Содержание к диссертации
Введение
Часть I. Обзор литературы 13
Глава 1. Влияние поражений печени на туберкулёзный процесс 13
Глава 2. Анализ эпидемической ситуации по распространению туберкулёза с поражением печени в Российской Федерации на примере территорий РФ с различной эпидемиологической обстановкой и при различном уровне развития здравоохранения и социально-экономических условий (по данным аналитического отчёта НИИ фтизиопульмонологии ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова) 46
Часть II. Собственные исследования 58
Глава 3. Пациенты и методы 58
3.1. Выявление частоты и особенностей проявления лекарственно индуцированных поражений печени у больных туберкулёзом органов
дыхания с сопутствующей патологией печени 58
3.1.1. Дизайн исследования 58
3.1.2. Клиническая характеристика больных 58
3.1.3. Влияние сопутствующих хронических вирусных гепатитов и лекарственно-индуцированного поражения печени на эффективность лечения больных туберкулёзом органов дыхания 70
3.2. Исследование влияния урсодеоксихолевой кислоты на клинико лабораторные показатели поражения печени у больных ТОД 71
3.2.1. Дизайн исследования 71
3.2.2. Клиническая характеристика больных 71
3.2.3. Сравнительная характеристика эффективности применения УРСОСАНа 76
3.3. Методы обследования 76
3.3.1. Базовые методы обследования з
3.3.2. Дополнительные методы обследования больных ТОД с
признаками поражения печени 81
3.3.3. Специальные методы обследования 81
3.3.4. Статистическая обработка результатов 82
Глава 4. Особенности лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания с заболеваниями печени и побочными медикаментозными реакциями на противотуберкулёзные препараты 83
4.1. Особенности проявления ЛИПП у больных ТОД в сочетании с хроническими вирусными гепатитами 83
4.2. Особенности проявления ЛИПП у больных ТОД без ХВГ с побочными медикаментозными реакциями 93
4.3. Влияние сопутствующих вирусных гепатитов и лекарственно-индуцированного поражения печени на эффективность лечения больных
ТОД 103
Глава 5. Применение урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАН) в качестве гепатопротекторного средства в комплексной терапии туберкулёза органов дыхания 111
5.1. Клиническая эффективность применения УРСОСАНа у больных ТОД 112
5.2. Сравнительная характеристика эффективности применения УРСОСАНа 123
Заключение 132
Выводы 151
Практические рекомендации 153
Список литературы
- Анализ эпидемической ситуации по распространению туберкулёза с поражением печени в Российской Федерации на примере территорий РФ с различной эпидемиологической обстановкой и при различном уровне развития здравоохранения и социально-экономических условий (по данным аналитического отчёта НИИ фтизиопульмонологии ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова)
- Дизайн исследования
- Сравнительная характеристика эффективности применения УРСОСАНа
- Влияние сопутствующих вирусных гепатитов и лекарственно-индуцированного поражения печени на эффективность лечения больных
Введение к работе
Актуальность проблемы
В Европе Российская Федерация входит в число стран, где туберкулёз является приоритетной задачей (ВОЗ, 2007). Высокие уровни заболеваемости туберкулёзом связаны с социально-экономическим кризисом, недостатками систем здравоохранения, эпидемиями ВИЧ-инфекции и туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью, а также низкой эффективностью мер борьбы с туберкулёзом среди уязвимых групп населения (Белиловский Е.М., 2000; Перельман М.И., 2003; Migliori G.B., 2002).
Одним из главных условий уменьшения резервуара туберкулёзной инфекции и улучшения эпидемической обстановки является высокая эффективность лечения больных туберкулёзом (Шилова М.В., 2005). Несмотря на несомненные успехи применения противотуберкулёзных препаратов для лечения туберкулёза, развивающиеся побочные действия ограничивают проведение полноценной химиотерапии. Особенно часто они развиваются при наличии сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта и, в частности, заболеваний печени (Мишин В.Ю., 2005; Чуканов В.И., 2001).
Среди поражений печени при туберкулёзе на первом месте находятся лекарственные и вирусные (Вильдерман А.М., 1977; Лебедева Л.В., 1983; Платова Е.Б., 1990; Панова Л.В., 2001; Мишин В.Ю., 2004; Гурылёва М.Э., 2007). Однако данные об их частоте и соотношении противоречивы и недостаточны. Так, по данным литературы, частота поражений печени вирусной этиологии при туберкулёзе колеблется от 4,3% до 76,2% (Владимиров К.Б., 2007; Филинюк О.В., 2008; Gramada D., 2005; Iravani Y.M., 2001). Лекарственные поражения печени по данным различных авторов составляют от 5,4% до 85,7% (Колпакова Т.А., 2007; Лысов А.В., 2008; Филинюк О.В., 2008). Осложнения лекарственной терапии туберкулёза являются одной из важнейших причин недостаточной эффективности полихимиотерапии, так как зачастую вынужденно приходится не только изменять режим лечения, но и во многих случаях отказываться от применения наиболее эффективных по отношению к микобактерии туберкулёза препаратов. В связи с этим проблема профилактики и лечения лекарственных поражений печени остаётся по-прежнему актуальной в современной фтизиатрии.
Взаимно отягчающее воздействие туберкулёза и патологии печени различной этиологии, необходимость длительного использования противотуберкулёзных препаратов, создают условия для развития в процессе лечения лекарственных осложнений. Преодоление и купирование побочных эффектов противотуберкулёзных лекарственных средств – чрезвычайно важный компонент лечения больных туберкулёзом (Борисов С.Е., 2008; Марьяндышев А., 2010). Используемые в настоящее время при лечении туберкулёза гепатопротекторы группы расторопши пятнистой или эссенициальные фосфолипиды по своим фармакологическим характеристикам имеют довольно узкий спектр применения, и в условиях повышенной медикаментозной нагрузки у больных туберкулёзом, зачастую оказываются недостаточно эффективными, могут способствовать нарастанию холестаза и ферментативной гиперактивности клеток печени (Никитин И.Г., 2005; Полунина Т.Е., 2008; Харламова Ю.А., 2005). Всё это диктует необходимость целенаправленного выявления и этиологической расшифровки поражений печени при туберкулёзе, а также дополнительных мер по защите печени и эффективному лечению лекарственных гепатитов.
Таким образом, в литературе недостаточно отражена характеристика различных поражений печени у больных туберкулёзом, особенности проявления лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулёзом как с сопутствующими вирусными гепатитами, так и у больных с развившимися побочными реакциями на противотуберкулёзные препараты. Кроме того, неполно показано в какой степени изменяется эффективность лечения туберкулёза при наличии патологии печени различной этиологии, а вопрос об эффективной гепатопротекторной терапии при лечении туберкулёза, и, особенно, в случае развития медикаментозного гепатита, остаётся открытым в современной фтизиатрии.
Всё это определяет актуальность и перспективность избранной нами темы, и является основанием для проведения настоящей работы.
Цель исследования
Повышение эффективности лечения больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими поражениями печени различной этиологии.
Задачи исследования
-
Изучить частоту и особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующей патологией печени различной этиологии.
-
Выявить особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания в сочетании с хроническими вирусными гепатитами.
-
Выявить особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания без хронических вирусных гепатитов, но с побочными медикаментозными реакциями.
-
Получить представление о влиянии сопутствующих хронических вирусных гепатитов и лекарственно-индуцированного поражения печени на эффективность лечения больных туберкулёзом органов дыхания.
-
Исследовать влияние препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАНа) на клиническое течение туберкулёза органов дыхания и клинико-лабораторные показатели поражения печени.
-
Провести сравнительный анализ и обосновать применение препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАНа) в качестве гепатопротекторного средства в комплексной терапии туберкулёза органов дыхания в сочетании с патологией печени различной этиологии.
Научная новизна
-
На современном этапе течения и полихимиотерапии туберкулёза органов дыхания у впервые выявленных больных установлена распространённость лекарственно-индуцированного поражения печени с известной и развивающейся на фоне химиотерапии патологии печени.
-
Впервые определены особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания в сочетании с хроническими вирусными гепатитами, механизм их развития и клинические проявления.
-
Впервые определены особенности проявления лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующей патологией печени невирусной этиологии, механизм их развития и клинические проявления.
-
Получены новые сведения о влиянии сопутствующих хронических вирусных гепатитов и лекарственно-индуцированного поражения печени на эффективность лечения больных туберкулёзом органов дыхания.
-
Впервые проведено изучение влияния препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАНа) на клиническое течение туберкулёза органов дыхания и клинико-биохимические показатели поражения печени.
-
Впервые проведён сравнительный анализ динамики биохимических показателей поражения печени и оценена эффективность применения в качестве гепатопротекторного средства препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАНа) у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими гепатитами различной этиологии.
Практическая значимость
-
Представлены материалы по оптимальной дифференциации поражений печени у больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими гепатитами различной этиологии.
-
Разработаны научно обоснованные показания и схемы применения препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАН) в качестве гепатопротекторного средства и для лечения различной патологии печени у больных туберкулёзом органов дыхания.
-
По материалам диссертации:
а) подготовлены методические рекомендации «Алгоритм терапии больных туберкулёзом лёгких с сопутствующей патологией печени».
б) введено в стандарты лечения больных туберкулёзом органов дыхания с сопутствующей патологией печени использование в качестве гепатопротекторного средства препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАН).
Основные положения, выносимые на защиту
-
В современных эпидемиологических условиях среди больных туберкулёзом органов дыхания (ТОД) с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами (ХВГ), наиболее распространён ХВГ С (62,3%), при этом в данной категории больных в половине случаев (49,1%) отмечается плохая переносимость полихимиотерапии.
-
Среди больных ТОД с сопутствующими ХВГ и без ХВГ, но с развившимися побочными реакциями на противотуберкулёзные препараты (ПТП), отмечается высокая распространённость лекарственно-индуцированного поражения печени (ЛИПП) (80,8% и 79,9% соответственно), с токсическим механизмом развития (88,5% и 80,7% соответственно) и изолированным цитолитическим вариантом ЛИПП (85,7% и 79,9% соответственно).
-
В половине случаев (47,6% и 49,2% в группах больных ТОД с ХВГ и без ХВГ соответственно) манифестация ЛИПП происходит в первые 2-3 недели от начала химиотерапии, в тоже время в более половины случаев (52,4% и 50,8% соответственно) клиника токсического гепатита бессимптомна. При этом, развитие ЛИПП при лечении туберкулёза вынуждает изменять схему полихимиотерапии (52,4% и 65,6% соответственно), что отражается на достижении высокой эффективности специфической химиотерапии.
-
Наличие ХВГ у больных ТОД существенно снижает эффективность лечения и удлиняет сроки достижения абацилирования в 1,5 раза и закрытия полостей распада в 1,3 раза. А появление на фоне химиотерапии ЛИПП у больных ТОД без сопутствующих ХВГ не оказывает негативного влияния на эффективность лечения, однако является фактором, удлиняющим в 1,3 раза сроки достижения абацилирования и в 1,23 раза – сроки закрытия полостей распада.
-
Использование у больных ТОД с сопутствующими заболеваниями печени различной этиологии, составляющих группу повышенного риска формирования и тяжёлого течения ЛИПП, в качестве гепатопротекторного средства препарата урсодеоксихолевой кислоты (УРСОСАН) оказывает антихолестатический и антицитолитический эффекты, тем самым способствует хорошей переносимости специфической полихимиотерапии, и как следствие, более быстрому достижению клинического эффекта.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в работу и используются в преподавании на кафедре инфекционных болезней с курсом фтизиатрии Ставропольской государственной медицинской академии и в деятельности Ставропольского краевого клинического противотуберкулёзного диспансера и его 3 филиалов (Невинномысского, Будённовского, Петровского), а также Пятигорского и Кисловодского (с филиалом Георгиевского) противотуберкулёзных диспансеров.
Апробация работы
Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на заседании кафедры инфекционных болезней с курсом фтизиатрии Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2010г.); на заседании Краевой ассоциации фтизиатров (Ставрополь, 2009, 2011гг.); на межкафедральном заседании кафедр инфекционных болезней с курсом фтизиатрии, кафедры госпитальной терапии и кафедры факультетской терапии Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2011г.); на IX съезде фтизиатров России (Москва, 2011г.); на Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулёзом» (Санкт-Петербург, 2011г.).
Личный вклад автора
Автором лично составлены карты обследования и разработочные таблицы, содержащие данные историй болезни 253 пациентов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования, от теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 работы в рецензируемых журналах.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка цитированной литературы, который содержит 169 источников, в том числе 122 отечественных и 47 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 39 таблицами, 48 рисунками.
Анализ эпидемической ситуации по распространению туберкулёза с поражением печени в Российской Федерации на примере территорий РФ с различной эпидемиологической обстановкой и при различном уровне развития здравоохранения и социально-экономических условий (по данным аналитического отчёта НИИ фтизиопульмонологии ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова)
Согласно оценке ВОЗ, в мире в 2007 году туберкулёзом заболело 9,3 млн человек, причём 4,1 млн из них имели бактериовыделение, определяемое при микроскопии мокроты. В 1999 году было введено понятие «глобальное бремя туберкулёза» [127], которое «несёт» мировое сообщество от распространения данного заболевания среди населения всего мира. Российская Федерация входит в число стран, которые вносят наибольший «вклад» в «глобальное бремя» туберкулёза и по данным 2008 года занимает 11 место [11, 116]. По данным ВОЗ за 2003 г. [135], Российская Федерация занимала 9 место в этом списке. Наибольшее число новых случаев заболевания туберкулёзом возникает в Индии и Китае. В 2007 г. там зарегистрировано почти 40% из всех новых случаев туберкулёза и рецидивов бактериовыделения, зарегистрированных в мире. Согласно оценке ВОЗ, в этих странах проживает 35% заболевших туберкулёзом. Наибольшая заболеваемость туберкулёзом наблюдается в странах Африки - уровень общей заболеваемости на континенте 363 на 100 тыс. населения. Если рассмотреть страны Европейского региона [134], то здесь «вклад» Российской Федерации в общий уровень распространения данного заболевания в настоящее время весьма существенен - 35%. В Европе Российская Федерация входит в число 18 стран, где туберкулёз является приоритетной задачей [154]. По мнению Migliori G.B., высокие уровни заболеваемости туберкулёзом связаны с социально-экономическим кризисом, недостатками систем здравоохранения, эпидемиями ВИЧ-инфекции и туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью, а также низкой эффективностью мер борьбы с туберкулёзом среди уязвимых групп населения [149].
По данным Белиловского Е.М., за последние 20-25 лет в России отмечены значительные изменения регистрируемой заболеваемости [10]. Постепенное снижение показателя в 70-80 годы XX века до 34,0 сменилось в 1991-2000гг. значительным ростом до 90,7 (в 2,7 раза) и стабилизацией в первые годы нового столетия на уровне 82-85 на 100 тыс. населения [34, 49, 79, 103, 114, 125, 130]. По мнению Сон И.М., снижение регистрируемой заболеваемости в доперестроечные годы Советского Союза вполне достоверно может отражать относительную стабильность общества и планомерную работу по снижению распространения заболевания, включая использование административных методов [92]. Так же, по мнению Шиловой М.В., качество диагностики случаев туберкулёза среди постоянного населения обеспечивало сравнительно низкий уровень скрытой заболеваемости или доли невыявленных случаев заболевания туберкулёзом -около 12-15%. Динамика регистрируемой заболеваемости после 1991 года ярко отражает изменения социально-экономической обстановки в Российской Федерации [115]. Достоверное увеличение заболеваемости было отмечено после экономических кризисов 1991, 1994 и 1998 гг. (рост на 19,8, 20,4 и 12,1% соответственно) [30]. Данные государственной системы мониторинга туберкулёза показывают значительную долю неработающих среди впервые выявленных больных туберкулёзом, особенно в кризисные годы. Это подтверждает известный тезис о туберкулёзе как о социально значимом заболевании [9, 80, 129].
Туберкулёз - хроническое инфекционное заболевание, протекающее с преимущественным внутриклеточным паразитированием микобактерий. Несмотря на самую современную химиотерапию, лечение туберкулёза, как правило, бывает длительным и не всегда эффективным. По мнению Авербаха М.М., одной из причин безуспешного лечения, по общепринятому мнению, является недостаточная эффективность защитных механизмов[2, 52]. Другая причина этой грозной ситуации - появление больных с наличием первичной лекарственной устойчивости [18, 87, 96, 105, ПО, 126, 131, 132, 141, 143, 146, 147, 156, 165, 166, 167]. По данным ряда исследователей [13, 26, 62, 73, 78, 98, 99, 106], напряжённая эпидемиологическая ситуация по туберкулёзу в Российской Федерации в значительной мере определяется распространением лекарственно-устойчивых форм МВТ, в том числе форм с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). МЛУ определяется у 4 - 15% впервые выявленных больных.
Химиотерапия заняла основное место в лечении больных туберкулёзом [8, 105, 128, 157, 168]. Накоплен большой опыт применения химиотерапевтических препаратов, который позволил разработать основные принципы химиотерапии больных туберкулёзом. Терапевтический эффект химиотерапии обусловлен антибактериальным действием химиотерапевтических препаратов на микобактерии туберкулёза. Выраженность терапевтического эффекта зависит, с одной стороны, от свойств применяемых химиотерапевтических средств, в первую очередь от их туберкулостатической активности, а с другой - от состояния бактериальной популяции, находящейся в состоянии взаимодействия с макроорганизмом, различных свойств микобактерии, в том числе от их чувствительности к химиопрепаратам. Необходимо подчеркнуть, что при проведении химиотерапии бактериостатическое воздействие химиотерапевтических препаратов на микобактерии туберкулёза происходит в организме больного человека, и в этих условиях отмечается влияние химиопрепаратов не только на микобактерии туберкулёза, но также на различные органы и системы больного человека [104].
Дизайн исследования
НИИ фтизиопульмонологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова курирует 25 субъектов Российской Федерации с целью оказания им организационно-методической помощи по вопросам противотуберкулёзной работы. Социально-экономические и географические условия в территориях различные, так как они расположены в 4-х федеральных округах (Центральном, Южном, Северо-Кавказском, Приволжском). Кроме того, г.Москва, Белгородская и Липецкая области являются регионами-донорами, остальные субъекты относятся к дотационным регионам. Уровень развития здравоохранения можно косвенно оценить по степени компьютеризации головных противотуберкулёзных учреждений. Так, 17 головных учреждений имеют компьютерную базу данных «Стационар», позволяющую оценивать ряд показателей противотуберкулёзной работы с помощью анализа накопленных данных, другие 8 такую базу данных не имеют, либо она не функционирует. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в территориях курации института различная, в целом ее можно характеризовать напряжённой, несмотря на улучшение за последние 5 лет.
Показатель смертности населения от туберкулёза в Российской Федерации в 2009 году снизился на 6,3% и составил 16,5 на 100 тыс. населения, в территориях зоны курации института также снизился и составил 13,5 на 100 тыс. населения. В 7 из 25 территорий эпидемическая ситуация является наиболее благоприятной в Российской Федерации, где показатель смертности от туберкулёза в 2009 году составил менее 10 на 100 тыс. населения (Белгородская область - 3,1, Костромская область - 5,8, г. Москва - 6,2, Липецкая область - 7,0, Рязанская область - 8,4, Ярославская область -9,1, Республика Карачаево-Черкессия - 9,8). Наиболее высокие показатели, превышающие средний показатель смертности по Российской Федерации, сохраняются в Ростовской (25,5), Смоленской (24,8), Тверской (22,2), Самарской (20,7), Волгоградской (19,3), Тульской (18,9), Брянской (18,5) областях, Республике Адыгея (16,9). Таким образом, показатель смертности в зоне курации института различается в 8,2 раза (от 3,1 до 25,5).
Показатель заболеваемости туберкулёзом в Российской Федерации в 2009 году снизился на 2,9% и составил 82,6 на 100 тыс. населения. В зоне курации института этот показатель снизился на 3,7% и составил 66,0. При этом в 7 территориях показатель заболеваемости составил менее 55 на 100 тыс. населения (г. Москва - 45,3, Ярославская область - 47,2, Республики Кабардино-Балкария и Карачаево-Черкессия - 48,0, Белгородская - 51,4, Костромская - 52,7, Московская области - 54,2). Наиболее высокий показатель отмечался в Волгоградской (103,8), Брянской (98,3), Смоленской (94,8), Тульской (90,1), Самарской областях (86,8). Показатель заболеваемости туберкулёзом в зоне курации института различается в 2,3 раза (от 45,3 до 103,8).
Выявление больных туберкулёзом с бактериовыделением в учреждениях первичной медико-санитарной помощи Российской Федерации в 2008 году составило 15,8%. В зоне курации института в 2008 году было выявлено 17,3%, что превышает средние показатели по стране (в сравнении с 2006 годом - 10%).
Охват населения плановыми скрининговыми обследованиями на туберкулёз всеми методами (флюорография, туберкулинодиагностика, микроскопия мокроты на КУМ) в 2009 году в Российской Федерации составил 62,5%. При этом в зоне курации института он был ниже и составил 60,0%, что является недостаточным. В 14 из 25 территорий этот показатель был ниже, чем в среднем по Российской Федерации. Наиболее низким показатель охвата населения плановыми скрининговыми обследованиями на туберкулёз был в Московской (40,2), Калужской (44,6) областях, Республике Карачаево-Черкессия (53,1), Курской области (53,0), г. Москве и Костромской области (53,9), Тульской области (54,0), Республиках Адыгея (54,3), Кабардино-Балкария (54,4); Тверской (54,8), Брянской (55), Смоленской (55,5), Ростовской (56,3) областях.
Показатель распространённости туберкулёза в Российской Федерации в 2009 году снизился на 2,8% и составил 185,1 на 100 тыс. населения. В зоне курации института показатель снизился на 6,3% и составил 148,9 на 100 тыс. населения. Наиболее благоприятная обстановка по туберкулёзу по данным этого показателя отмечается в Костромской области (64,1), г. Москве (71,5), Белгородской области (75,7). Больше всего состоит на учёте больных туберкулёзом в Ростовской области (260,9), Волгоградской области (248,6), РСО-Алания (217,3), Республике Карачаево-Черкессия (214,0), Смоленской области (209,8), Ставропольском крае (208,7), Курской области (185,4). Показатель распространенности туберкулёза различается в 4,1 раза.
Эффективность основного курса лечения впервые выявленных больных туберкулёзом в Российской Федерации улучшилась и составила 69,6% (когорта 2008 года), в сравнении с эффективность лечения когорты 2007 года - 68,9%. В 25 территориях зоны курации института этот показатель также улучшился и составил 71,7% (в 2007 г. - 68,5%). Наилучшие результаты лечения были достигнуты в Белгородской области (82,6%), Ставропольском крае (82,4%), Липецкой области (81,7%), Самарской области (80,3%), Волгоградской области (79,7%). Низкие показатели эффективности лечения были получены в Тверской (56,3%), Брянской (57,9%), Смоленской (62,2%), Рязанской (63,1%) областях, Республике Кабардино-Балкария (63,8%).
Таким образом, эпидемическая ситуация по туберкулёзу в Российской Федерации улучшилась, снизились показатели смертности, заболеваемости и распространенности туберкулёза, улучшилось выявление больных туберкулёзом с бактериовыделением на этапе первичного обследования в ОЛС. В территориях зоны курации НИИ фтизиопульмонологии ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова эпидемическая ситуация улучшилась, она более благоприятная, чем в среднем по Российской Федерации, и об этом свидетельствует значения основных эпидемиологических показателей. Вместе с тем, эпидемическая ситуация неоднородная, она более благоприятная в регионах Центральной России и менее благоприятная - в Южном и Северо-Кавказском федеральных округах.
Сравнительная характеристика эффективности применения УРСОСАНа
Из рисунка 3.1.2.9 видно, что ЛУ к отдельным противотуберкулёзным препаратам выглядела следующим образом: стрептомицин - 84,2% (81,3% в группе сравнения); изониазид - 73,7% (62,5%); этамбутол - 39,5% (25%); рифампицин - 26,3% (18,8%); протионамид - 21,1% (31,3%); канамицин - 15,8% (12,5%); амикацин - 7,9% (0%); циклосерин - 5,3% (6,3%); рифабутин и офлоксацин - по 5,3% (0%). Таким образом, обе группы больных по спектру ЛУ к отдельным противотуберкулёзным препаратам сопоставимы. Выявлена обратная взаимосвязь между уровнем чувствительности МБТ к лекарственным препаратам и массивностью бактериовыделения. Среди больных с устойчивостью к 1-2 препаратам преобладало скудное бактериовыделение. У больных с полирезистентностью к ПТП, как правило, отмечалось обильное бактериовыделение.
Всем 226 больным с впервые выявленным туберкулёзом органов дыхания в стационарных условиях проводилась контролируемая химиотерапия, согласно основным режимам (таблица 3.1.2.6). Лечение проводилось согласно приказу МЗ РФ № 109 от 21.03.03 года. Достоверных различий в используемых режимах химиотерапии в исследуемых группах не выявлено (р 0,05). У всей группы больных терапия начиналась по 1 или 26 режиму, до получения результатов бактериограммы. В дальнейшем оценивались общеклинические признаки заболевания (нормализация температуры тела, гемограммы, прибавка веса), продолжение или прекращение бактериовыделения и динамика закрытия полости распада. При множественной резистентности к лекарственным препаратам, больные получали лечение по 4 режиму химиотерапии (индивидуальный подбор препаратов, такие как рифабутин, микобутин, офлоксацин, таваник, протионамид, канамицин, циклосерин, авелокс). Таким образом, исследуемые группы по основным клиническим характеристикам сравнимы.
На данном этапе нами проведено детальное исследование основной группы больных. В результате проведённого скрининга маркеров вирусных гепатитов, выделена 1А группа (53 больных) - больные ТОД с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами и 1Б группа (63 больных) - больные ТОД без хронических вирусных гепатитов, но с развившимися побочными реакциями на ПТП, в том числе с ЛИПП.
При возникновении побочных медикаментозных реакций, с помощью поэтапного набора схемы лечебного режима выделены реакции на каждый определённый препарат, а не их комбинации. В результате этого у всех больных выделялись три основных механизма побочного действия ПТП: аллергический, токсический и токсико-аллергический.
Всем обследуемым больным ежемесячно и чаще, при предъявлении жалоб диспептического характера проводились биохимические анализы крови (билирубин общий, прямой и непрямой, ACT, АЛТ). Нами были взяты следующие диагностические критерии ЛИПП: повышение уровня прямого билирубина выше 4,0 мкмоль/л, трансаминаз выше 40 Е/л. В результате были выделены три основных биохимических варианта ЛИПП: изолированный холестатический (повышение уровня прямого билирубина выше 4,0 мкмоль/л); изолированный цитолитический (повышение трансаминаз выше 40 Е/л); смешанный (сочетанное повышение вышеуказанных показателей).
В отечественной фтизиатрии одними из главных критериев эффективности противотуберкулёзной терапии больных туберкулёзом органов дыхания являются прекращение бактериовыделения и закрытие полости распада. Достижение этих целей имеет важное эпидемиологическое значение в плане снижения «глобального бремени туберкулёза» [127]. Нам было интересно посмотреть, как наличие сопутствующих хронических вирусных гепатитов и развивающихся на фоне противотуберкулёзной терапии ЛРШП влияют на эти значимые параметры. Для достижения этих целей нами были детально проанализированы частота и сроки достижения абацилирования и закрытия полостей распада в исследуемых группах.
На II этапе исследования изучалось влияние препарата урсодеоксихолевой кислоты «УРСОСАН» (производитель PRO.MED.CS Praha a.s., регистрационный номер П №016302/01 от 22.04.05) на клиническое течение поражений печени у больных туберкулёзом органов дыхания. Впервые выявленным больным туберкулёзом органов дыхания с сопутствующей патологией печени различной этиологии в интенсивную фазу лечения в комплексную терапию туберкулёза был включён УРСОСАН.
Пациенты также разделены на 2 группы: основная (1 группа), в которую вошли 27 человек впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких с патологией печени, получавших в качестве гепатопротекторного средства на фоне основного курса противотуберкулёзной терапии УРСОСАН, и группа сравнения (2 группа), которую составили 116 впервые выявленных больных ТОД, также с различной патологией печени, лечившихся без УРСОСАНа. В качестве гепатопротекторного средства в основной группе больных использовался препарат УРСОСАН в течение 3 месяцев, в дозе 10-15 мг/кг/сут (2-3 капсулы) в 2-3 приёма вместе или сразу после еды, запивая достаточным количеством воды.
В основной группе, как и в группе сравнения (таблица 3.2.2.1), преобладали мужчины 74,1%, женщин было 25,9% (73,3% и 26,7% соответственно).
Влияние сопутствующих вирусных гепатитов и лекарственно-индуцированного поражения печени на эффективность лечения больных
В данной части продолжено исследование ранее описанной группы больных с впервые выявленным туберкулёзом органов дыхания. Первую группу (основную) составили 116 больных, из которых у 53 (45,7%) больных (1А группа) диагностирован ТОД в сочетании с хроническими вирусными гепатитами, а у 63 (54,3%) больных (1Б группа) - ТОД без ХВГ, но с побочными медикаментозными реакциями на фоне проводимой специфической терапии. Вторую группу (группу сравнения) составили ПО больных с хорошей переносимостью специфического лечения.
Как было показано в предыдущей главе, исследуемые группы больных достоверно не различались по основным параметрам: возрастно-половой характеристике (таблица 3.1.2.1), социальной структуре (таблица 3.1.2.2), клиническим формам ТОД (таблица 3.1.2.3), его осложнениям (рисунок 3.1.2.6), структуре сопутствующей патологии (рисунок 3.1.2.3), наличию лекарственной устойчивости к ПТП (рисунок 3.1.2.7, 3.1.2.9), применяемым стандартным режимам химиотерапии (таблица 3.1.2.6).
Частота достижения абацилирования в исследуемых группах Группы Группа 1А, п=53 Группа 1Б, п=63 Группа 2, п=110 Достоверность различий ДинамикавыделенияМБТ МБТ+ МБТ- МБТ+ МБТ- МБТ+ МБТ- Р1 2 Р Р3 абс. % абс. % абс. % 39 32 82,1 46 46 100,0 67 67 100,0 0,01 0,05 0,01 Примечание : р - достоверность различий между показателями в группах 1А и 2; р - достоверность различий между показателями в группах 1Б и 2; р - достоверность различий между показателями в группах 1А и 1Б.
При сравнительном анализе эффективности лечения по критерию прекращения бактериовыделения, приведённом в таблице 4.3.1 и рисунке 4.3.1, у больных туберкулёзом органов дыхания в сочетании с ХВГ (1А группа) частота достижения абацилирования в 1,22 раза ниже (р 0,01), чем в группе сравнения и у больных с ЛИПП без ХВГ (1Б группа). Из 39 бактериовыделителей 1А группы абацилировано 32 (82,1%) больных. У больных ТОД с ЛИПП без ХВГ (1Б группа) достоверных различий по частоте абацилирования с группой сравнения не выявлено (р 0,05), бактериовыделение прекратилось в 100% случаев.
При сравнительном анализе эффективности лечения по критерию закрытия полости распада, приведённом в таблице 4.3.2 и рисунке 4.3.2, частота рубцевания полостей в группе больных ТОД с ХВГ (1А группа) в 2,4 раза ниже, чем в группе сравнения (р 0,001) и в 2,1 раза, чем в группе больных ТОД с ЛИПП без ХВГ (р 0,001). В 1А группе закрытие полостей распада на крайне низком уровне: из 48 больных с деструкцией закрытие достигнуто лишь у 17 (35,4%) человек. В 1Б группе больных ТОД с ЛИПП без ХВГ достоверных различий по частоте закрытия полостей распада по отношению к группе сравнения не выявлено (р 0,05). Полость распада закрылась у 33 (73,3%) из 45 больных и у 56 (83,6%) из 67 больных соответственно.
Немаловажное значение для оценки эффективности работы фтизиатрической службы имеет не только установление частоты эффективности, но и сроки достижения абацилирования и закрытия полости распада. Нами были детально проанализированы сроки достижения эффекта при проведении специфической химиотерапии у больных исследуемых групп.
При сравнительном анализе сроков прекращения бактериовыделения, представленных в таблице 4.3.3 и на рисунке 4.3.3, в группе больных ТОД с ХВГ (1А группа) сроки достижения абацилирования удлинены в 1,5 раза по отношению к группе сравнения (р 0,001). В 1А группе через 2 месяца химиотерапии абацилировано лишь 15,4% (6 человек из 39) бактериовыделителей, тогда как в группе сравнения - 65,7% (44 человека из 67) (р 0,001). Через 4 месяца количество больных прекративших выделять МБТ в 1А группе достигло 64,1% (25 больных из 39), в группе сравнения -94,0% (63 из 67) (р 0,005). Через 6 месяцев лечения в 1А группе количество абацилированных достигло 76,9% (30 из 39), в группе сравнения таких было 98,5% (66 из 67) (р 0,001). В дальнейшем, при сроке лечения более 6 месяцев, в 1А группе эффект достигнут в 82,1% (абацилировано 32 человека из 39), в группе сравнения таких было 100,0% (р 0,01).
У больных ТОД с ЛИ1111 без ХВГ (1Б группа) сроки достижения эффекта удлинены в 1,3 раза (р 0,001), чем в группе сравнения. Через 2 месяца химиотерапии в 1Б группе абацилировано 26,1% (12 из 46) больных, что достоверно меньше, чем в группе сравнения (р 0,001). В дальнейшем в сроках абацилирования 1Б группы и группы сравнения достоверных различий не выявлено (р 0,05). В 1Б группе через 4 месяца лечения прекращение бактериовыделения достигнуто у 89,1% (41 из 46), через 6 месяцев - у 97,8% (45 из 46) и при сроке лечения более 6 месяцев - у 100,0%.
При сравнении сроков абацилирования у больных 1А и 1Б групп достоверной разницы не выявлено (р 0,05), что свидетельствует об относительно равномерной скорости прекращения бактериовыделения в данных группах.
