Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Модуляция эффективности взаимодействия агонистов с рецепторами 15
1.2. Общее представление о р-адренергическом механизме 18
1.3. Общее представление о М-холинергическом механизме 37
1.4. Эндогенные модуляторы р-адрено- и М-холинореактивности - развитие представлений, проблемы и перспективы 47
Глава 2. Объем и методы исследования 53
Глава 3. Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов Р-адрено реактивности и М-холинореактивности, а также эндогенного активатора сократимости миоцитов (результаты собственных исследований)
3.1. Физиологическая характеристика эндогенного сенсибилизатора Р-адренорецепторов (ЭСБАР) 62
3.2. Физиологическая характеристика эндогенного блокатора Р~ адренорецепторов (ЭББАР) 114
3.3. Физиологическая характеристика эндогенного блокатора М-холинорецепторов (ЭБМХР) 129
3.4. Эндогенный сенсибилизатор М-холинорецепторов (ЭСМХР)...148
3.5. Физиологическая характеристика эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ) 152
Глава 4. Обсуждение результатов исследования
4.1. Эндогенный сенсибилизатор р-адренорецепторов 162
4.2. Эндогенный блокатор р-адренорецепторов 174
4.3. Эндогенный блокатор М-холинорецепторов 181
4.4. Эндогенный сенсибилизатор М-холинорецепторов 187
4.5. Эндогенный активатор сократимости миоцитов 190
4.6. Возрастные и половые особенности содержания в крови эндогенных модуляторов хемореактивности и ЭАСМ 199
4.7. Динамика содержания в крови эндогенных модуляторов хемореактивности и ЭАСМ при беременности и в родах 204
4.8. Роль ЭСБАР и ЭБМХР в формировании высших психических функций и в процессах роста и развития организма 210
4.9. Участие ЭСБАР и ЭБМХР в регуляции сердечного ритма 213
4.10. Исследование роли ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ в формировании соматической патологии 217
Выводы 223
Список литературы 228
Приложение 268
- Общее представление о р-адренергическом механизме
- Физиологическая характеристика эндогенного блокатора Р~ адренорецепторов (ЭББАР)
- Физиологическая характеристика эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ)
- Возрастные и половые особенности содержания в крови эндогенных модуляторов хемореактивности и ЭАСМ
Введение к работе
Актуальность темы. В современной физиологии вопросы нервной и гуморальной регуляции деятельности висцеральных систем по-прежнему находятся в центре внимания (Ткаченко Б.И., 1994; Покровский В.М., Коротько Г.Ф., 1997; Ашмарин И.П., 1999; Сергеев П.В. и соавт., 1999; Ноздрачев А.Д. и соавт, 2002; Смирнов В.М., 2002; Черешнев В.А. и соавт., 2002; Агаджанян Н.А., 2003). В этом аспекте большое значение придается разработке проблемы модуляции эффективности взаимодействия агонистов со специфическими рецепторами (Сергеев П.В. и соавт., 1999; Красникова Т.Л., Габрусенко С.А., 2000; Hoffman A., Lupica С, 2000; Perez Н. et al., 2000; Ноздрачев А.Д. и соавт., 2001; Davies P. et а!., 2001; Pignataro L., Fiszer P., 2001; Smith Т., 2001; Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н., 2002; Авакян А.Э., Ткачук В.А., 2003). В частности, предполагается, что модуляция передачи сигнала от рецептора к внутриклеточным эффекторам может быть связана как с изменением сродства рецептора к агонисту, так и за счет воздействия на вторичные посредники пострецепторного этапа. В связи с этим интерес вызывают сведения о наличии в организме человека и животных эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия, которые обнаруживаются при исследовании влияния жидких сред организма (сыворотки крови, продуктов секрета эпителиальных клеток) на хемореактивность различных тест-объектов (Wu D. et al., 1985; Doelman С. et al., 1990; Медведева H.A. и соавт., 1996; Fischer Th. et al., 1999; Khatun S. et al., 2000). В нашей лаборатории в 1994 году в опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс, для которых характерна высокая р-адрено- и М-холинореактивность, открыта способность отдельных разведений сыворотки крови человека (1:10, 1:50, 1:100, 1:500,1:103 и выше) быстро и обратимо повышать или, наоборот, снижать эффективность активации {$-АР (Циркин В.И. и соавт., 1994). Это явление объяснялось наличием в крови соответственно эндогенного сенсибилизатора R-AP (ЭСБАР) и эндогенного блокатора Р-АР (ЭББАР). В 1996 году в аналогичных экспериментах выявлена способность сыворотки крови человека (1:10, 1:50, 1:100, 1:500) быстро и обратимо снижать М-холинореактивность продольных полосок рога матки (Циркин В.И. и соавт., 1996), что объяснялось наличием в крови эндогенного блокатора М-ХР (ЭБМХР). В дальнейшем были получены новые доказательства существования р-адреносенсибилизирующей, Р-адреноблокирующей и М-холиноблокирую-шей активностей сыворотки крови человека (Циркин В.И. и Дворянский С.А., 1997; Братухина СВ., 1997; Дворянский С.А., 1998; Осокина А.А., 1998; Сизова Е.Н., 1998; Туманова Т.В., 1998; Гусева Е.В., 1999; Морозова М.А., 2000; Сазанова М.Л., 2002; Трухин А.Н., 2003) На основании результатов этих исследований было сформулировано представление о том, что содержание в сыворотке крови ЭСБАР, функцию которого, вероятно, выполняют гистидин, триптофан и тирозин (Туманова Т.В., 1998), как и других модуляторов хемор
те!ЩЖЖ»Риствия
ВИБЛИОТЕКА і і
(ЭББАР, ЭБМХР) может зависеть от пола, этапа репродуктивного процесса, наличия соматической патологии, а в целом, ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР должны играть важную роль в регуляции деятельности органов и систем.
В опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс при изучении хемомодулирующей активности сыворотки крови была обнаружена способность небольших ее разведений (1:10- 1:500) повышать СА тест-объекта (Братухина СВ., 1997; Дворянский С.А., 1998; Осокина А.А., 1998; Сизова Е.Н., 1998; Туманова Т.В., 1998; Гусева Е.В., 1999; Морозова М.А., 2000; Сазанова М.Л., 2002; Трухин А.Н., 2003), что объяснялось наличием в крови эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ). Подобный феномен был отмечен ранее и другими авторами (Sapak К., 1966; Ландау Я.Н., Беккерман И.Я., 1968; Uszynski М., 1968; Помаскин И.Н., 1990; Гордина В.З., 1991; Джергения С.Л., 1995). Однако вопрос о природе, механизмах действия и физиологической роли ЭАСМ остается открытым.
Все сказанное послужило основанием для постановки цели и основных задач исследования.
Цель исследования - дать физиологическую характеристику эндогенных модуляторов Р-адрено- и М-холинореактивности прямого действия, в том числе эндогенного сенсибилизатора р-адренорецепторов (ЭСБАР), эндогенного блокатора Р-адренорецепторов (ЭББАР), эндогенного блокатора М-холинорецепторов (ЭБМХР) и эндогенного сенсибилизатора М-холинорецепторов (ЭСМХР), а также эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ).
Задачи исследования.
1. Оценить (в опытах с изолированным миометрием крысы) относительное содержание ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ в сыворотке крови человека путем исследования ее р-адрено- и М-холиномодулирующих свойств с учетом возраста, пола, вариабельности сердечного ритма, типа темперамента, этапа репродуктивного процесса (беременность и роды) и наличия соматической патологии (острый инфаркт миокарда, бронхиальная астма).
-
Дать сравнительную оценку способности различных жидких сред организма человека (сыворотки пуповинной крови, плазмы венозной крови, мочи, ликвора, слюны, околоплодных вод) проявлять р-адреномодулируюшую, М-холиномодулирующую и миоцитстимулирую-щую активности в опытах с изолированным миометрием крысы.
-
Провести поиск возможных аналогов ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ среди медиаторов (норадреналин, дофамин, ацетилхолин), аминокислот, интермедиатов цикла трикарбоновых кислот, отдельных лекарственных веществ (нитроглицерин, этанол, триметазидин, милдронат), пищевых продуктов (яичный желток), а также оценить влияние озона на сократительную активность, р-адрено- и М-холинореактиность гладких мышц матки крысы, матки беременных
женщин, коронарной артерии свиньи, трахеи коровы, а также сердца лягушки.
4. Исследовать (в экспериментах с изолированным миометрием крысы) механизмы, лежащие в основе р-адреномодулирующей, М-холиномодулирующей и миоцитстимулирующей активности сыворотки крови как источника ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ.
Положения, выносимые на защиту.
-
В результате комплексного исследования дана физиологическая характеристика эндогенного сенсибилизатора р-адренорецепторов (ЭСБАР), эндогенного блокатора р-адренорецепторов (ЭББАР), эндогенного сенсибилизатора М-холинорецепторов (ЭСМХР) и эндогенного блокатора М-холинорецепторов (ЭБМХР). Они рассматриваются как компоненты системы эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия, способные изменять реакцию гладких мышц (сосудов, дыхательных путей, репродуктивного тракта), сердечной мышцы и других возбудимых структур человека и животных на Р-адренергические и М-холинергические воздействия, а тем самым участвовать в процессах регуляции деятельности различных систем организма.
-
Относительное содержание ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР (как и эндогенного активатора сократимости миоцитов - ЭАСМ) в сыворотке крови человека, судя по предельным титрам ее разведения, при которых проявляется действие этих факторов (1:10, 1:50, 1:100, 1:500, 1:103, 1:104, 1:106), зависит от возраста, пола, типа темперамента, этапа репродуктивного процесса (у женщин) и наличия соматической патологии и отражается на вариабельности сердечного ритма. Различие между отдельными группами исследуемых по содержанию ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ может достигать 2-100 раз.
-
Отдельные аминокислоты (гистидин, триптофан, тирозин) и лекарственные средства (триметазидин, милдронат, нитроглицерин, этанол) подобно ЭСБАР, быстро и обратимо увеличивают эффективность р-адренергических воздействий на гладкие мышцы (матка крысы, коронарная артерия свиньи, трахея коровы) и миокард (лягушка). Это объясняется способностью указанных веществ аллостерически повышать сродство Р-адренорецепторов (Р-АР) к агонистам (за счет взаимодействия с регуляторными сайтами р-АР), а также изменять активность вторичных посредников, в том числе киназы р-АР (ингибирование) и/или фосфатазы р-АР (активация). Гистидин, триптофан и тирозин рассматриваются как основные компоненты ЭСБАР, а наряду с триметазидином и милдронатом - как перспективные средства коррекции и профилактики патологических процессов, формирующихся вследствие снижения эффективности Р-адренергических воздействий, например, под влиянием озона.
-
Компонентами ЭББАР могут быть норадреналин, дофамин, ацетилхолин, гидрокортизон (в наших экспериментах эти медиаторы в низких концентрациях, т.е. 10"8-10"10 г'мл как и гидрокортизон в
концентрациях lO^'-lO"6 г/мл) обратимо снижали р-адренореактивность миометрия крысы) и антитела к р-АР, а компонентом ЭБМХР -лизофосфатидилхолин, или ЛФХ (яичный желток как источник ЛФХ в разведениях 1:10-1:500 снижал М-холинореактивность миометрия крысы). Компонентами ЭАСМ могут быть фибринопептиды А и В и продукты деградации фибрина, повышающие вход ионов Са2+ в миоциты (в опытах с миометрием крысы дилтиазем в концентрации 10"6 г/мл препятствовал проявлению миоцитстимулирующей активности сыворотки крови).
Научная новизна проведенного исследования состоит в том, что систематизированы данные об относительном содержании ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ в сыворотке крови и других биожидкостях человека с учетом его возраста, пола, этапа репродуктивного процесса (беременность, роды) и наличия соматической (инфаркт миокарда, бронхиальная астма) патологии. Впервые показано, что у 6-8-летних детей содержание ЭСБАР и ЭБМХР в сыворотке крови выше, а содержание ЭББАР и ЭАСМ ниже, чем у взрослых. В 18-22 года, т.е. в репродуктивно активном возрасте у женщин содержание ЭСБАР выше, а содержание ЭББАР ниже, чем у мужчин; в 40-55 лет эти половые различия отсутствуют. У сангвиников содержание ЭСБАР выше, чем у холериков (18-22-летние женщины). У беременных и рожениц содержание ЭСБАР выше, содержание ЭББАР и ЭАСМ ниже, чем у небеременных женщин (различия в содержании ЭБМХР отсутствуют). При остром инфаркте миокарда у мужчин и женщин содержание ЭСБАР снижено, содержание ЭБМХР и ЭББАР повышено, а содержание ЭАСМ не изменено; в процессе реабилитации, особенно при использовании физических тренировок, содержание ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР восстанавливается, а содержание ЭАСМ - снижается. Характерным признаком бронхиальной астмы является снижение содержания ЭСБАР (дети и взрослые); изменение в содержании других факторов (повышение содержания ЭББАР у взрослых, повышение содержания ЭАСМ у детей, снижение содержания ЭБМХР у части больных и его повышение у других пациентов) отражает многообразие течения этого заболевания. У беременных женщин с относительно низкой вариабельностью сердечного ритма (ВСР), содержание ЭСБАР и ЭБМХР выше, чем у женщин с высокой ВСР. Установлено наличие в сыворотке крови ЭСМХР, т.е. еще одного компонента системы эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия. Получены новые свидетельства способности гистидина, триптофана и тирозина (каждого в отдельности) проявлять Р-адреносенсибилизируюшую активность, в том числе в условиях искусственного снижения р-адренореактивности. Впервые установлено, что р-адреносенсибилизирующую активность могут проявлять триметазидин, милдронат, и в высоких концентрациях нитроглицерин и этанол, а М-холиноблокируюшую активность - яичный желток. Впервые выявлена способность озона изменять фоновую СА гладкомышечных объектов и снижать их р-адренореактивность и показана возможность
использования такой способности озона для изучения возможности различных веществ восстанавливать ее.
Впервые исследован механизм действия ЭСБАР. Установлено, что ЭСБАР, содержащийся в сыворотке крови и в других жидких средах организма (ликвор, моча, околоплодные воды), повышает р-адренореактивность миометрия крысы (или препятствует развитию его десенситизации под влиянием адреналина), в том числе в условиях деполяризации, при повышении СА миометрия окситоцином или при снижении р-адренореактивности миометрия озоном. Эффект ЭСБАР проявляется достаточно длительно (до 60 минут при 80-минутном непрерывном воздействии сыворотки крови) и также длительно (до 20-100 минут) сохраняется после удаления сыворотки; при этом эффект ЭСБАР реализуется не только на полосках матки небеременной крысы, но и на полосках коронарной артерии свиньи, трахеи коровы, на изолированном сердце лягушки и, в определенной степени, на полосках матки беременной женщины. Эффект ЭББАР наблюдается в течение 40 минут при 80-минутном непрерывном воздействии сыворотки крови и сохраняется как минимум 40 минут после прекращения контакта с ней; при этом эффект ЭББАР может проявляться на гладких мышцах трахеи коровы и миокарде лягушки (для гладких мышц коронарной артерии свиньи он не выявлен). Эффект ЭБМХР отмечается в течение всех 100 минут непрерывного воздействия сыворотки крови, при этом он выявляется в опытах с гладкими мышцами (трахея коровы и коронарная артерия свиньи) и миокардом лягушки. Впервые показано, что блокатор Са2+-проницаемости (дилтиазем) препятствует проявлению миоцитстимулирующей активности сыворотки крови.
Научно-практическое значение работы. Исследование носит фундаментальный характер и содержит решение актуальной проблемы физиологии, касающейся способности различных разведений сыворотки крови и других жидких сред организма изменять р-адрено- и М-холинореактивность возбудимых структур и повышать их сократительную активность, что рассматривается как доказательство наличия в организме человека соответственно эндогенных модуляторов р-адрено- и М-холинореактивности прямого действия (ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭСМХР) и эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ). Обосновано положение о том, что основными компонентами ЭСБАР являются гистидин, триптофан и тирозин, компонентом ЭБМХР -лизофосфатидилхолин, компонентами ЭАСМ - фибринопептиды А и В или другие продукты деградации фибрина, а функцию ЭББАР могут выполнять различные вещества небелковой и белковой природы, включая антитела к Р-АР. Результаты исследования существенно расширяют представление о возможности изменения реакции гладкомышечных структур и миокарда (в ответ на адренергические и холинергические воздействия) под влиянием ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭСМХР, углубляют знание о механизме действия, физиологической роли этих факторов и их
экзогенных аналогах, а также об их участии в патогенезе инфаркта миокарда и бронхиальной астмы и в реакциях компенсации, формирующихся при патологическом процессе. Так, предложена концепция о том, что снижение эффективности р-адренергических влияний на гладкие мышцы воздухоносных путей при бронхиальной астме связано с уменьшением содержания в организме ЭСБАР и ЭБМХР и ростом содержания ЭББАР. Сформулирована гипотеза, объясняющая способность ЭСБАР повышать р-адренореактивность гладких мышц и миокарда, которая предусматривает наличие у р-АР нескольких регуляторных сайтов (гистидинового, триптофанового и тирозинового), активация которых соответствующими аминокислотами аллостерически повышает сродство р-АР к агонисту. Гипотеза не исключает, что одновременно ЭСБАР может оказывать свой эффект за счет аллостерического ингибирования киназы Р-АР и/или повышения активности фосфатазы Р-АР. Выдвинуто представление о наличии в организме человека селективных модуляторов р-адренореактивности (ЗСБіАР и ЭСБ2АР) и существовании системы эндогенных модуляторов хемореактивности как гуморального звена автономной нервной системы, участвующей в регуляции деятельности внутренних органов. Предложена новая трактовка природы вариабельности сердечного ритма, учитывающая участие ЭСБАР и ЭБМХР в его регуляции, и новая интерпретация терминов «ваготония» и «симпатикотония». Сформулировано положение об участии эндогенных модуляторов хемореактивности (преимущественно ЭСБАР и ЭБМХР) в реализации темперамента. Расширено представление о механизмах влияния озона на сократимость и р-адренореактивность гладких мышц. Обосновано положение о том, что механизм действия ЭАСМ связан со способностью этого фактора повышать Са2+-проницаемость миоцитов.
Апробированы методики оценки содержания ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР, ЭСМХР и ЭАСМ в жидких средах организма, получены нормативные данные об относительном содержании в сыворотке крови этих факторов в условиях нормы и патологии. Идентифицированы конкретные вещества, обладающие свойствами ЭСБАР (гистидин, триптофан, тирозин, триметазидин, милдронат, нитроглицерин и этанол). Поставлен вопрос о возможности разработки новых методов диагностики соматических заболеваний, основанных на оценке содержания в сыворотке крови ЭСБАР, ЭББАР, ЭСМХР и ЭБМХР. Показана перспективность изучения вопроса о применении аналогов ЭСБАР и ЭБМХР (лекарственных препаратов и пищевых компонентов) в клинической практике с целью регуляции Р-адрено- и М-холинореактивности отдельных органов при патологии, обусловленной дефицитом или избыточностью Р-адрено- и М-холинергических воздействий. Предложен принципиально новый подход, основанный на применении одного из аналогов ЭСБАР, для снижения негативного влияния озона на функциональную активность падких мышц сосудов, бронхиального
дерева и репродуктивного тракта, которое может иметь место при озонотерапии и проведении озоноопасных работ.
Внедрение. Результаты исследования используются в научной и учебной работе кафедры анатомии, физиологии и валеологии и кафедры медико-биологических дисциплин Вятского государственного гуманитарного университета, кафедры акушерства и гинекологии и кафедры нормальной физиологии Кировской государственной медицинской академии, а также кафедры медико-биологических дисциплин Вятского социально-экономического института.
Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на различных конференциях, симпозиумах и съездах: XVII (Ростов-на-Дону, 1998), XVIII (Казань, 2001) и XIX (Екатеринбург, 2004) съездах физиологического общества имени И.П. Павлова, на всероссийской научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения И.П. Павлова (С.-Петербург, 1999), IX и XI международных конференциях «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва,
-
и 2003), 1-й и 2-й научных сессиях Кировского филиала Академии Естествознания РФ и Вятского регионального отделения РАЕН (Киров,
-
и 2004), международной конференции, посвященной 75-летию со дня рождения A.M. Уголева (С-Петербург, 2001), 6-й Путинской конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2002), II международной конференции «Успехи современного естествознания» (Дагомыс, 2002), V всероссийской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Н. Новгород, 2003), межрегиональной конференции, посвященной 80-летию со дня рождения профессора И.А. Држевецкой «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2003), всероссийской конференции «Достижения биологической функционологии и их место в практике образования» (Самара, 2003), 5-й Российской научной конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2003), междисциплинарной конференции «Новые биокибернетические и телемедицинские технологии 21 века для диагностики и лечения заболеваний человека» (Петрозаводск, 2003), 2-м международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознании» (Москва, 2004), международном симпозиуме «Биологическая подвижность» (Пущино, 2004), II симпозиуме «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 2004), заседаниях Кировского отделения физиологического общества им. И.П. Павлова (Киров, 1997,2005).
По материалам диссертации опубликовано 83 работы, в том числе -36 журнальных статей, из них в центральных журналах - 18.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 267 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 392 отечественных и зарубежных источников, иллюстрирована 136 рисунками. Приложение содержит 86 таблиц.
Общее представление о р-адренергическом механизме
Согласно современным представлениям [2, 14, 55, 108, 124], катехоламины (КА) как медиаторы и как гормоны оказывают свой физиологический эффект за счет взаимодействия с адренорецепторами (АР), среди которых выделяют ссрАР, СІ2-АР, PrAP, Рг-АР, Рз-АР. Эффекты, вызываемые КА, достаточно хорошо изучены [14, 83, 143, 144]. КА оказывают положительные хроно-, ино-, батмо- и дромотропный эффекты на сердце, что реализуется при активации главным образом Рі-АР, и в меньшей степени, при активации р2-АР [55, 179]. Вопрос о роли cti-AP в осуществлении эффектов КА на сердце остается открытым - по мнению одних авторов они реализуют положительный эффект КА [231, 294], а по мнению других - отрицательный [127, 254].
Гладкие мышцы сосудов реагируют на воздействие КА в зависимости от доминирования вида адренорецепторов - при доминировании а і-АР и а2-АР КА оказывают вазоконстрикторный эффект - сосуды кожи [83, 274, 356], аорта крысы [186, 252] и сосуды пуповины человека [100, 107, 149]. При доминировании в гладких мышцах сосудов р2-АР КА оказывают вазодилататорный эффект, что характерно для коронарной [108, 111, 140] или легочной [47, 84] артерий.
Гладкие мышцы бронхов и трахеи под влиянием КА снижают свою тоническую активность, что связано с активацией преимущественно Рг-АР [108, 134, 135, 157]. Это доказано при воздействии адреналина на изолированные гладкие мышцы трахеи коровы [111, 112, 129, 142, 145], при воздействии сальбутамола на трахею морских свинок [384], альбутерола и формотерола на трахею лошади [388], тетрандрина на трахею морской свинки [389]. По данным литературы [134, 135, 157], на долю р2-АР в миоцитах бронхов и трахеи приходится 80-96%. Доказано, что Р2-АР имеются на всем протяжении дыхательных путей - от главных бронхов до терминальных участков, а их плотность увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов [116], при этом увеличивается также эффективность релаксирующего действия КА [85].
Миометрий небеременных - и беременных крыс уменьшает сократительную активность (СА) под влиянием КА, что объясняется активацией главным образом р2-АР [142, 149, 206, 246, 261, 320, 339, 370], на долю которых приходится 95% от всех Р-АР [291, 339, 370].
Изолированный миометрий небеременных и беременных женщин повышает свою СА под влиянием КА за счет активации а г АР и аг-АР; однако, миометрий беременных женщин может и уменьшать свою СА под влиянием КА и это реализуется при активации Рг-АР [142]. Относительно высокая эффективность применения р2-адреномиметиков при угрозе прерывания беременности [1, 142] доказывает участие р-адренергического механизма в торможении сократительной деятельности матки при беременности.
Строение АР. Общепризнанно [2, 3, 108, 124], что все виды АР содержат семь трансмембранных доменов, связанных с вне- и внутриклеточными петлями, формирующих каналоподобную структуру. Таким образом, АР являются белками клеточной мембраны, которые при взаимодействии с агонистами активируют внутриклеточные G-белки, а сигнал от G-белков передается к внутриклеточным эффекторам (ионным насосам, ионным каналам, сократительным белкам). Известно [3, 108], что cti-AP состоит из 466-560 аминокислотных остатков, ссг-АР - из 450-461, рг АР - из 477, pi-AP - из 413, р3-АР - из 402 (масса ргАР составляет 39-58 кД, а масса Рг-АР - 46,5-52 кД); аминокислотные последовательности трансмембранных доменов высококонсервативны. Во всех АР вне клетки расположен N-концевой участок АР, а внутри клетки - С-концевой участок [2, 3, 108, 124]. Внеклеточный N-концевой участок соединен с двумя углеводными остатками и центральными доменами 3-6. Все вместе они формируют связывающее место для молекулы агониста и обращены наружу. Аминогруппа КА связывается с карбоксильной группой остатка аспарагина, расположенного в 3-м трансмембранном домене (это обеспечивает собственно связывание агониста с рецептором), а катехольное кольцо КА взаимодействует с остатками аспарагина в 5-м и 7-м доменах, что необходимо для активации G-белка [2, 124, 217]. Эффекторный локус АР обращен внутрь клетки [2, 124]. Он расположен на 3-й цитоплазматической петле, соединяющей 5-й и 6-й домены, и предназначен для сопряжения с G-белком. С-концевой участок р-АР может подвергаться фосфорилированию (с участием киназы Р-АР), что приводит к инактивации рецептора. Дефосфорилирование С-конца (с участием фосфатазы), наоборот, приводит к, восстановлению активности АР [189, 229].
Механизм запуска генерации сигналов и активации G-белка под влиянием катехоламинов. Считается [2, 169, 217, 263, 264, 318], что АР, подобно другим рецепторам, сопряженным с G-белком (GPCR), могут существовать в состоянии высокого или низкого сродства к агонистам; при этом существует равновесие между неактивной (R) и активной (R ) конформациями рецептора. Связывание агонистов, проявляющих высокое сродство к R , способствует изомеризации, т.е. изменению конформационной структуры рецептора, которая изменяет равновесие в сторону активной R -Koi opMauHH, способствуя его взаимодействию с G-белком и образованию вьтсокоэффективного трехкомпонентного комплекса (агонист- -С-белок), который в свою очередь стабилизирует состояние R , запускает активацию G-белка, а это запускает передачу сигнала к внутриклеточным эффекторам. Если вызвать мутации в рецепторе, то такой рецептор может постоянно находится в состоянии гиперчувствительности, т.е. «спонтанно» активировать G-белок. Таким образом, нахождение рецептора в неактивном состоянии — это своеобразная защита от спонтанного самовозбуждения АР. Не исключено, что вещества, повышающие вероятность перехода АР в активированное состояние (например, ЭСБАР), будут повышать эффективность взаимодействия адреналина с АР.
С-белки и их роль в действии катехоламинов. Согласно данным литературы [2, 8, 14, 55, 106, 203], G-белки - это большая семья гомологичных белков, осуществляющих сопряжение более 100 различных рецепторов с эффекторными ферментами; среди них выделяют 11 разновидностей, в том числе Gs, Gj и Gp. Все виды G-белков состоят из а-, J3- и у-субъединиц (J3- и у- объединены в один функциональный комплекс). Специфичность G-белков определяется а-субъединицами и ру-комплексом. Для Gs-белка выделено 4 подтипа а-субъединиц, а для G; - белка - 3 подтипа. В каждой из а-субъединиц, обладающей внутренней ГТФ-азной активностью, имеются ГТФ-связывающие места и места взаимодействия с АР и аденилатциклазой. Коклюшный токсин, рибозилируя а-субъединицу, входящую в состав Gs-белка, блокирует передачу сигнала от АР к внутриклеточным структурам, если эта передача осуществляется с участием Gs-белка (это имеет место при активации pVAP), а холерный токсин блокирует передачу пути, который начинается с активации Gj-белка или Gp-белка (например, при активации М-ХР). Ряд внутриклеточных белков, в том числе GAP-43; rac-GAP и фосдуцин, регулируют активность G-белка, т.е. его способность передавать сигнал «вниз по течению». Фосфорилирование а-субъединиц G-белков изменяет эффективность ее взаимодействия с другими белками, например, с аденилатциклазой; оно может осуществляться протеи нкиназами, например, протеинкиназой С (она фосфорилирует ccGj, что нарушает сопряжение АР с аденилатциклазой), а также с участием тирозиновой киназы pp60e"sre, в результате чего увеличивается активность G-белков.
Физиологическая характеристика эндогенного блокатора Р~ адренорецепторов (ЭББАР)
В ряде опытов с продольными полосками рога матки небеременных крыс под влиянием 10-, 50 и даже 100-кратных разведений сыворотки крови ингибирующий эффект адреналина уменьшался, что свидетельствовало о снижении ]3-адренореактивности полосок (рис. 83). Удаление сыворотки и адреналина в отдельных опытах сопровождалось восстановлением исходной р1-адренореактивности. Все это нами объясняется наличием в крови ЭББАР.
В многочисленных экспериментах с полосками рога матки небеременных крыс, основной целью которых было изучение ЭСБАР-активности сыворотки крови и других биожидкостей, показано, что содержание ЭББАР зависит от вида биожидкости, а в сыворотке крови - от возраста, пола, у женщин - от этапа репродукции, а также от наличия отдельных патологий. Рассмотрим эти результаты подробнее. Зависимость проявления ЭББАР-активности сыворотки крови от кратности ее разведения. Сыворотка крови проявляет ЭББАР-активность только при 10- и в меньшей степени при 50-кратных разведениях (табл. 56). Например, для сыворотки крови мужчин процент опытов, при которых наблюдается ЭББАР-активность 10- и 50-кратных ее разведений, составил соответственно 67,0% и 10,0%, а выраженность этой активности, судя по изменению суммарной СА тест-объекта, достоверно выявлена для 10-кратного разведения. Так, в опытах с разведением сыворотки крови 1:10 адреналин (10"9 г/мл) при 1-м тестировании угнетал суммарную СА соответственно до 68,3+21,5% от исходного уровня; при 2-м тестировании, т.е. на фоне этого разведения, суммарная СА составила 188,0+45,1 %#а (т.е. адреналин вызывал стимуляцию СА), а при 3-м тестировании, т.е. после удаления 10-кратного разведения, суммарная СА составила 113,0±18,1% от фонового уровня (здесь и далее различия с фоновым уровнем - #; с 1-м и 2-м тестированиями адреналином - я достоверны, р 0,05). В целом, эти данные свидетельствует о том, что ЭББАР находится в сыворотке крови в свободном состоянии.
Судя по изменению суммарной СА, достоверно наличие ЭББАР-активности выявлено (табл. 56) для сыворотки крови 6-9-летних мальчиков (1:10), мужчин (1:10), 17-22-летних девушек (1:50), а также людей, перенесших инфаркт миокарда (1:50). В то же время для венозной крови беременных (I, II и III триместры), юных беременных (перед родами), рожениц (1 период) и юных родильниц, а также для ретроплацентарной крови и пуповинной крови новорожденных ЭББАР-активность достоверно не выявлена. Возраст. Показано (табл. 56; рис. 84), что содержание ЭББАР в сыворотке крови у 6-9-летних мальчиков и 18-22-летних мужчин ниже, чем у 40-55-летних мужчин. В частности, об этом свидетельствует различие в проценте опытов, при которых наблюдается ЭББАР-активность сыворотки крови в разведении 1:50 (соответственно в 13,0+8,4%, 10,0±9,6% и 54,5+15,0% опытов).
Пол. Содержание ЭББАР в сыворотке крови у женщин ниже, чем у мужчин (табл. 56; рис. 86). Так, при исследовании 10-кратного разведения сыворотки крови у 18-22-летних женщин ЭББАР-активность отмечена в 22,0±13,1% опытов, а у мужчин их возраста - в 67,0±14,8% опытов; при этом достоверно эта активность у девушек не наблюдалась, а у мужчин она отмечена для разведения 1:10. При исследовании 40-55-летних мужчин и женщин показано, что ЭББАР-активность для 1:50 разведений сыворотки крови у мужчин была такой же, как и у женщин - она отмечена в 54,5±15,0% опытов для мужчин и в 61,5±13,5% для женщин.
Этапы репродукции. У женщин содержание ЭББАР в сыворотке крови зависит от этапа репродукций - у беременных и рожениц оно было достоверно ниже, чем у небеременных женщин (табл. 56; рис. 87). Так, при исследовании сыворотки крови в разведении 1:50 ЭББАР-активность у беременных (4-11 недель) не наблюдалась, а у небеременных женщин -она отмечена в 82,0+5,4% опытов. Достоверно наличие ЭББАР-активности у сыворотки крови беременных не выявлено при исследовании всех ее разведений, а у небеременных женщин она отмечена для разведения 1:50. Сыворотка крови беременных со сроком гестации 4-11 недель (I триместр), 27-33 недель (II триместр) и 38-40 недель (III триместр), а также рожениц в разведении 1:50 проявляла ЭББАР-активность соответственно в 0,0%, 0,0%, 30,0% и 0,0% случаев (р4-і,2,з 0»1)» т.е. практически не наблюдалась. В 1-м периоде родов содержание ЭББАР сыворотки крови, скорее всего, сохраняется на том же уровне (табл. 56; рис. 87), как в конце III триместра, о чем свидетельствует отсутствие достоверных различий между группами женщин по проценту опытов, в которых наблюдается ЭББАР-активность разведений 1:10 (62,0±11,4% у рожениц против 71,0±13,7% у беременных) и 1:50 (0,0% против 30,0±13,8%). Достоверно ЭББАР-активность не выявлена при исследовании крови, полученной в 1-м периоде родов. Во 2-м и 3-м периодах родов сод ржание ЭББАР сохраняется таким же низким, как и в 1-м периоде (табл. 56; рис. 87). Об
этом свидетельствует отсутствие достоверных различий в проявлении ЭББАР-активности сыворотки крови рожениц во 2-м и 1-м периодах родов для разведения 1:50 (соответственно 14,0±13,1% против 0,0% опытов). Аналогично, не выявлено различий между сывороткой ретроплацентарной крови и сывороткой венозной крови рожениц в 1-м периоде родов, в частности, для разведения 1:50 (соответственно 5,0±5,4% против 0,0%) и отсутствии, судя по суммарной СА, достоверного проявления ЭББАР-активности. Содержание ЭББАР сыворотки в первый день после родов сохраняется таким же низким, как и у женщин в 1-м периоде родов; табл. 56; рис. 87) - ЭББАР-активность разведения 1:50 отмечена лишь в 17,0±7,4% опытов (в 1-м периоде - 0,0% опытов). Судя по изменению суммарной СА, в этот период (как и в родах) ЭББАР-активность достоверно не проявляется. Таким образом, можно утверждать, что при беременности, в родах и в послеродовом периоде уровень ЭББАР в крови у женщин значительно ниже, чем вне беременности.
Физиологическая характеристика эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ)
В опытах на 3104 продольных полосках рога матки 465 небеременных крыс ЭАСМ-активность сыворотки проявлялась в том, что под влиянием 10-, 50-, 100-, 500- 103-кратных ее разведений (в отдельных группах и 10 -кратных) полоски повышали частоту спонтанных сокращений, их амплитуду, суммарную СА и (1:10, 1:50) исходный тонус (табл. 85, 86; рис. 128). Удаление сыворотки сопровождалось относительно быстрым восстановлением исходной СА тест-объекта. В тоже время на фоне калиевой контрактуры (60 мМ КС1) сыворотка крови (1:50, 1:100, 1:500, 1:103, 1:104) не проявляла ЭАСМ-активность, т.е. не вызывала дополнительного повышения тонической активности полосок.
При исследовании сыворотки крови детей, мужчин и женщин, включая беременных и рожениц, установлено (рис. 129), что вероятность наблюдения ЭАСМ-активности, а также достоверность проявления этой активности с увеличением кратности разведения сыворотки крови уменьшается (в диапазоне от 1:10 до 1:103), более высокие разведения (1:104-1:1012) не проявляют ЭАСМ-активность. Так, процент опытов, в которых наблюдается ЭАСМ-активность 10-, 50-, 100-, 500-, 103- и 104- и 10 -кратных разведений сыворотки крови небеременных женщин, составил соответственно 100,0%, 100,0%, 100,0%, 80,0+12,6%, 30,0+14,5%, 20,0+12,6% и 0,0%. При этом суммарная СА полосок достигала соответственно 221,0+24,0%#, 161,0±24,3%#, 146,0+19,9%#, 108,0±9,9% и 105,0+9,7% от исходного уровня (достоверно можно говорить о проявлении ЭАСМ-активности для разведений 1:10, 1:50 и 1:100). Эти данные позволяют утверждать, что ЭАСМ находится в сыворотке крови в свободном состоянии, а о его относительном содержании можно судить на основании предельных разведений сыворотки крови, при которых еще наблюдается ЭАСМ-активность. В связи с этим содержание ЭАСМ в сыворотке крови зависит от возраста (но не от пола), от наличия соматических заболеваний, а у женщин от этапа репродукции.
Возраст. Показано (табл. 85, 86; рис. 130), что содержание ЭАСМ в сыворотке крови у 6-9-летних детей ниже, чем у взрослых, т.е. у 18-22-летних и 40-55-летних. Так, ЭАСМ-активность разведений 1:100 у 6-9-летних мальчиков отмечена в 50,0+12,3% опытов, а у 18-22-летних мужчин - в 88,0+10,3% опытов; соответственно суммарная СА на фоне этого разведения составила 104,0+11,3% и 172,0+43,9% от исходного уровня, а для разведения 1:500 - 87,3+8,4% и 121,0+10,4% . В тоже время различия между 18-22- и 40-55-летними мужчинами (как и женщинами) по проявлению ЭАСМ-активности носили недостоверный характер (сыворотка крови 6-9-летних девочек не исследована). Таким образом, не исключено, что относительное содержание ЭАСМ в сыворотке крови на ранних этапах онтогенеза низкое; оно повышается к моменту начала пубертата и сохраняется на этом уровне достаточно длительное время, включая, вероятно, и пожилой возраст.Пол. Содержание ЭАСМ в сыворотке крови, скорее всего, не зависитот пола (табл. 85, 86; рис. 131) Действительно, не удалось выявить достоверных различий между 18-22-летними мужчинами и их сверстницами женщинами по проценту опытов, в которых сыворотка крови проявляет ЭАСМ-активность. Это отмечено для разведений 1:50 (у мужчин она отмечена в 90,0±9,5% опытов, а у женщин - в 100,0% опытов), 1:100 (88,0±10,3% и 94,0±3,4%), 1:500 (60,0+15,5% и 78,3±5,9%) и 1:103(33,0±14,8%и15,0±5,1%).ЭАСМ-активности. Это показано для разведений 1:50 (суммарная СА нафоне сыворотки составила соответственно 171,0+29,6% и 221,0±24,0% от исходного уровня), 1:100 (172,0+43,9% и 161,0+24,3%), 1:500 (121,0±10,4% и 146,0+19,9%) и 1:103 (122,0±17,7% и 108,0+9,9%). Аналогично не выявлено различий между 40-55-летними мужчинами и женщинами.
Беременность, роды и ранний послеродовый период. Показано, что у женщин содержание ЭАСМ в сыворотке крови зависит от этапа репродукции (табл. 85, 86; рис. 132) В частности, выявлено, что у женщин в I и II триместре беременности содержание ЭАСМ ниже, чем у небеременных женщин. Однако в III триместре и в 1 периоде родов содержание ЭАСМ приближается к значениям, характерным для небеременных женщин. Действительно, при исследовании сыворотки крови небеременных, беременных - I, II, III триместры и рожениц ЭАСМ-активность разведения 1:50 отмечена соответственно в 100,0%, 60,0+15,5%, 100,0%, 100,0% и 83,0+11,3% опытов; для разведения 1:100 соответственно в 94,0+3,4%, 60,0+15,5% , 50,0+15,8%, 100,0% и 67,0+14,2% опытов; для разведения 1:500 - в 78,0+5,9%, 20,0+12,6%, 30,0+14,5%, 55,0+15,5% и 29,0+13,7%. Выраженность ЭАСМ-активности сыворотки крови у беременных (7-Ю недель) женщин была ниже, чем у небеременных; это установлено для разведений 1:50 (суммарная СА при его воздействии составила у беременных 100,0+19,4% от исходного уровня, а у небеременных - 221,0±24,0% ) и 1:500 (соответственно 88,3+6,91% и 146,0+19,9% ). В первый день после родов содержание ЭАСМ в сыворотке крови вновь снижается - об этом свидетельствует низкий процент опытов, при которых наблюдается ЭАСМ-активность разведений 1:50, 1:100, 1:500 и 1:103 (соответственно - 84,0±7,2%, 76,0±8,4% 24,0+8,4%, 0,0%), а также выраженность этой активности. Например, под влиянием разведения 1:50 суммарная СА у родильниц достигает 120,0+13,1% от фонового уровня, а у рожениц (1 период) - 225,0±32,1% . Таким образом, вопрос о сроках
ЭАСМ-активность плазмы крови, мочи, ликвора, слюны и околоплодных вод. Показано (табл. 85, 86; рис. 135), что ЭАСМ-активностью обладает моча (но, судя по титрам разведения, эта активность ниже, чем у сыворотки крови), но она отсутствует у ликвора, околоплодных вод и слюны. Так, при исследовании беременных (35-40 недель) женщин показано, что ЭАСМ-активность 100-кратных разведений сыворотки крови, мочи, слюны, а также околоплодных вод, полученных накануне родов, отмечалась соответственно в 100,0%, 50,0+15,8%, 0,0% и 22,0±13,1% опытов; для 500-кратных разведений эти значения составили соответственно 55,0+15,5%, 20,0+12,6%, 0,0% и 13,0+10,6%, а для 103-кратного - 55,0±15,5%, 10,0±9,5%, 0,0% и 11,0±9,9%.
При исследовании беременных (38-40 недель) женщин показано, что ЭАСМ-активность у плазмы крови ниже, чем у сыворотки крови (табл. 85, 86; рис. 135 А) - для разведения 1:10 эта активность отмечена соответственно в 50,0+15,8% и 89,0+9,4% опытов; для 1:50 - 50,0+15,8% и 100,0% опытов, для 1:100 - 20,0+12,7% и 100,0% опытов, для 1:500 -20,0±12,7% и 55,0+15,0% опытов, для 1:103 - 10,0+9,5% и 55,0+15,5% опытов. Выраженность ЭАСМ-активности у плазмы также была ниже, чем у сыворотки крови (табл. 86) - суммарная СА продольных полосок рога матки крысы в присутствии 10-кратных разведений плазмы и сыворотки составила соответственно 90,1+14,9% и 209,0+24,5% от исходного уровня; для 50-кратных разведений соответственно 116,0±17,1% и 157,0±34,1%, а для 100-кратных разведений - 76,2±11,3% и 168,0±36,3% . Все это указывает на то, что содержание ЭАСМ в плазме крови ниже, чем в сыворотке крови. Различие может быть связано с появлением при свертывании крови фактора, обладающего ЭАСМ активностью.
Возрастные и половые особенности содержания в крови эндогенных модуляторов хемореактивности и ЭАСМ
Возраст. Нами установлено, что у 6-9-летних мальчиков содержание ЭСБАР в сыворотке крови выше, чем у 18-22-летних и 40-55-летних мужчин; содержание ЭББАР такое же, как у 18-22-летних, но ниже, чем у 40-55-летних; содержание ЭАСМ ниже, чем у 18-22-летних и 40-55-летних. Кроме того, у 6-8-летних детей (мальчики и девочки) содержание ЭБМХР выше, чем у взрослых мужчин и женщин (35-70 лет). Установлено также, что у 40-55-летних мужчин содержание ЭСБАР и ЭАСМ в сыворотке крови такое же, как у 18-22-летних мужчин, а содержание ЭББАР и ЭБМХР выше. Показано также, что у 40-55-летних женщин содержание ЭСБАР, ЭБМХР и ЭАСМ в сыворотке крови остается таким же, как у 18-22-летних женщин, а содержание ЭББАР возрастает.
Таким образом, содержание ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ в сыворотке крови зависит от возраста. В частности нами показано, что в детском возрасте содержание ЭСБАР и ЭБМХР выше, чем у взрослых. Это должно способствовать повышению эффективности Р-адренергических и снижению эффективности М-холинергических воздействий на внутренние органы и мозговые структуры, что, с нашей точки зрения, является одним из важнейших условий успешного развития высших психических функций и созревания организма в целом на этом этапе онтогенеза. В определенной степени результаты наших исследований согласуются с данными литературы о более высоком тонусе симпатического отдела ВНС и более низком тонусе парасимпатического отдела у детей по сравнению со взрослыми [4, 24, 120] и более выраженной реакции симпато-адреналовой системы на стресс у детей и подростков, чем у взрослых [120]. Это подтверждается исследованиями вариабельности сердечного ритма [24, 26, 118, 250], в том числе проведенными в нашей лаборатории [147, 148]. Таким образом, особенности содержания у детей ЭСБАР и ЭБМХР указывают на то, что эти два фактора могут играть важную роль в проявлении влияния ВНС на деятельность внутренних органов и мозговые центры.
Наши данные о более низком содержании в крови ЭАСМ у детей (в сравнении со взрослыми) согласуются с известным представлением о более низких значениях сосудистого сопротивления, тонуса миоцитов сосудов, артериального давления и свертываемости крови [4, 120]. Не исключено, что более низкое содержание ЭАСМ у детей в сравнении со взрослыми (это приводит к формированию у них невысоких потоков Са внутрь миоцитов и относительно невысокого тонуса сосудов) обусловлено более низким уровнем у них в крови фибринопептидов А и В и других ПДФ. Возможно, что более высокое содержание в крови ЭСБАР и ЭБМХР и более низкое содержание ЭАСМ у детей обусловлено низким уровнем у них андрогенов (особенно у мальчиков в сравнении с мужчинами).
Наши данные о повышении после 40-летнего возраста у мужчин и женщин содержания в крови ЭББАР можно объяснить появлением аутоантител к р-АР, наличие которых в крови отмечено многими авторами [55, 135, 213, 242, 270, 357]. Само по себе это явление может приводить к снижению эффективности р-адренергического влияния на деятельность сердца и других органов и тем самым способствовать формированию артериальной гипертензии, бронхиальной астмы и других видов патологии, патогенез которых связан с развитием дефицита р-адренергических влияний на сердце. Результаты наших наблюдений согласуются с данными литературы о снижении после 40 лет эффективности р-адренергических влияний на сердце, что проявляется в изменении параметров математического анализа сердечного ритма у части пожилых людей [13, 18, 52].
Повышение после 40-летнего возраста у женщин (и, вероятно, у части мужчин) содержания в крови ЭБМХР можно объяснить увеличением в этот период содержания в крови липидов, в том числе ЛФХ, уровень которого значительно возрастает в клетках при гиперлипидемии [188] и при атеросклерозе [99]. Это должно приводить к снижению эффективности М-холинергических воздействий и тем самым - к избыточному влиянию симпатической системы на организм.
Отсутствие изменений после 40 лет в содержании ЭАСМ, основными компонентами которого, возможно, являются фибринопептиды А и В или другие ПДФ, указывает на то, что, скорее всего, у пожилых людей содержание факторов, повышающих Са +-проницаем ость, не меняется. Это можно рассматривать как благоприятный признак в отношении сохранения работоспособности сердечно-сосудистой системы.
В целом, полученные нами сведения о содержании ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ объясняют известные возрастные изменения активности симпатического и парасимпатического отделов ВНС, а также ряда показателей сердечно-сосудистой системы. С другой стороны, возрастная динамика содержания ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР и ЭАСМ, в определенной степени, подтверждают наше представление о природе этих факторов. Пол. Нами установлено, что у 17-22-летних женщин содержание ЭСБАР в сыворотке крови выше, чем у 18-22-летних мужчин; содержание ЭББАР, наоборот, ниже; в тоже время содержание ЭБМХР и ЭАСМ у 17-22-летних женщин было таким же, как у их сверстников-мужчин. По нашим данным, 40-55-летние женщины не отличались от сверстников-мужчин по содержанию ЭСБАР, ЭБМХР, ЭББАР и ЭАСМ. Это означает, что после 40 лет половые различия в содержании ЭСБАР и ЭББАР становятся несущественными.
В исследованиях Кононовой Т.Н. [51] было показано, что у 7-8-летних девочек содержание в моче ЭСБАР и ЭБМХР достоверно выше, чем у мальчиков и это коррелировало с более низкой ВСР у девочек. Кроме того, согласно ее данным, содержание ЭАСМ в сыворотке крови у девочек было ниже, чем у мальчиков.
Полагаем, что более высокое содержание ЭСБАР у девочек и молодых женщин в сравнении с мальчиками и молодыми мужчинами обусловлено более низким содержанием у них андрогенов и соответственно более высоким содержанием эстрогенов и прогестерона. С учетом представлений о гистидине, триптофане и тирозине как основных компонентах ЭСБАР, можно предположить, что андрогены снижают содержание этих аминокислот в крови, а эстрогены и прогестерон, наоборот, повышают его. Высокий уровень андрогенов способствует и более высокому содержанию ЭББАР, что видно при сравнении молодых мужчин и женщин. Исходя из представлений о природе ЭБМХР и ЭАСМ, можно предположить, что более высокое содержание ЭБМХР у 7-8-летних девочек (в сравнении с мальчиками) и более низкое содержание у них ЭАСМ, обусловлено тем, что у девочек выше уровень в крови ЛФХ и ниже свертываемость крови. Данных литературы, подтверждающих наше предположение, однако, нами не найдено. Физиологическое значение половых различий в содержании ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР, скорее всего, заключается в формировании половых особенностей вегетативной регуляции деятельности внутренних органов и деятельности нейронных механизмов. Действительно, более высокое содержание ЭСБАР (девочки, молодые женщины) и ЭБМХР (девочки), а также более низкое содержание ЭББАР (молодые женщины) должно повышать эффективность р-адренергических воздействий и снижать эффективность М-холинергических воздействий на деятельность сердца и других органов. Кроме того, эти различия могут иметь прямое отношение к половым особенностям уровня развития психических функций. Действительно, в литературе отмечено, что у 7-8-летних девочек (в сравнении с 7-8-летними мальчиками) выше тонус симпатической нервной системы, в том числе судя по показателям математического анализа сердечного ритма [24, 51, 147, 148], а также у них выше уровень развития внимания, мышления, зрительного восприятия и других высших психических функций, а также у них выше успешность образовательной деятельности [16,45, 75, 128, 154].
