Введение к работе
Актуальность исследования. Кардиореспираторная система,
обеспечивающая поступление кислорода к клеткам организма и в значительной степени обуславливающая состояние гомеостаза, является одной из важнейших физиологических систем, определяющей как умственную, так и физическую работоспособность человека и возможности его адаптации к разным видам деятельности (Токаева Л.К., Павленкович С.С, 2011). Составляющие данной системы находятся в постоянном взаимодействии, при этом изменения одной ведут к изменениям другой, имея в своей основе компенсаторный характер, направленный на сохранение постоянства внутренней среды организма (Гречишкина С.С. и соавт., 2011; Ванюшин Ю.С., Ванюшин М.Ю., 2012).
Периферический кровоток осуществляется в сосудах отдельных органов и тканей и направлен на обеспечение адекватного кровоснабжения в них в соответствии с постоянно меняющейся метаболической активностью. Регуляция кровообращения во всех органах и тканях осуществляется на уровне резистивных сосудов, стенки которых имеют гладкомышечную ткань, что позволяет, изменяя диаметр просвета сосуда, регулировать приток крови. В капиллярах микроциркуляторного русла, в стенках которых отсутствуют мышечные элементы и вазомоторная иннервация, существенное значение для обеспечения тканевой перфузии приобретают реологические свойства крови (Фирсов Н.Н., Джанашия П.Х., 2004; Муравьев А.В., Чепоров СВ., 2009). Фундаментальной особенностью микроциркуляции является ее постоянная изменчивость, что проявляется в спонтанных колебаниях тканевого кровотока. Ритмические колебания кровотока и их изменения позволяют получить информацию о конкретных соотношениях различных механизмов, определяющих состояние микроциркуляции (Козлов В.И. и соавт, 2012). В отличие от центральной регуляции, обеспечивающей перераспределение кровоснабжения в пользу жизненно важных или активно функционирующих в данный момент органов, местные механизмы позволяют приспособить кровоток к метаболическим потребностям тканей (Поленов С. А., 2008). Эти механизмы регуляции периферического кровообращения активизируются в случае, когда поступление кислорода становится неадекватным потребностям ткани, в результате чего образуются сосудорасширяющие метаболиты. В качестве посредников метаболической вазодилатации могут выступать многие биологически активные соединения, такие как оксид азота, простациклин, брадикинин, АТФ и продукты его распада (АДФ, аденозин) и другие (Verma S., Anderson Т.J., 2002; Лупинская З.А., 2003; Крупаткин А.И., Сидоров В.В., 2013).
Механизмы контроля, ответственные за направление потока крови в микроциркуляторном русле к тому региону, который в данный момент времени наиболее нуждается в кислороде, остаются до конца не изученными. Однако в последнее время экспериментальное подтверждение получают предположения о роли красных клеток крови в регуляции периферического кровотока и в согласовании потребности ткани в кислороде и кислородного снабжения (Sprague R.S. et al, 2009; Ellsworth M.L. et al., 2009, 2012).
Функционирование органов и организма в целом как в состоянии нормы, так и при нарушениях деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной систем, во многом определяется состоянием отдельных звеньев и регуляторных механизмов перфузии ткани кровью. Исследование регуляторных механизмов микроциркуляции, гемореологического статуса и взаимосвязи сосудистых, внутри- и внесосудистых факторов регуляции периферического кровотока при разных функциональных состояниях организма представляет собой актуальную задачу.
Цель: выявить особенности функционирования регуляторных механизмов периферического кровотока в норме и при нарушениях деятельности кардиореспираторной системы.
Задачи исследования:
-
Оценить состояние микроциркуляции, ее резервные возможности и функционирование регуляторных механизмов в норме, под влиянием курения и при дыхательной недостаточности.
-
Исследовать состояние микроциркуляции и функционирование сосудистых и внесосудистых факторов ее регуляции в норме и при нарушениях сердечной деятельности.
-
Изучить роль внутрисосудистых факторов (реологических свойств крови) в обеспечении микроциркуляции и кислородного снабжения тканей в физиологических условиях и при нарушениях сердечной деятельности.
-
Оценить in vitro влияние эндо- и экзогенных вазоактивных соединений на реологические свойства крови в норме и при нарушениях деятельности сердца.
-
Исследовать механизм гемореологического эффекта брадикинина in vitro в условиях нормы и при сердечной недостаточности.
Научная новизна исследования. Впервые установлено, что в условиях дыхательной недостаточности имеет место перераспределение вклада активных и пассивных регуляторных механизмов кровотока, обеспечивающее поддержание резервных возможностей микрокровотока в условиях краткосрочной гипоксии. В результате курения значительно снижаются резервные возможности микроциркуляции у практически здоровых лиц, число корреляционных взаимосвязей параметров микроциркуляции и интегрального показателя курения возрастает с увеличением стажа и интенсивности курения.
Подтверждена роль гемореологических нарушений в функционировании системы микроциркуляции при нарушениях сердечной деятельности наличием корреляционных взаимосвязей между реологическими характеристиками и параметрами микрокровотока. Продемонстрировано позитивное влияние in vitro эндо- и экзогенных вазодилататоров и кардиопротекторов на реологические свойства крови в состоянии нормы и у пациентов с ИБС и ХСН. Показана вовлеченность цГМФ эритроцитов в оптимизацию их микрореологических свойств под влиянием донора оксида азота, нитроглицерина и запринаста. Установлено, что благоприятный гемореологический эффект брадикинина обусловлен активацией В2-рецепторов красных клеток крови.
Теоретическая и практическая значимость. Исследование дополняет существующие представления о функционировании регуляторных механизмов
периферического кровотока и об адаптационных перестройках системы
микроциркуляции в условиях дыхательной недостаточности, курения и
нарушений сердечной деятельности. В работе установлены основные
закономерности функционирования системы микроциркуляции в условиях
нарушений сердечной деятельности, обусловливающие формирование
расстройств микрогемодинамики спастического типа. Выявленные
корреляционные связи между показателями микроциркуляции и
гемореологическими характеристиками демонстрируют тесную
взаимозависимость и взаимообусловленность сосудистых и внутрисосудистых факторов обеспечения тканевой перфузии. Данные об особенностях состояния локальной микроциркуляции и функционирования механизмов ее регуляции в норме и при нарушениях функций сердца и дыхания могут быть использованы в качестве теоретической основы при разработке новых подходов к терапии заболеваний кардиореспираторной системы. Определение элементов молекулярных сигнальных путей, связанных с оптимизацией микрореологических свойств эритроцитов под воздействием биологически активных соединений имеет важное теоретическое и практическое значение для разработки терапевтических мишеней с целью коррекции гемореологических нарушений. С использованием материалов диссертационного исследования были разработаны базы данных «Реологические показатели крови и параметры микроциркуляции в норме» (свидетельство о гос. регистрации № 2012621296 от 10.12.2012 г.) и «Реологические показатели крови и параметры микроциркуляции пациентов с нарушениями кровообращения» (свидетельство о гос. регистрации № 2012621295 от 10.12.2012 г), которые внедрены в учебный процесс ФГБОУ ВПО «ЯГПУ им. К.Д. Ушинского» (акты внедрения от 24.12.2012 г. и от 14.01.2013 г.) и применяются в качестве тренажеров при обучении аспирантов специальности 03.03.01 «физиология». Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на курсе Института последипломного образования кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО ЯГМА Минздрава России (акт внедрения от 29.10.2013 г.).
Положения, выносимые на защиту:
-
Снижение эффективности микроциркуляции при дыхательной недостаточности обусловлено ослаблением влияния вазоконстрикторных механизмов контроля микрокровотока и увеличением роли пропульсивных (респираторных и кардиальных) ритмов. Увеличение притока крови в микрососудистое русло обеспечивает поддержание устойчивости периферического кровотока в условиях кратковременной гипоксии (задержки дыхания). Курение ведет к снижению тканевой перфузии и резервных возможностей микроциркуляции.
-
Усиление нейрогенных и миогенных влияний, снижение вазодилатационной активности эндотелия и неблагоприятно измененные реологические свойства крови обуславливают ухудшение кислородного снабжения тканей при нарушениях деятельности сердца. Важность внутрисосудистых факторов в обеспечении тканевой перфузии в этих условиях подтверждается выявленными тесными корреляционными взаимосвязями между
реологическими показателями и характеристиками механизмов регуляции микрокровотока.
3. Позитивный реологический эффект эндогенных и экзогенных вазодилататоров и кардиопротекторов in vitro обусловлен оптимизацией микрореологических свойств эритроцитов (снижением агрегируемости и ростом деформируемости). Активация В2-брадикининовых рецепторов ведет к снижению агрегируемо сти и росту деформируемости эритроцитов в норме и при тяжелой
хсн.
Апробация результатов работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010); IX Всемирном конгрессе по микроциркуляции (Париж, Франция, 2010); X Всероссийской молодежной конференции Института физиологии Коми НЦ УрО РАН «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2011); IV Всероссийской школе-семинаре студентов, аспирантов и молодых ученых по тематическому направлению развития ННС «Нанобиотехнология» (Белгород, 2011); Всероссийском конкурсе научно-исследовательских работ среди студентов и аспирантов в области биологических наук в рамках Всероссийского фестиваля науки (Ульяновск, 2011); V Всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения (Москва, 2012); Республиканской научно-практической конференции «Кислород и свободные радикалы» (Гродно, Беларусь, 2012); 50-й Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2012); Международной научной конференции «Молекулярные, мембранные и клеточные основы функционирования биосистем» (Минск, Беларусь, 2012); XIV Международном конгрессе по биореологии и VII Международной конференции по клинической гемореологии (Стамбул, Турция, 2012); УШ Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2012); Всероссийском открытом конкурсе научно-исследовательских и творческих работ молодежи «Меня оценят в XXI веке» (Москва, 2012); II Всероссийской (XVII) молодежной научной конференции «Молодежь и наука на севере» (Сыктывкар, 2013); XVII конференции Европейского общества по клинической гемореологии и микроциркуляции (Печ, Венгрия, 2013); XXII съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Волгоград, 2013).
По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 180 страницах печатного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и списка сокращений. Диссертация содержит 24 таблицы и 27 рисунков. Библиографический указатель включает 279 источников: 116 отечественных и 163 зарубежных.
