезом без выделения МБТ, находившимся в контакте с больными лекарственно устойчивым туберкулезом (клинические случаи заболевания). В дальнейшем, при составлении отчетов о регистрации и результатах химиотерапии больные без лабораторного подтверждения диагноза должны быть выделены в отдельную группу [95, 119]. Классификация больных МЛУ-туберкулезом с учетом предыдущих регистрационных групп больных является частью эпидемиологического мониторинга и позволяет прогнозировать количество пациентов. При этом для правильного определения принадлежности пациента к регистрационной группе важное значение имеет период сбора диагностического материала, в котором обнаружены МБТ с МЛУ – не ранее, чем за 30 дней до начала лечения и позднее, чем через 7 дней после начала.
«Новый случай» регистрируется в том случае, когда МБТ с МЛУ выделены в диагностическом материале, забранном до начала лечения, у больного, ранее не принимавшего противотуберкулезных препаратов или принимавшего менее одного месяца [95, 118, 119]. «Рецидив» – при выделении МБТ с МЛУ у пациента, у которого был зарегистрирован «эффективный курс химиотерапии» предыдущего эпизода лечения [95, 118, 119]. «Лечение после прерванного курса химиотерапии» - МБТ с МЛУ выделены пациента, у которого был зарегистрирован «прерванный курс химиотерапии» предыдущего эпизода лечения [95, 118, 119].«Лечение после первого неэффективного курса химиотерапии препаратами первого ряда» - МБТ с МЛУ выделены пациента, у которого был зарегистрирован «неэффективный курс химиотерапии» первого эпизода лечения туберкулеза [95]. «Лечение после повторного неэффективного курса химиотерапии препаратами первого ряда» - МБТ с МЛУ выделены пациента, у которого был зарегистрирован «неэффективный курс химиотерапии» повторного эпизода лечения туберкулеза [96]. «Переведенный» - МБТ с МЛУ выделены пациента, которого был переведен для продолжения лечения [95, 118, 119].«Прочие» - МБТ с МЛУ выделены у пациентов, не соответствующих вышеперечисленным определениям [118, 119].
Ранее предложенная классификация больных МЛУ-туберкулезом с учетом приема групп противотуберкулезных препаратов: «пациенты, никогда не принимавшие противотуберкулезных препаратов»; «пациенты, ранее принимавшие противотуберкулезные препараты первого ряда более одного месяца»; «пациенты, ранее принимавшие противотуберкулезные препараты второго ряда более одного месяца» [118, 119], в настоящее время сокращена. В регистрационных формах рекомендуется указывать информацию, принимал ли ранее больной МЛУ-туберкулезом препараты второго ряда [95].
Многолетняя дискуссия по составлению отчетов о результатах лечения больных туберкулезом, в том числе с МЛУ МБТ, нашла отражение в нескольких опубликованных рекомендациях по мониторингу туберкулеза [119, 121, 161].В настоящее время рассматривается вопрос разделения всех регистрационных случаев туберкулеза на группы: «лекарственно чувствительный туберкулез» - группа, в которую включены случаи туберкулеза, вызванные МБТ с сохраненной чувствительностью к рифампицину, и, соответственно, могут быть излечены препаратами первого ряда, и «лекарственно устойчивый туберкулез» - группа, в которую включены случаи туберкулеза, для лечения которого используются препараты второго ряда [6].
Результаты лечения больных туберкулезом, вызванным микобактериями с различными спектрами лекарственной чувствительности
В течение последних десятилетий приоритет в лечении больных туберкулезом во всем мире принадлежит химиотерапии. Многолетние масштабные исследования эффективности противотуберкулезных препаратов, которые были проведены в России и в других странах, позволили создать стандартные режимы лечения для различных групп пациентов: «новый случай», «рецидив», «лечение после прерванного курса химиотерапии», «лечение после неэффективного курса химиотерапии» [39, 119, 120, 121].
Однако в ряде научных работ было доказано, что назначение стандартных режимов лечения только с учетом регистрационной группы пациента без данных ТЛЧ возбудителя заболевания может явиться причиной амплификации резистентности МБТ к противотуберкулезным препаратам и неэффективного результата терапии [27, 28, 54, 74, 81, 142, 145, 148, 153, 172, 173, 176, 177].
В Архангельской области, которая относится к территориям с высоким уровнем распространенности лекарственно устойчивых форм туберкулеза, актуальным является проведение когортного анализа эффективности лечения туберкулеза, вызванного МБТ с различными спектрами чувствительности/устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам. В последовательных когортах 2007-2011 гг. были сформированы группы пациентов с учетом бактериологического статуса и данных ТЛЧ МБТ до начала химиотерапии (приложение 11, рисунок 6.1.)
ЛЧ МБТ сохранена/ устойчивость МБТ к Sm Устойчивость МБТ к H+ МБТ (+), ТЛЧ не проведены МБТ не выделены Устойчивость МБТ к H R+/R+
Рисунок 6.1. Группы больных туберкулезом в соответствии с данными бактериологического статуса и ТЛЧ МБТ до начала лечения в гражданском секторе Архангельской области в 2007-2011 гг. (проценты от общего количества зарегистрированных случаев)
В полной когорте 2007 г., включающей больных туберкулезом регистрационных групп «новый случай», «рецидив», «лечение после прерванного курса химиотерапии», «лечение после неэффективного курса химиотерапии» всех локализаций, до начала курса химиотерапии МБТ были обнаружены у 62,5% пациентов (425/679). В 2008 г. в материале, забранном до начала до начала лечения, МБТ были выделены у 65,1% пациентов (428/657), в 2009 г. - у 65,8% (432/643), в 2010 г. – у 65,7% (410/624), в 2011 г. - у 75,0% (417/566). За период с 2007 г. по 2011 г. выявлена статистически значимая тенденция к росту пропорции больных с выделением МБТ (2 for trend=16,869, p=0,00004).
В 2007 г. у 28,7% больных (195/679) МБТ были чувствительны ко всем противотуберкулезным препаратам или имели устойчивость только к стрептомицину. В 2008 г. данная группа больных составила 32,9% (216/657), в 2009 г. - 32,2% (208/643), в 2010 г. - 29,2% (183/ 624), в 2011 г. - 36,9% (209/566), рисунок 6.1. Статистический анализ показал достоверную тенденцию к увеличению в течение пяти лет (2 for trend=6,858, p=0,0088).
Туберкулез, вызванный МБТ, устойчивыми к изониазиду в сочетании с устойчивостью к другим препаратам, за исключением рифампицина, в полной когорте 2007 г. был зарегистрирован у 6,9% больных (47/679). В последующие годы наблюдения выраженного увеличения или снижения пропорции случаев туберкулеза с указанным спектром лекарственной устойчивости МБТ не выявлено: в 2008 г. - 6,7% (44/657), в 2009 г. -7,0% (45/643), в 2010 г. - 6,3% (39/624), в 2011 г. – 8,3% (47/566), 2 for trend=0,953, p=0,3289, (рисунок 6.1).
В 2007 г. у значительной части пациентов – 6,5% (44/679) - с выделением МБТ не были получены ТЛЧ. В 2008 г. пропорция данной группы больных составила 6,5% (43/657), в 2009 г. - 6,7% больных (43/643). В 2010 г. зарегистрировано уменьшение до 4,6% (29/624), в 2011 г. – до 1,6% (9/566), рисунок 6.1. За период с 2007 по 2011 гг. выявлена достоверная тенденция к уменьшению (2 for trend=19,731, p=0,00001).
В когорте 2007 г. у 20,4% больных (139/679) в материале, забранном до начала лечения были выделены МБТ, устойчивые к рифампицину/ изониазиду и рифампицину, в том числе в сочетании с устойчивостью к другим препаратам. В 2008 г. МЛУ-туберкулез до начала химиотерапии имел место в 18,7% (123/657), в 2009 г. - в 19,1% (123/643). В 2010 г. отмечено увеличение пропорции больных с лабораторно подтвержденной МЛУ МБТ – до 24,8% (155/624), в 2011 г. – до 26,7% (151/566), рисунок 6.1. За период с 2007 г. по 2011 г. выявлена статистически значимая тенденция к росту больных с МЛУ МБТ в полных годовых когортах (2 for trend=12,636, p=0,0003).
Сравнительный анализ эффективности химиотерапии больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий
Научные публикации показывают, что у больных МЛУ-туберкулезом с разным спектром лекарственной резистентности, шансы быть излеченными значительно отличаются. Наиболее высокий риск неэффективного лечения имеет место у пациентов с дополнительной устойчивостью МБТ к препаратам группы фторхинолонов, включая ШЛУ-туберкулез [115].
Система мониторинга МЛУ-туберкулеза, созданная в Архангельской области, позволила выполнить анализ эффективности химиотерапии у больных МЛУ-туберкулезом с различными спектрами возбудителя заболевания.
С учетом результатов лекарственной устойчивости МБТ больные были разделены на группы, представленные в таблице 6.4.
В первой группе больных МЛУ-туберкулезом с сохраненной чувствительностью к бактерицидным противотуберкулезным препаратам второго ряда, и имеющим наибольшую вероятность успешного лечения, эффективный курс химиотерапии был зарегистрирован только в 49,9% случаев (238/477).
Неэффективный результат лечения имел место в 4,0% (19/477), кроме того, в 0,8% случаев (4/477) в период химиотерапии были выделены МБТ с ШЛУ.
Значительную часть составили пропорции пациентов, умерших от туберкулеза - 15,1% (72/477) и от других причин – 8,0% (38/477).
Основной причиной низких показателей успешного лечения в первой группе явилось прерывание больными курса химиотерапии - 19,7% (94/477). Отказались от лечения («первично прерванное лечение») 0,8% пациентов (4/477). Выбыли за пределы области – 1,7% (8/477).
Во второй группе больных с дополнительной устойчивостью МБТ к инъекционным препаратам второго ряда и чувствительностью к препаратам группы фторхинолонов пропорция больных с эффективным результатом лечения составила 38,4% (38/99). Убедительной статистически значимой разницы по сравнению с первой группой не получено: (ОР: 1,3, 95% ДИ:1,0-1,69, р=0,0481).
Неэффективное лечение было зарегистрировано в 3,0% (3/99), статистически значимой разницы с первой группой не выявлено (ОР: 1,31, 95% ДИ: 0,4- 4,36, р=0,8712).
Летальный исход от туберкулеза составил 22,2% (22/99), от других причин - 6,1% (6/99), достоверной разницы по сравнению с первой группой не получено (ОР: 0,68, 95% ДИ: 0,45- 1,05, р=0,1165) и (ОР: 1,31, 95% ДИ: 0,57-3,02, р=0,6586).
Прервали лечение 19,2% пациентов (19/99), что соответствует показателю в первой группе больных (ОР: 1,03, 95% ДИ: 0,66-1,6, р=0,9826). «Первично прерванное лечение» составило 4,0% (4/99), статистически достоверной разницы по сравнению с первой группы не определено (ОР: 0,42, 95% ДИ: 0,08-2,24, р=0,2775). Также не было выявлено разницы в двух группах пропорциях больных, выбывших за пределы области (ОР: 0,42, 95% ДИ: 0,13-1,35, р=0,1343).
Определение ШЛУ МБТ было зарегистрировано в 5,0% случаев (5/94), что значительно превысило показатели первой группы (ОР: 0,17, 95% ДИ: 0,05-0,61, р=0,0096).
В третей группе больных МЛУ-туберкулезом с устойчивостью к препаратам группы фторхинолонов и сохраненной чувствительностью к канамицину/ амикацину/ капреомицину эффективность лечения составила 42,1%, статистически значимой разницы с первой группой больных не выявлено (ОР: 1,19, 95% ДИ: 0,69-2,02, р=0,6657).
Пропорция больных, умерших от других причин, составила 10,5% (2/19), достоверной разницы по сравнению с первой группой не определено (ОР: 0,76, 95% ДИ: 0,20-2,91, р=0,6595).
Показатель прерванного лечения значительно превысил данные первой группы – 36,8% (7/19) и 19,7% (94/477), однако статистический анализ разницы пропорций не выявил (ОР: 0,53, 95% ДИ: 0,29-0,99, р=0,0815).
Пропорция больных, у которых в период лечения была определена ШЛУ МБТ, была достоверно выше, чем в первой группе – 10,5% (2/19) и 0,8% (4/473), (ОР: 0,08, 95% ДИ: 0,02-0,41, р=0,0190).
В течение 2007- 2010 гг. в данной группе не было зарегистрировано случаев неэффективного лечения, летального исхода от туберкулеза, больных, выбывших за пределы области и отказавшихся от химиотерапии.
В группе больных ШЛУ-туберкулезом эффективный курс химиотерапии составил 23,8% (5/21), что достоверно меньше показателей первой группы (ОР: 2,59, 95% ДИ: 1,17-5,73, р=0,0044).
Неэффективный результат лечения превысил значения первой группы – 38,1% (8/21) и 4,0% (19/477), (ОР: 0,1, 95% ДИ: 0,05-0,21, р=0,00000001).
Летальный исход от туберкулеза зарегистрирован в 9,5% (2/21), статистический анализ не выявил разницы по сравнению с первой группой пациентов (ОР: 1,74, 95% ДИ: 0,45-6,64, р=0,5546).
Пропорция больных, прервавших лечение, составила 14,3% (3/21), достоверной разницы по сравнению с первой группой не было получено (ОР: 1,38, 95% ДИ: 0,48-3,99, р=0,7787). Пропорция больных, отказавшихся от химиотерапии составила 9,5% (2/21), что выше показателей первой группы (ОР: 0,09, 95% ДИ: 0,02-0,45, р=0,0229).
Эффективное лечение больных с клинически установленным МЛУ-туберкулезом составило 67,0% (61/91) и превысило показатели первой группы (ОР: 0,74, 95% ДИ: 0,63-0,88, р=0,0039).
Неэффективный курс химиотерапии был зарегистрирован в 1,1% (1/90), статистически достоверной разницы по сравнению с первой группой больных не выявлено (ОР: 3,62, 95% ДИ: 0,49-26,74, р=0,2255).
Летальный исход от туберкулеза был значительно ниже – 1,1% (1/90), (ОР: 13,74, 95% ДИ: 1,93-97-59, р=0,0004).
Достоверной разницы в пропорциях больных, умерших от других причин, в первой 8,0% (38/477) и пятой 5,5% (5/91) группах не выявлено (ОР: 1,45, 95% ДИ: 0,59-3,58, р=0,5480).
Похожие диссертации на Внедрение мероприятий, направленных на уменьшение распространенности лекарственного устойчивого туберкулеза в Архангельской области
