Введение к работе
Сердечно-сосудистая система (ССС) и циркулирующая по ее сосудам кровь являются основными транспортными системами организма, связывающими в единое целое все органы и ткани организма и обеспечивающими наряду с другими системами поддержание гомеостаза. На их нормальное функционирование оказывают влияние нервная и эндокринная регуляция. Сбой в деятельности любой из этих систем приводит к нарушению в обеспечении органов, тканей и клеток необходимыми веществами для поддержания их нормальной работоспособности (Гуревич, 2008; Bleeke, Zhang et al., 2004).
В наш век научно-технического прогресса и урбанизации населения произошло повсеместное ухудшение экологической обстановки. В связи с этим возросло напряжение современной жизни, а адаптационные возможности организма резко снизились. Вся совокупность абиотических и биотических факторов, воздействующих на организм человека, довольно часто приводит к срыву адаптации – дезадаптации (Брехман, 1990). В ряде исследований показано (Бородкин и др., 1986; Арутюнов, Рылова, 2000), что снижение адаптационных возможностей организма сопровождается ростом специфических патологических изменений, которые проявляются в виде разнообразных заболеваний. В состоянии неудовлетворительной адаптации организм обладает настолько сниженными функциональными резервами, что даже небольшие нагрузки (как физические, так и эмоциональные) могут нарушить его неустойчивое равновесие со средой (Арутюнов, Рылова, 2000; Крыжановский, 2002).
В большинстве случаев систему кровообращения можно рассматривать как индикатор адаптационных реакций целостного организма (Меерсон, 1986). Уровень функционирования ССС является регулируемой величиной, постоянство которой поддерживается механизмами нейроэндокринной регуляции, путем изменения как межсистемных, так и внутрисистемных взаимодействий и взаимосвязей (Гейченко, Курята и др., 2007).
В настоящее время заболевания ССС вышли на первое место в мире. Одним из них является сердечная недостаточность – важнейший клинический синдром, характеризующийся неуклонным прогрессированием, что приводит к потере трудоспособности и значительно ухудшает качество жизни всё большего количества больных (Беленков и др., 2006; Провоторов, Бурлова, 2007; Шляхто и др., 2009). Увеличение заболеваемости сердечной недостаточностью происходит на фоне все более заметных достижений в лечении людей с болезнями сердца и, в первую очередь, ишемической болезнью сердца (Шевченко и др., 2008; Han. et al., 2006). С точки зрения физиологии ССС хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является состоянием, при котором снижается адаптация сердца к предлагаемым ему нагрузкам, и, следовательно, нарушается способность миокарда обеспечивать необходимый уровень кровообращения в зависимости от метаболических потребностей организма (Федоров, 1999; Смирнова, 2002; Милакова и др., 2003). ХСН представляет собой финальную стадию большинства болезней ССС, а нарушение активности центральных и периферических (тканевых) нейроэндокринных систем занимает важное место в патогенезе ХСН. В этом отношении она является классическим примером дисрегуляционной патологии (Меерсон, 1986; Барт и др., 2007).
Важнейшая роль в обеспечении адаптации организма к стрессовым воздействиям принадлежит симпатической нервной системе (Орбели, 1962), чрезмерная активация которой может иметь значение в генезе ишемического повреждения миокарда (Меерсон, 1984; Прибылова, Осипова, 2009; Schlaich, Kaye et al., 2003). Свое влияние на ткани симпатическая нервная система осуществляет через адренорецепторы, которые являются гетерогенными структурами. Если роль a-адренорецепторов в деятельности системы кровообращения изучена достаточно полно (Erami, Zhang et al., 2002), то функциональная значимость в данном процессе b-адренореактивных структур в ряде случаев остается неясной. Прежде всего, это касается конкретного влияния b1- и b2-адренорецепторов на регуляцию работы сердца и функционирование системы гемостаза.
Основным инструментом работы с b-адренорецепторами являются b-адреноблокаторы и b-адреномиметики. В физиологии они часто используются для изучения функционального состояния, как самой симпатической нервной системы, так и ее роли в регуляции деятельности других систем организма (Ноздрачев, 1983; Ноздрачев, Янцев, 1995, Ноздрачев, Фатеев, 2002).
В терапии заболеваний ССС b-адреноблокаторы являются одной из основных групп препаратов. В частности, в последние полтора десятилетия b-адреноблокаторы стали широко применять в комплексной терапии ХСН (Терещенко, 2006; Гуревич, 2008, 2009; Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, 2009; The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology, 2005; Douglas et al., 2008). Обоснованием к их применению послужило открытие регулирующего влияния катехоламинов на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (Раков, 2005; Беленков и др. 2006; Гуревич, 2009; Драпкина, Ашихман, 2009; Fu, Hajalmarson, 1991; Douglas et al., 2008). Также было выяснено, что при различных вариантах застойной ХСН у человека и животных в миокарде «недостаточного» сердца отмечается снижение плотности 1-адренорецепторов и уменьшение инотропной реакции на их стимуляцию, трактующееся как развитие специфической десенситизации адренергической системы сердца, обусловленной избыточной концентрацией норадреналина (Leinewelde et al., 2002). Блокаторы b-адренорецепторов, снижая избыточную симпатическую стимуляцию миокарда, приводят к ресенсибилизации 1-адренорецепторов (нормализация систолической функции) и уменьшению перегрузки кардиомиоцитов кальцием, что оказывает благоприятное влияние на релаксацию желудочков (нормализация диастолической функции) (Доказательная медицина. Ежегодный справочник, 2002; Арутюнов, Агеев, 2003; Терещенко, 2006; Драпкина, Ашихман, 2009; Hamroff et al., 1999; Douglas et al., 2008). Существенна роль катехоламинов в регуляции системы про- и антивоспалительных цитокинов (Ольбинская, Сизова и др., 2006) и в развитии эндотелиальной дисфункции, что имеет большое значение в прогрессировании ХСН (Денисов и др., 2007; Ольбинская, Сизова и др., 2007; Прощаев и др., 2007; Сукманова, Яхонтов, 2009; Gonzalez-Juanatey et al., 2007; Tam et al., 2008).
Группа b-адреноблокаторов не является однородной: выделяют 3 больших класса: кардиоселективные (метопролол, атенолол, бисопролол и др.) действующие преимущественно на b1-адренорецепторы, неселективные (пропранолол, надолол, пиндолол и др.) действующие на b1- и b2-адренорецепторы, и вазоактивные препараты (карведилол, небиволол и др.) (Гуревич, 2008, 2009; Леонова, 2009). Однако до сих пор многие механизмы их действия на показатели сердечно-сосудистой системы и системы крови при однократном и длительном их применении остаются до сих пор мало изученными. Это делает актуальным сравнение влияния b-адреноблокаторов различных классов на сердечную деятельность, состояние гормонально-медиаторных систем, обмен липидов, гемостазиологические показатели, выживаемость и продолжительность жизни у лабораторных животных в норме и в условиях дезадаптации миокарда.
В настоящее время в практике физиологических и клинических исследований широко используется метод анализа вариабельности сердечного ритма. В физиологии метод ВСР расширяет возможности научного изучения механизмов становления (Абзалов и др., 2006; Фатеев и др., 2009; Макаров и др., 2009; Sato et al., 2007) и регуляции сердечной деятельности (Баевский, Иванов, 2001; Баевский, 2002; Шейх-Заде и др., 2005, 2006; Минасян и др., 2006; Миронова, Миронов и др, 2007); в фармакологии и физиологии применяется для исследования воздействия различных биологически активных веществ на функции миокарда (Тепляков и др., 2004; Алипов и др., 2005; Линник, Наурбиева, 2007; Стаценко, Землянская, 2007; Тарасов и др., 2008; Цорин и др., 2008; Арушанян, 2009; Каверина и др., 2009; Lin et al., 1999; Gullestad et al., 2001), в том числе и b-адреноблокаторов (Алексеева, Малкина., Соколов, 2007; Каверина, Лысковцев и др., 2008; Прасолов, Москалюк, 2009; Theodorakis et al., 1993). Особую значимость анализ ВСР имеет в клинической практике, этот метод используется для диагностики, контроля эффективности терапии и определения прогноза, в том числе ХСН (Миронова, Миронов, 2006; Сетынь, Колпаков, Волов, 2007; Стаценко и др., 2007; Чихирев и др., 2007; Рябыкина и др., 2008; Улыбина и др., 2008; Наумова, Земцова, 2009; Абдрахманов, 2009; Калмыкова, Миронова, Давыдова, 2009; Шпак, Волкова, 2009; Самохвалова, Гераскина, Фонякин, 2009; Lombardi, Mortara, 1998; Suzuki et al., 2003; Sajadieh et al., 2004; Cook et al., 2006; Dietrich et al., 2006).
Изучить особенности функционирования сердечно-сосудистой системы у крыс в норме и при дезадаптации при кратковременном и длительном изменении активности -адренореактивных структур.
-
Разработать в качестве модели дезадаптации сердечно-сосудистой системы динамическую модель хронической сердечной недостаточности и изучить ее характеристики.
-
Исследовать особенности вариабельности сердечного ритма (ВСР) и гемодинамических показателей работы сердца у крыс, находящихся в различных состояниях (наркоз, кратковременный иммобилизационный стресс, модель ХСН) и провести их сравнительный анализ.
-
Выяснить роль -адренореактивных структур в регуляции сердечного ритма и гемодинамических показателей работы сердца при кратковременном и длительном изменении их активности.
-
Исследовать особенности гормонально-медиаторного, липидного обменов и гемостаза у крыс, находящихся в различных состояниях (интактные животные и модель ХСН) и провести их сравнительный анализ.
-
Изучить роль длительного ингибирования активности b-адренореактивных структур на регуляцию гормонально-медиаторного обмена в условиях дезадаптации организма.
-
Установить влияние продолжительного выключения активности -адренорецепторов на липидный обмен (содержание в крови липопротеидов, триглицеридов и холестерина) у дезадаптированных крыс.
-
Выяснить роль длительного подавления активности b-адренореактивных структур на показатели гемостаза у крыс, находящихся в условиях дезадаптации.
Впервые проведено комплексное исследование по выяснению роли b-адренореактивных структур в регуляции системы кровообращения у крыс, находящихся в различных состояниях (наркоз, иммобилизационный стресс, моделированная ХСН) с применением физиологических, биохимических и фармакологических методов.
Впервые в качестве модели дезадаптации применена оригинальная модель ХСН, разработанная на основе модели Н.Н. Пятницкого и Ю.А. Блинкова (1970). И с помощью физиологических и морфологических методов доказана ее действенность, возможность создавать ХСН различной степени тяжести и близость ее к ХСН, возникающей у человека.
Впервые проведено подробное изучение показателей ВСР с применением временного, геометрических методов и метода спектрального анализа у животных при различных состояниях, а также при активации и подавлении активности b-адренореактивных структур.
Впервые предложено оценивать влияние биологически активных веществ на ВСР по показателю суммарной степени воздействия (ССВ) на сердечный ритм. Показано, что однократное воздействие b-адреномиметика добутамина на наркотизированных крыс практически не влияло на сердечный ритм, а наибольшее действие оказывало блокирование b-адренореактивных структур высокоселективными b1-адреноблокаторами бисопрололом и метопрололом, комбинированный небиволол с вазодилятирующим эффектом и водорастворимый атенолол практически не оказывали влияния на ВСР. При иммобилизационном стрессе однократное использование этих же веществ влияло на ВСР таким же образом и в такой же последовательности, но воздействие на сердечный ритм было сильнее, особенно это касается бисопролола и метопролола. Длительное применение изучаемых веществ на организм дезадаптированных крыс с ХСН имело значительно меньшее влияние на ВСР, и наименьшее воздействие оказывали высокоселективные b1-адреноблокаторы метопролол, бисопролол и небиволол.
Впервые обнаружены разнонаправленные изменения показателей спектрального анализа ВСР по сравнению с временным, геометрическим анализом и корреляционной ритмографией при изменении активности b-адренореактивных структур у крыс, находившихся в состоянии кратковременного иммобилизационного стресса. Установлено, что в этом случае в показателе LF отражается не только активность симпатического отдела АНС, но иные нейрогуморальные механизмы.
Изучено влияние активности b-адренореактивных структур на изменение гемодинамических показателей (СОК и МОК) работы сердца у стрессированных животных. Введение добутамина вызывало увеличение этих показателей, а блокаторов b-адренорецепторов практически их не изменяло. У крыс с моделированной ХСН достоверно снижались СОК и МОК, а длительное подавление активности b-адренореактивных структур высокоселективными метопрололом, бисопрололом и небивололом с вазодилататорной активностью возвращало их к таковым у интактных животных.
Впервые в эксперименте при помощи шести b-адреноблокаторов (пропранолол, пиндолол, атенолол, метопролол, бисопролол и небиволол) различных классов проведено сравнительное исследование функционального вклада b1- и b2-адренорецепторов в регуляции сердечно-сосудистой системы, системы гемостаза и липидного обмена в организме на фоне длительного их применения у интактных и дезадаптированных животных.
Установлено, что для возникновения дезадаптации системы кровообращения (модель ХСН) дизрегуляция b1-адренореактивных структур имеет большее значение, чем нарушение функциональной активности b2-адренорецепторов. Это подтверждает более высокая нормализующая способность селективных b-адреноблокаторов в регуляции функций кортико-адреналовой и симпатоадреналовой систем, системы гистамин/серотонин, липидного обмена и системы гемостаза. Наиболее активным нормализующим действием в отношении липидного обмена при ХСН обладали кардиоселективные b-адреноблокаторы (небиволол, бисопролол, метопролол и атенолол): только их введение приводило к одновременному снижению содержания общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и коэффициента атерогенности плазмы. На фоне ХСН все исследуемые b-адреноблокаторы способствовали у животных гармонизации показателей агрегации тромбоцитов, свертывающей, антисвертывающей и фибринолитической систем крови. Выявлен дополнительный механизм в действии b-адреноблокаторов – центральный, связанный с обменом дофамина, гистамина и серотонина в ЦНС.
Впервые показано, что снижение функциональной активности b-адренореактивных структур на фоне введения b-адреноблокаторов способствовало увеличению выживаемости и продолжительности жизни дезадаптированных животных с экспериментальной ХСН, а также препятствовало у них развитию гипертрофии миокарда.
Было показано, что наличие у b-адреноблокаторов внутренней симпатомиметической активности уменьшало их нормализующее влияние в отношении регуляции функций кортико-адреналовой и симпатоадреналовой систем, системы гистамин/серотонин, липидного обмена и системы гемостаза на фоне длительной дезадаптации.
Проведенное исследование позволило также впервые выстроить следующий ряд нормализующей активности b-адреноблокаторов при экспериментальной ХСН: небиволол > бисопролол > метопролол > атенолол > пропранолол > пиндолол.
Результаты исследований дополняют знания о механизмах действия b-адреноблокаторов в зависимости от их физико-химических свойств и степени селективности на функционирование b-адренореактивных структур организма, участвующих в нейроэндокринной регуляции деятельности ССС и системы крови, у интактных животных и у крыс в условиях дезадаптации на примере модели ХСН. Так, применение -адреноблокаторов предупреждает или значимо уменьшает патологические изменения в состоянии симпато-адреналовой и кортико-адреналовой систем, обмене липидов, гистамина, серотонина и системе гемостаза, которые возникают у крыс с экспериментальной ХСН.
Полученные в ходе данного исследования результаты имеют существенное практическое значение для клиницистов, т.к. показывают их эффективность и безопасность при лечении ХСН per se, то есть вне комплексной терапии. Исходя из наших данных, наибольшую эффективность имеют кардиоселективные липофильные препараты (небиволол, бисопролол, метопролол).
Результаты настоящего исследования дополняют знания о механизмах нейроэндокринной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Выявленные изменения показателей ВСР представляют интерес для физиологов, изучающих роль b-адренореактивных структур на функционирование организма, находящегося в условиях нормы, в состоянии иммобилизации и при дезадаптации, вызванной патологическим процессом.
