Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 13
Адаптация: определение понятия, механизмы 13
Болезнь как результат дезадаптации организма 15
Патология сердечно-сосудистой системы в свете дисрегуляционной и дезадаптационной концепции 15
1.4. Определение и патогенез хронической сердечной
недостаточности 16
Симпато-адреналовая система при хронической сердечной 17 недостаточности
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при хронической сердечной недостаточности 19
Обмен серотонина, гистамина и 11-оксикортикостероидов
при хронической сердечной недостаточности 21
Обмен липидов при хронической сердечной недостаточности 22
Состояние системы гемостаза при хронической сердечной недостаточности 23
1.5. Основы рациональной фармакотерапии больных с хронической
сердечной недостаточностью 27
Лекарственные средства для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью 27
Лекарственные средства, доказавшие свою эффективность и безопасность при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью 30
(3-адреноблокаторы при хронической сердечной недостаточности 34
Резюме 40
ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 41
2.1. Характеристика условий проведения эксперимента и объекты
исследования 41
2.3. Биохимические методы 43
2.3.1. Определение содержания катехоламинов 43
2.3.2.Определение содержания серотонина и гистамина 43
Определение 11 -оксикортикостероидов 44
Определение концентрации липидов в плазме крови 44
Гемостазиологические методы 44
Методика моделирования сердечной недостаточности 45
Морфологические методы 45
Методы статистической обработки 45 ГЛАВА 3. РОЛЬ Р-АДРЕНОРЕАКТИВНЫХ СТРУКТУР В РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА КАТЕХОЛАМИНОВ, ГИСТАМИНА, СЕРОТОНИНА И 11 -ОКС 47
Влияние изучаемых блокаторов Р-адренорецепторов на содержание катехоламинов, гистамина, серотонина и 11-ОКС в крови у крыс 47
Влияние изучаемых блокаторов Р-адренорецепторов на содержание катехоламинов, гистамина и серотонина в сердце у крыс 51
Влияние блокаторов Р-адренорецепторов на содержание катехоламинов, гистамина и серотонина в головном мозге у крыс 53 ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ Р-АДРЕНОРЕАКТИВНЫХ СТРУКТУР
НА ОБМЕН ЛИПИДОВ В КРОВИ 56
ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ р-АДРЕНОРЕАКТИВНЫХ СТРУКТУР НА
ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ 59
ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ АДРЕНОРЕАКТИВНЫХ СТРУКТУР НА
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ И НЕКОТОРЫЕ ВЕСОВЫЕ
ПОКАЗАТЕЛИ 62
Влияние блокаторов Р-адренорецепторов на смертность крыс 62
Влияние р-адреноблокаторов на выживаемость крыс при экспериментальной ХСН 63
4 6.3. Влияние исследуемых (З-блокаторов на вес животных и
весовой коэффициент сердца крыс 64
ГЛАВА 7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 67
ВЫВОДЫ 90
ЛИТЕРАТУРА 92
5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Введение к работе
Сердечно-сосудистая система (ССС) и циркулирующая по ее сосудам кровь являются основными транспортными системами, не только связывающие все системы организма в единое целое, но и обеспечивающие наряду с другими системами органов поддержание гомеостаза. Уровень функционирования ССС является регулируемой величиной, постоянство которой поддерживается механизмами нейроэндокринной регуляции, путем изменения как межсистемных, так и внутрисистемных взаимодействий и взаимосвязей [12].
В большинстве случаев систему кровообращения можно рассматривать как индикатор адаптационных реакций целостного организма [101]. В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы вышли на первое место в мире. Отчасти это связано с постарением населения развитых стран мира из-за увеличения продолжительности жизни [28, 81]. С точки зрения физиологии ССС хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является состоянием, при котором снижается адаптация сердца к предлагаемым ему нагрузкам, и, следовательно, нарушается способность миокарда обеспечивать необходимый уровень кровообращения в зависимости от метаболических потребностей организма [107, 162]. Нарушение активности центральных и периферических (тканевых) нейроэндокринных систем занимает важное место в патогенезе ХСН, и в этом отношении она является классическим примером дисрегуляционной патологии [15,101].
Важнейшая роль в обеспечении адаптации организма к повреждающим воздействиям принадлежит симпатической нервной системе [124], чрезмерная активация которой имеет важное значение в генезе заболеваний ССС [100]. Свое влияние на ткани симпатическая нервная система осуществляет через адренорецепторы, которые являются гетерогенными структурами. Если роль а-адренорецепторов в деятельности системы
7 кровообращения изучена достаточно полно, то функциональная значимость в данном процессе Р-адренореактивных структур в ряде случаев остается неясной. Прежде всего, это касается конкретного влияния Pi- и р2-адренорецепторов на регуляцию работы сердца и функционирование системы гемостаза.
Основным инструментом работы с р-адренорецепторами являются р-адреноблокаторы. В физиологии они часто используются для изучения функционального состояния, как самой симпатической нервной системы, так и ее роли в регуляции деятельности других систем организма [112-114].
В терапии заболеваний ССС Р-адреноблокаторы являются одной из основных групп препаратов. В частности, в последние полтора десятилетия их стали широко применять в комплексной терапии ХСН [7, 57]. Обоснованием к их применению послужило открытие регулирующего влияния катехоламинов на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [135, 239]. Кроме этого, Р-адреноблокаторы, снижая избыточную симпатическую стимуляцию миокарда, приводят к ресенсибилизации Pi-адренорецепторов (нормализация систолической функции) и уменьшению перегрузки кардиомиоцитов кальцием (нормализация диастолической функции) [248, 348].
Группа р-адреноблокаторов не является однородной: выделяют 3 больших класса - кардиоселективные (метопролол, атенолол, бисопролол и др.) действующие на ргадренорецепторы, неселективные (пропранолол, надолол и др.) действующие на рг и Рг- адренорецепторы и вазоактивные препараты с различными физико-химическими свойствами (карведилол, небиволол и др.) [166]. Однако до сих пор многие стороны их действия на показатели ССС системы и системы крови при длительном их применении остаются до сих пор мало изученными. Это делает актуальным сравнение влияния Р-адреноблокаторов различных классов на состояние гормонально-медиаторных систем, обмен липидов, гемостазиологические показатели,
8 выживаемость и продолжительность жизни у лабораторных животных в норме и в условиях дезадаптации миокарда.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить роль р-адренореактивных структур организма в
нейроэндокринной регуляции сердечно-сосудистой системы, липидном обмене и процессах свертывания крови у интактных животных и крыс находящихся в условиях дезадаптации на примере модели хронической сердечной недостаточности.
ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Выяснить влияние р-адренореактивных структур организма на биохимические (содержание адреналина, норадреналина, дофамина, гистамина, серотонина, 11-ОКС в крови, сердце, коре головного мозга) показатели интактных животных и животных находящихся в условиях дезадаптации при продолжительном применении Р-адреноблокаторов (пропранолол, надолол, метопролол, метопролол-ретард, атенолол и бисопролол).
Исследовать липидный спектр (содержание общего холестерина, липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности, триацилглицеридов и коэффициента атерогенности) плазмы крови крыс в норме и при дезадаптации на фоне применения тех же Р-адреноблокаторов.
Определить гемостазиологические (спонтанная агрегация тромбоцитов, протромбиновый индекс, содержание фибриногена, активность антитромбина-Ш, фибринолитичекая активность) показатели крови у крыс в условиях нормы и дезаптации при использовании Р-адреноблокаторов.
Изучить влияние Р-адреноблокаторов (пропранолол, надолол, метопролол, метопролол-ретард, атенолол и бисопролол) на продолжительность жизни,
9 динамику веса, весовой коэффициент сердца белых крыс в норме и в условиях дезадаптации.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые в эксперименте при помощи пяти р-адреноблокаторов (пропранолол, надолол, метопролол, бисопролол и атенолол) различных классов проведено исследование по сравнительному функциональному вкладу (Зр и р2-адренорецепторов в регуляцию функционирования сердечно-сосудистой системы, липидного обмена в организме и системы гемостаза на фоне длительного их применения на интактных животных и в условиях дезадаптации на модели ХСН.
Показано, что для возникновения дезадаптации системы кровообращения (модель ХСН) дизрегуляция ргадренореактивных структур имеет большее значение, чем нарушение функциональной активности Рг-адренорецепторов. Это подтверждает более высокая нормализующая способность селективных Р-адреноблокаторов к регуляции функций кортико-адреналовой и симпатоадреналовой систем, системы гистамин/серотонин, липидного обмена и системы гемостаза. Наиболее активным нормализующим действием в отношении липидного обмена при ХСН обладали кардиоселективные Р-адреноблокаторы (бисопролол, метопролол и атенолол): только их введение приводило к одновременному снижению содержания общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и коэффициента атерогенности. Липофильные бисопролол и метопролол, в целом, были более активны, чем гидрофильный атенолол. На фоне ХСН все исследуемые Р-блокаторы способствовали у животных гармонизации активностей показателей агрегации тромбоцитов, свертывающей, антисвертывающей и фибринолитической систем крови. Выявлен дополнительный механизм в действии р-адреноблокаторов - центральный, связанный с обменом дофамина, гистамина и серотонина в ЦНС.
10 Впервые показано, что снижение функциональной активности Р-адренореактивных структур на фоне введения Р-адреноблокаторов способствует увеличению выживаемости и продолжительности жизни подопытных животных с экспериментальной ХСН, а также снижают у них уровень гипертрофии миокарда.
Проведенное исследование позволило также впервые выстроить следующий ряд активности Р-адреноблокаторов при экспериментальной ХСН: бисопролол > метопролол-ретард > атенолол, надолол > простая форма метопролола > пропранолол.
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Результаты исследований дополняют знания о механизмах действия р-адреноблокаторов в зависимости от их физико-химических свойств и степени селективности на функционирование Р-адренореактивных структур организма, участвующих в неироэндокриннои регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы и системы крови, у интактных животных и крыс находящихся в условиях дезадаптации на примере модели ХСН. Выявленные изменения в состоянии симпатоадреналовой и кортико-адреналовой систем, обмене липидов, гистамина, серотонина и системе поддержания гемостаза у крыс с ХСН при длительном применении Р-адреноблокаторов свидетельствуют об их нормализующем действии.
Полученные в ходе данного исследования результаты имеют существенное практическое значение для клиницистов, т.к. показывают их эффективность и безопасность при лечении ХСН per se, то есть вне комплексной терапии. Исходя из наших данных, наибольшую эффективность имеют кардиоселективные липофильные препараты (бисопролол, метопролол-ретард) с длительным действием.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Проведенное исследование по выявлению роли Р-адренореактивных
структур организма при длительном снижении их активности с помощью Р-
адреноблокаторов у интактных животных показывает, что используемые Р-
блокаторы вне зависимости от степени селективности и липофильности
обладают схожим эффектом - в крови они вызывают достоверное и в целом
равномерное снижение уровня АД и НА; в миокарде уровень катехоламинов
остается в пределах нормы. Концентрация ГТ, СТ и 11-ОКС в исследуемых
тканях практически не изменяется. При ХСН р-блокаторы в крови снижают
количество вазоспастических катехоламинов (АД и НА) на фоне повышения
концентрации ДА; в миокарде - повышают синтез НА и ДА. Одновременно, в
исследуемых тканях нормализуется содержание ГТ, СТ и 11-ОКС. Бета-
адреноблокаторы обладают способностью к регуляции обмена биогенных
аминов в головном мозге. Как у интактных, так и у крыс с ХСН они снижают
содержание возбуждающих агентов (ДА, НА, ГТ) и повышают значимость
тормозных (СТ).
2. Изучение липидного спектра плазмы крови интактных крыс
показывает, что пропранолол и надолол способствуют повышению в крови
ТГ и ЛПОНП. Неселективные Р-блокаторы вызывают повышение степени
атерогенности плазмы, а селективные ее снижают. На фоне
экспериментальной ХСН введение Р-блокаторов приводит к положительным
сдвигам липидного обмена: они способствуют снижению общего
холестерина преимущественно за счет холестерина ЛПНП, нормализуют
содержание ТГ и снижают коэффициент атерогенности плазмы.
3. При 60-дневном применении исследуемых препаратов на интактных
животных значимого изменения показателей гемостаза не происходит. На
фоне ХСН Р-блокаторы вне зависимости от их селективности и
липофильности снижают уровень спонтанной агрегации тромбоцитов,
уменьшают (кроме пропранолола) ПТИ, повышают активность
антитромбина-Ш и фибринолитическую активность крови.
12
4. Длительное введение Р-блокаторов интактным животным не
оказывает существенного влияния на такие интегральные показатели
организма как динамика веса тела и весовой коэффициент сердца. На фоне
ХСН р-адреноблокаторы предупреждают развитие гипертрофии миокарда,
способствуют выживаемости подопытных крыс и удлиняют
продолжительность их жизни. Наиболее активными являются липофильные селективные препараты (метопролол и бисопролол).
13 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Адаптация: определение понятия, механизмы
Адаптация - общебиологическая категория, присущая всем живым системам [12, 73, 99]. Как процесс, адаптация - это изменение реактивности, а как результат этого процесса - способность организма осуществлять нормальную жизнедеятельность, выполнять свои функции и поддерживать внутренний гомеостаз в условиях изменения внешней и внутренней среды и действия патогенных факторов. Адаптивные способности организма зависят, прежде всего, от скорости мобилизации энергетических ресурсов и пластического материала, а также их восстановления [1, 50]. На различных структурно-функциональных уровнях организма адаптация осуществляется разными механизмами. На уровне целостного организма одним из адаптационных механизмов является перераспределение энергетических, метаболических, структурных ресурсов организма в пользу органов и систем, где происходят адаптационные перестройки. Механизмы адаптации на клеточном уровне заключаются в пластических перестройках клеточных мембран, внутриклеточных структур, макромолекул и их среды. На молекулярном уровне происходит регуляция ферментативных систем и образование адаптивных белков (белки теплового шока, апоптозные белки и др.) [73]. Синтезу белка отводится роль структурной основы адаптации [99]. Реализация адаптации на клеточном и молекулярном уровнях является базисным механизмом адаптации целого организма [73].
В развитии большинства адаптационных реакций прослеживаются 2 этапа: начальный этап срочной, но несовершенной адаптации, и последующей этап совершенной, долговременной адаптации.
Срочный (аварийный) этап адаптации возникает непосредственно после начала действия раздражителя и реализуется на основе готовых физиологических механизмов, включающих в первую очередь активизацию САС и ГГКАС. Важная его черта состоит в том, что деятельность организма протекает на пределе его физиологических возможностей - при почти полной мобилизации функционального резерва - и далеко не в полной мере обес-
14 печивает необходимый адаптационный эффект. Примером может служить частое снижение на этом этапе уровня белкового синтеза вследствие деградации полирибосом клеток на фоне прогрессирующего ацидоза [99, 102,165, 167].
Долговременный этап адаптации развивается постепенно, в результате многократного воздействия на организм факторов внешней среды, и связан с процессом активизации генетического аппарата клеток возникшей функциональной системы [73]. Долговременная адаптация обеспечивает осуществление организмом ранее недостижимой по своей интенсивности физической работы, развитие устойчивости организма к высотной гипоксии, ранее не совместимой с жизнью, к холоду, теплу, большим дозам ядов и т.д. [101]. Переход от несовершенного срочного этапа к долговременному является узловым моментом адаптационного процесса, т.к. именно благодаря ему возможна жизнь организма в новых условиях, расширение сферы его обитания и свобода поведения в изменяющейся среде [101]. Биологическая роль адаптации возрастает вследствие того, что долговременные, структурно обусловленные адаптационные реакции, обладают лишь относительной специфичностью, т.е. повышают устойчивость организма не только к тому фактору, к которому происходит адаптация, но одновременно и к ряду других. Так, непатогенная дозированная периодическая гипоксия вызывает изменения, способствующие общему повышению адаптационных возможностей организма к патогенным факторам и активацию саногенетических механизмов [73]. Однако при перенапряжении механизмов долговременной адаптации наступает их истощение, приводящее к декомпенсации [12, 73, 99,101].
Совершенство адаптации оценивается по затратам. Чем меньше энергии расходуется на поддержание гомеостаза при внешних возмущениях, тем совершеннее информационные механизмы, а значит выше адаптационный уровень [50].
Экстремальные (угрожающие целостности биосистемы) патогенные воздействия не только не вызывают адаптации, но, напротив, обусловливают
15 дисрегуляцию адаптивных механизмов и возникновение патологических процессов [73].
1.2. Болезнь как результат дезадаптации организма
В ряде исследований показано [12, 29, 30], что снижение адаптационных возможностей организма сопровождается ростом специфических патологических изменений, которые проявляются в виде разнообразных заболеваний. Обширные материалы массовых обследований свидетельствуют о том, что снижение адаптационных возможностей выявляется задолго до того, как обнаруживаются первые признаки болезни [12]. В состоянии неудовлетворительной адаптации организм обладает настолько сниженными функциональными резервами, что даже небольшие нагрузки (как физические, так и эмоциональные) могут нарушить его неустойчивое равновесие со средой [12, 73,101].
1.3. Патология сердечно-сосудистой системы в свете дисрегуляционной и дезадаптационной концепции
В большинстве случаев систему кровообращения можно рассматривать как индикатор адаптационных реакций целостного организма [101]. Уровень функционирования ССС является регулируемой величиной, постоянство которой поддерживается механизмами неироэндокриннои регуляции, путем изменения как межсистемных, так и внутрисистемных взаимодействий и взаимосвязей [12].
Ухудшение экологической обстановки, увеличение стрессогенности современной жизни и, как следствие, снижение адаптивных возможностей организма в целом и сердечно-сосудистой системы, в частности, в значительной мере обусловили резкий рост смертности от сердечнососудистых заболеваний (инсульта, инфаркта миокарда, ХСН), особенно заметный в последние два десятилетия [44].
С точки зрения физиологии сердечно-сосудистой системы ХСН является состоянием, при котором снижается адаптация сердца к предлагаемым ему нагрузкам, и, следовательно, нарушается способность миокарда обеспечивать необходимый уровень кровообращения в
зависимости от метаболических потребностей организма [107, 156, 162]. Кроме того, как дезадаптационную патологию ХСН характеризует снижение качества и продолжительности жизни больных, высокий процент инвалидизации [15, 46, 72, 75]. Нарушение активности центральных и периферических (тканевых) нейроэндокринных систем занимает важное место в патогенезе ХСН, и в этом отношении она является классическим примером дисрегуляционной патологии [15, 101].
1.4. Определение и патогенез хронической сердечной
недостаточности
Сердечная недостаточность - патофизиологический синдром, характеризующийся слабостью, одышкой, задержкой жидкости, который развивается вследствие различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящих к неспособности сердца перекачивать кровь со скоростью, необходимой для удовлетворения метаболических потребностей тканей, или же обеспечению этих потребностей только при повышенном давлении наполнения; хронической гиперактивации неирогормональных систем [104,133,136,171].
История изучения этиологии и патогенеза хронической сердечной недостаточности насчитывает несколько веков. За столь длительное время было выстроено несколько моделей формирования ХСН [18, 67, 75, 77, 88, 90-92, 294, 336]. На протяжении полутора столетий, до середины XX века господствовала кардиальная теория ХСН, которая объясняла появление симптомов сердечной недостаточности изолированным нарушением работы сердца. С 50-х годов XX века ученые разрабатывали кардиоренальную модель развития ХСН. Эта теория предполагала ведущую роль почек и избыточной задержки жидкости в развитии и прогрессировании ХСН. С 70-х годов прошлого века ученые отдавали предпочтение гемодинамической теории ХСН, которая связывала формирование ХСН с нарушениями периферического кровообращения. В 80-90-е годы приоритет получила
17 нейрогуморальная теория патогенеза ХСН, которая во многом объединила все предыдущие исследования. По этой теории развитие сердечной недостаточности связано с повреждением кардиомиоцитов из-за воспалительных, ишемических процессов (миокардиты, ИБС, интоксикации), гемодинамических перегрузок (артериальная гипертония, пороки) и нарушением нейрогуморальной регуляции. Последнее определяется дисбалансом двух ветвей нейрогуморальной системы: с одной стороны сосудосуживающей, антидиуретической, пролиферативной, а с другой -сосудорасширяющей, мочегонной и антипролиферативной. К первой можно отнести ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), симпато-адреналовую систему (САС), эндотелии, вазопрессин, цитокины и другие её компоненты [117, 118, 130, 166, 170, 172]. Ко второй - предсердный, мозговой и Ц-концевой натрийуретические пептиды, брадикинин, эндотелиальный расслабляющий фактор и простациклины [45, 184]. В настоящее время более изучены изменения, происходящие при ХСН в симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системах [80, 130,224,239,272,315,344].
1.4.1. Симпато-адреналовая система при хронической сердечной
недостаточности Повышение активности САС выявляется уже при гипертонии, ишемической болезни сердца, то есть при заболеваниях, предшествующих ХСН. У больных с ХСН выявлена гиперактивация как медиаторного звена САС, которая сопровождалась повышением в плазме крови уровня норадреналина, так и гормонального, проявившаяся возрастанием в крови концентрации адреналина [39, 46, 51, 52, 63, 157, 169]. Рост концентрации норадреналина у больных ХСН был обусловлен увеличением продукции медиатора окончаниями адренергических нервов и уменьшением клиренса из крови [80].
По данным ряда авторов, содержание в плазме дофамина, обладающего в отличие от адреналина и норадреналина вазодилятирующими свойствами, при ХСН снижался [63,169].
У больных ХСН изменения касаются не только концентрации катехоламинов. При выраженной ХСН происходит уменьшение плотности Pi-рецепторов в миокарде на 50-70 % и возрастает относительное содержание р2-рецепторов на 30-40 % [182, 186, 192, 196, 197, 255]. При этом между содержанием норадреналина в крови и чувствительностью и плотностью (Зг рецепторов в кардиомиоците наблюдается отрицательная корреляция [196].
Экспериментальные работы, в том числе проведенные в лаборатории кафедры фармакологии ЯГМА, свидетельствуют о том, что при моделировании ХСН у животных в крови и сердце уровень норадреналина, адреналина изменялись по-разному. Так, в экспериментах при стенозировании аорты у кроликов, морских свинок, констрикции легочного ствола у собак и кошек, олеотораксе у крыс, катехоламиновом поражении миокарда установлено уменьшение содержания биогенных аминов в миокарде при ХСН [163, 169]. В большинстве исследований по мере прогрессирования ХСН отмечено нарастание уровня адреналина и норадреналина в плазме крови и истощение катехоламинов в сердечной мышце.
Отмечена достоверная отрицательная корреляция между содержанием адреналина и норадреналина в крови и скоростью циркулярного укорочения волокон миокарда, отражающей систолическую функцию миокарда, даже в условиях защитной десенситизации адренорецепторов и уменьшения их плотности. Концентрация адреналина и норадреналина в плазме и отношение НА/АД положительно коррелируют с выраженностью диастолической дисфункции сердца. В случае дофамина эта связь отрицательна. Кроме того, уровень дофамина крови отрицательно коррелирует с выраженностью одышки и застойных явлений в легких [63].
В нескольких крупных клинических исследованиях доказана связь между высокими значениями циркулирующего в крови норадреналина,
19 функциональным классом ХСН и повышением летальности больных: при повышении уровня норадреналина в крови с 600 до 900 пг/мл общая смертность больных с ХСН возрастала в 2,3 раза [153, 177, 178, 182, 212, 269, 293, 296]. Концентрация норадреналина плазмы может быть лучшим ориентиром при определении тяжести и прогноза ХСН, чем многие гемодинамические параметры [46, 75,121,204,293].
Возможно, что первоначально активация САС носит компенсаторный характер обеспечивая насосную функцию сердца, однако длительная гиперактивация САС вызывает целый каскад негативных последствий. Долговременное повышение концентрации катехоламинов приводит к перегрузке клеток сердца ионами кальция, что вызывает угнетение функции митохондрий и гибель кардиомиоцитов; провоцирует ишемию миокарда и развитие аритмий; вызывает повышение тонуса сосудов; стимулирует секрецию ренина, что приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [22, 52,118,239].
1.4.2. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при хронической сердечной недостаточности Повышение активности РААС происходит при стимуляции рг адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата, снижении почечного кровотока, гипонатриемии. Выделяют две фракции наиболее активного компонента РААС - ангиотензина II (АТП): циркуляторную и тканевую [224]. Концентрация АТП в циркуляторном русле здорового человека лабильна, она повышается при гипонатриемии, снижении объема циркулирующей крови, гипотензии на фоне кровопотери и т.д. При сердечной недостаточности содержание АТП в крови часто повышено. АТП вызывает вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза альдостерона и усиление работы сердца [327]. Ангиотензиновая вазоконстрикция обусловлена действием на ангиотензиновые рецепторы гладкомышечных клеток,
20 стимуляцией выброса норадреналина, повышением активности сосудодвигательного центра и стимуляцией выделения вазопрессина.
Концентрация тканевого АТИ у человека относительно постоянна, так как он является ростковым фактором соединительнотканных и мышечных клеток. Отрицательные свойства АТП проявляются только в случае длительного увеличения его концентрации. При этом АТИ будет способствовать развитию гипертрофии и ремоделированию сосудов и миокарда [168, 211, 315, 344]. Крайне важным в действии тканевого АТП на сосуды и сердце является то, что он увеличивает синтез фибробластами патологических волокон коллагена. Вследствие чего происходит замена тонких коллагеновых нитей I (нормального) типа на толстые, перекрученные и нарушающие координированную работу миокарда нити коллагена III (патологического) типа [15, 116]. При этом увеличивается расстояние между гипертрофированными кардиомиоцитами и питающими их капиллярами, что на фоне ремоделирования коронарных артерий, усугубляет гипоксию миокарда [46, 75]. В сосудах происходит гипертрофия гладкомышечных клеток и разрастание соединительной ткани, увеличивается отношение толщины стенки сосуда к его просвету, что приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления, росту постнагрузки на сердце и усугублению клиники ХСН [15, 75,105,142,144,195, 204, 275, 301].
Повышение активности САС и РААС стимулирует образование фактора некроза опухолей, цитокинов [47, ПО, 117]. Цитокиновая активация тесно связана с нарушением функции эндотелия, тканевой гипоксией, повреждением миокардиоцитов [319]. Активация фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) при ХСН приводит к нарушению энергообмена в митохондриях, стимулирует апоптоз кардиомиоцитов и пролиферацию фибробластов, способствует развитию дисфункции и ремоделирования левого желудочка [47].
В то же время в организме активируются системы, противодействующие РААС и САС, в частности - предсердный натрий-уретический фактор (ПНФ), эндотелиальный расслабляющий фактор,
21 брадикинин [32, 45, 321]. При ХСН концентрация натрийуретических пептидов в плазме крови заметно возрастает. Однако повышение содержания в крови натрийуретических пептидов у больных ХСН чаще всего не приводит к выраженному влиянию пептидов на диурез и тонус сосудов, что, очевидно, связано со снижением количества и десенситизацией натрийуретических рецепторов.
1.4.3. Обмен серотонина, гистамина и 11-оксикортикостероидов при хронической сердечной недостаточности
По данным литературы проведено несколько исследований, посвященных изучению роли гистамина, серотонина и 11-оксикортикостероидов в патогенезе ХСН. Однако, итоги этих работ не позволяют установить чёткую зависимость между изменениями концентрации серотонина, гистамина, 11-ОКС и различными этапами развития ХСН.
У больных с ХСН и при экспериментальной сердечной недостаточности было выявлено повышение концентрации серотонина в крови и миокарде [157, 163]. Серотонин оказывает прямое положительное хронотропное и инотропное действие [339]. При ХСН, на фоне дисфункции эндотелия серотонин способствует повышению сосудистого сопротивления, стимулирует образование и секрецию альдостерона и кортикотропина, то есть увеличивает пред- и постнагрузку на миокард [34, 66].
В исследованиях установлено, что концентрация гистамина в крови тем выше, чем тяжелее стадия ХСН [157]. Нет однозначной трактовки роста содержания гистамина в крови больных с ХСН. С одной стороны, это может носить компенсаторный характер, так как гистамин оказывает положительное инотропное действие, способствует снижению периферического сопротивления сосудов и постнагрузки, а с другой -возможны негативные последствия в виде повышения сосудистой проницаемости, отёков и гипоксии [33, 66, 138].
В экспериментальных и в клинических исследованиях выявлено повышение концентрации 11-ОКС при хронической сердечной
22
недостаточности [163]. С одной стороны они повышают синтез
миокардиальных белков, а с другой стороны обладают
минералокортикоидной активностью и повышают уровень натрия и объем циркулирующей крови, стимулируют синтез АПФ в сосудистой стенке и образование здесь АТ-И, а также потенцируют действие катехоламинов на сосудистую стенку [56].
1.4.4. Обмен липидов при хронической сердечной недостаточности
Нарушение липидного обмена у пациентов с ХСН, чаще всего возникает уже во время формирования заболевания - предшественника ХСН - гипертонии, ИБС.
Исследования свидетельствуют, что у больных с ХСН происходит
значительное нарушение липидного обмена: повышение в крови ЛПНП,
ЛПОНП, триглицеридов и свободных жирных кислот, частично
обусловленное нарушением метаболизма холестерина и липопротеидов в
печени. Формированию гиперлипидемии способствует также
прогрессирующая в зависимости от стадии ХСН активация ПОЛ, приводящая в гепатоцитах к ингибированию микросомальной гидроксилазы [116,163].
Гиперхолестеринемия и дислипидемия уменьшают возможность развития коронарных коллатералей, что способствует гибернации обширных зон миокарда и прогрессированию сердечной недостаточности [70,116].
Сегодня нет единой точки зрения на связь уровня гиперхолестеринемии и тяжести ХСН. По одним данным при повышении функционального класса сердечной недостаточности атерогенные изменения плазмы крови становятся более выраженными: возрастает уровень холестерина ЛПНП, триглицеридов и снижается содержание холестерина ЛПВП [108].
23 По другим - усугубление тяжести ХСН сочетается со снижением концентрации общего холестерина [10, 61, 109, 173]. Такие противоречивые данные не позволяют однозначно ответить на вопрос о необходимости назначения гипохолестеринемических препаратов больным с ХСН.
1.4.5. Состояние системы гемостаза при хронической сердечной
недостаточности
Клинические исследования свидетельствуют, что у пациентов с хронической сердечной недостаточностью высока вероятность развития тромбоэмболических осложнений. По данным патологоанатомических исследований, установлено, что у больных ХСН тромботические осложнения встречаются в 53,3% случаев, из них 15% при I стадии ХСН, 25% - при ПА стадии и 60% при ІІБ-ІІІ стадии по классификации В.Х Василенко и Н.Д. Стражеско. Тромбоз лёгочной артерии и её ветвей, приведший к летальным исходам, был у 17,5% больных ХСН, в основном у пациентов с ПБ-Ш стадией (71,4%) [38, 123, 206]. Близкие значения частоты развития этих осложнений зарегистрированы в многоцентровых исследованиях SOLVD и VheFT [180, 325]. По данным, полученным в этих протоколах, частота тромбоэмболии составляла 1,6-2,5 % в год у пациентов с легкой и средней степенью тяжести сердечной недостаточности и 5 % у пациентов с тяжелой ХСН. Долгосрочные исследования по ХСН зарегистрировали обратную зависимость между уровнем фракции выброса ЛЖ и вероятностью развития тромбоэмболии. Пациенты с ФВ<28% имели почти вдвое больший риск развития осложнений, чем пациенты с ФВ>28%. На каждые 5% снижения ФВ уровень осложнений возрастал на 18% [119]. Исследования С.Н. Терещенко свидетельствуют, что, у 30%) больных с ХСН причиной смерти явились различные тромбоэмболии (острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия лёгочное артерии, инфаркты почек, тромбоз левого желудочка) [160].
Основные механизмы тромбообразования при ХСН связаны с замедлением кровотока, нарушением эндотелиальной функции, изменением реологических свойств крови, нарушением гемостатического баланса.
Изучению особенностей кровотока, состояния эндотелиальной функции у больных с ХСН посвящено большое число исследований. В то же время, важнейшее звено системы - гемостаз у больных с ХСН, остается практически не исследованной. О состоянии главных элементов гемостаза (тромбоцитах, факторах свёртывания, системе противосвёртывания) при ХСН, сегодня можно судить косвенно, оценивая функционирование системы при таких заболеваниях как гипертония и ИБС, являющихся непосредственными предшественниками хронической сердечной недостаточности. В литературе описаны значительные нарушения системы гемостаза при ГБ и ИБС, свидетельствующие о протромботических изменениях.
Тромбоциты - безъядерные фрагменты цитоплазмы мегакариоцитов, имеют большое количество мембранных рецепторов (5 типов гликопротеиновых рецепторов, рецепторы к тромбину, АДФ, катехоламинам, серотонину, тромбоксану А2, альфа и (3 -адренорецепторы) и рецептороподобных протеинов, связывающих и удерживающих на поверхности тромбоцитов комплексы факторов свёртывания и интегринов, участвующих в клеточной адгезии. Одна из важнейших их функций является способность тромбоцитов к образованию агрегатов и адгезии к чужеродным поверхностям. Тромбоциты больных гипертонией отличались повышенным содержанием кальция и сниженным содержанием магния в цитоплазме, нарушением регуляции альфа 2-адренорецепторов и повышением чувствительности к АДФ и арахидоновой кислоте [349].
Фибриноген — I фактор свёртывания крови, под действием тромбина превращается в фибрин, формирующий каркас тромба. Фибриноген, связываясь с ИЬ/Ша рецепторами тромбоцитов, делает возможным их агрегацию. Фибриноген является независимым фактором риска ИБС и её
25 осложнений. Среди возможных причин, лежащих в основе этого положения, обсуждается роль фибриногена в повышении вязкости крови и снижении скорости кровотока, особенно в стенозированных участках артерий. Кроме того, превращаясь в фибрин, фибриноген может стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток [189,273].
Отмечены изменения концентрации и активности VII (проконвертин), VIII (антигемофильный фактор) и IX (фактор Кристмаса) факторов у больных с ГБ. Так, Patrassi G.M. обнаружил достоверное повышение активности VIII и XII факторов свёртывания и АЧТВ у пациентов с пограничной артериальной гипертензией в сравнении с группой контроля [300]. Donders S.H. с сотрудниками описали достоверное повышение фибриногена, фибрин-мономеров, VIIIc и VII факторов свёртывания крови у больных гипертонической болезнью средней степени тяжести [219].
Фактор Виллебранда - гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками, вместе с VIII фактором свёртывания необходим для образования тромба и защиты его от протеолиза [278]. Кроме того, фактор Виллебранда принимает участие в формировании тромбоцитарного тромба в месте повреждения эндотелия. Адгезия тромбоцитов к субэндотелию при участии фактора Виллебранда - первый этап в образовании тромба. Секреция этого фактора стимулируется тромбином, фибрином, АДФ, лейкотриенами, интерлейкином-1, фактором некроза опухоли. Концентрация и активность многих из перечисленных веществ повышается у больных с ХСН. Обследование 29 мужчин с артериальной гипертензией в сравнении с группой добровольцев, показали, что уровень фактора Виллебранда был достоверно выше в группе гипертоников в сравнении с контрольной и положительно коррелировал с диастолическим артериальным давлением, индексом массы миокарда левого желудочка и толщиной ЗСЛ и МЖП [341].
Определенных тенденций в изменении концентрации и активности веществ, относящихся к противосвёртывающей системе (антитромбин III,
26 тромбомодулин, протеин С и S) у больных с ГБ и ИБС по данным литературы выявить не удалось [260, 302, 349].
Основные компоненты системы фибринолиза тканевой активатор (ТАП) и его главный ингибитор - ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (ИТАП-1) синтезируется в эндотелиальных клетках. Ангиотензин II, трансформируясь под воздействием аминопептидаз в ангиотензин IV, взаимодействует с А IV рецепторами эндотелиоцитов и стимулирует продукцию ИТАП-1. Ridker P.M. изучал влияние инфузии различных доз ангиотензина II на плазменный уровень ИТАП-1 у больных гипертонической болезнью и здоровых добровольцев и обнаружил повышение ИТАП-1 в плазме в ответ на инфузию в обеих группах. Уровень ИТАП-1 в плазме коррелировал с уровнем альдостерона и активностью ренина [312]. Установлено, что более высокий уровень антигена ТАП соответствует худшему прогнозу ИБС. Уровень ИТАП так же считается фактором риска сердечно-соудистых заболеваний [313, 318, 337].
Анализ литературы свидетельствует, что сегодня отсутствует стройная теория, описывающая состояние системы гемостаза у больных с ХСН. Полученные данные о влиянии отдельных факторов на патогенез сердечнососудистой патологии малочисленны и противоречивы. Однако, нет сомнения в том, что изменения, происходящие в эндотелии, САС и РААС оказывают существенное влияние на формировании гемостазиологической дисфункции. С другой стороны, очевидно, что и нарушения, происходящие в системе гемостаза, негативно влияют на течение и прогноз ХСН.
Таким образом, патогенез ХСН представляет длительно развивающийся нейрогуморальный дисбаланс, приводящий в финале к эндотелиальной дисфункции и ремоделированию миокарда и сосудов [4, 20, 32, 71, 231, 266, 308]. Современные представления о патогенезе ХСН послужили мощным толчком к созданию и применению целого ряда новых лекарственных средств, способных не только благотворно влиять на
27 симптомы и качество жизни больных с ХСН, но снижать смертность у этих пациентов [22,24, 117-119,155,172,214,284].
1.5. Основы рациональной фармакотерапии больных с хронической сердечной недостаточностью
1.5.1. Лекарственные средства для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью
К настоящему времени известно большое число групп лекарственных средств, которые применялись и применяются для лечения хронической сердечной недостаточности [2, 42, 46, 57, 77, 93]. Выбор лекарственных средств зависит от господствующей теории патогенеза заболевания и первопричины ХСН [9, 121, 131, 132, 143, 145, 146]. С конца XVIII века практически до середины XX века, развитие ХСН связывали с нарушением сердечной деятельности. В связи с этим, применение сердечных гликозидов, составляло основу терапии больных с ХСН.
Сердечные гликозиды при ХСН способствуют повышению ударного объема, увеличению переносимости физических нагрузок, снижают активность САС и восстанавливают чувствительность кардиопульмональных рефлексов [31, 109, 141, 158]. Положительное инотропное действие гликозидов связывают с угнетением Na , К -АТФазы. При этом расслабление кардиомиоцитов не нарушается, так как сердечные гликозиды не ингибируют Са -АТФазу. Диастолическое действие гликозидов связано с активацией барорецепторов дуги аорты вследствие повышения ударного объема сердца, с прямой активацией центра блуждающего нерва в продолговатом мозгу и с замедлением атриовентрикулярной проводимости. Увеличение времени диастолы оказывает положительное влияние на процессы кровенаполнения желудочков сердца и кровоснабжения миокарда [96, 105, 270].
В 80-90 годы XX века было создано большое число негликозидных кардиотонических препаратов: |3-адреномиметики (добутамин), ингибиторы фосфодиэстеразы (амринон, милринон, веснаринон), активаторы
28 аденилатциклазы (форсколин), кальциевые сенситизаторы (левосимендан, пимобендан) [48, 159, 174, 237, 323, 326]. Большинство перечисленных препаратов не нашли широкого применения при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью.
С середины XX века кардиальная модель развития ХСН была расширена и уступила место кардиоренальной, которая дополнила нарушение сердечной деятельности задержкой избыточной жидкости в организме. В этот период акцент при лечении больных был сделан на диуретики.
Мочегонные средства особенно эффективны у больных с сердечной недостаточностью, сопровождающейся задержкой натрия и воды. Они быстро уменьшают застойные явления, периферические отеки, одышку, приступы кардиальной астмы, повышают переносимость физических нагрузок [53, 77, 87,115,220].
В 70-е годы XX века приоритетное развитие получила гемодинамическая теория ХСН, в которой основное значение уделялось нарушениям периферического кровообращения, а оптимальными лекарственными средствами считались вазодилятаторы [3, 350].
Вазодилятаторы улучшают сердечную деятельность опосредованно путем снижения преднагрузки и/или постнагрузки. В качестве вазодилятаторов использовались нитропроизводные, которые в малых дозах вызывают расслабление гладких мышц вен, а при повышении концентрации оказывают влияние и на артерии. Дигидралазин и блокаторы кальциевых каналов являясь артериолярными вазодилятатороми, кроме снижения постнагрузки на сердце и увеличения сердечного выброса, уменьшают клапанную регургитацию, снижают тонус легочных артериол и уменьшают легочную гипертензию [85, 94,207,251, 276].
В конце XX века ведущей стала нейрогуморальная теория патогенеза ХСН. В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях было доказано, что длительные изменения концентрации циркулирующих и
29 тканевых нейрогормонов вызывают ремоделирование миокарда и сосудов, приводят к эндотелиальной дисфункции. Именно эти изменения структуры и функции завершают развитие практически всех сердечно-сосудистых заболеваний. С этого времени для лечения ХСН стали применять средства, модулирующие активность нейрогормонов. К ним можно отнести ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента (ИАПФ), [3-адреноблокаторы, блокаторы AT рецепторов, антагонисты альдостерона, ингибиторы вазопептидаз, эндотелина, и другие [22, 77, 96, 115].
Эффективность ИАПФ при ХСН обусловлена их влиянием на РААС и САС. ИАПФ, снижая в плазме крови уровни ангиотензина II, альдостерона и катехоламинов и реабсорбцию натрия в почках, уменьшают сосудистое сопротивление, не вызывая тахикардии, улучшают систолическую и диастоли-ческую функции желудочков, препятствуют развитию структурных изменений в миокарде и сосудах [111, 175, 242, 308, 332, 350]. Ингибиторы АПФ не только препятствуют ремоделированию сердца, но и вызывают обратное развитие гипертрофии миокарда. Близкими к ИАПФ эффектами обладают антагонисты ангиотензиновых рецепторов подтипа I (ATj) [77, 78, 89, 144, 214,217,249,311,316,347].
Спиронолактон - антагонист альдостерона, кроме натрийурического действия (умеренного по силе), улучшает функциональное состояние кардиомиоцитов, уменьшает прогрессирование кардиосклероза и повышает выживаемость больных [77,185, 250,263,282, 338, 342].
К нейрогормональным модуляторам относятся ингибитор вазопептидаз - омапатрилат, неселективный блокатор рецепторов к эндотелину - босентан и другие препараты [55,152,172].
С конца XX века изменилось отношение к блокаторам Р-адренорецепторов. Эти препараты начали использовать при лечении больных с ХСН [88, 122, 153,179,203, 205, 210, 221, 228, 238, 242, 268, 277, 322]. Они снижают избыточную симпатическую стимуляцию миокарда; ресенсибилизируют ргадренорецепторы; уменьшают перегрузку
кардиомиоцитов кальцием и восстанавливают релаксацию желудочков; оказывают благоприятное действие на внутрисердечную гемодинамику; снижают потребность сердца в кислороде [9, 88,143,153, 329].
Таким образом, в настоящее время имеется большой арсенал лекарственных средств, регулирующих патогенез ХСН и способных с одной стороны устранить отрицательные последствия активации сосудосуживающих, антидиуретических, пролиферативных нейрогормонов, а с другой повысить активность сосудорасширяющих, антипролиферативных систем.
Сегодня, для того, чтобы лекарственное средство было рекомендовано
для широкого клинического применения, оно должно доказать свою
эффективность и безопасность в процессе рандомизированных
плацебоконтролируемых многоцентровых исследований [15].
1.5.2. Лекарственные средства, доказавшие свою эффективность и безопасность при лечении больных с хронической сердечной
недостаточностью
Проведённые за последние десятилетия многоцентровые плацебоконтролируемые исследования позволили определить наиболее эффективные и безопасные группы препаратов для лечения больных с ХСН.
Одной из самых исследованных групп являются ингибиторы АПФ [82, 84, 180, 234, 241, 267, 294, 314, 331]. Исследование CONSENSUS в 1987 г. было первым, доказавшим способность ИАПФ снижать смертность больных с ХСН IV ФК. В нем было показано, что эналаприл в дозе до 40 мг/сут при добавлении к гликозидам и мочегонным снижал риск смерти больных с тяжелой ХСН на 40% после 6 месяцев и на 31% после 12 месяцев терапии. После года наблюдения, основываясь на высокой эффективности эналаприла, все больные были переведены на лечение ИАПФ. Дополнительное десятилетнее наблюдение за больными показало, что на протяжении всех 10
31 лет снижение риска смерти под влиянием ИАПФ составило 30%. Последовавшие за этим исследованием протоколы SOLVD, NETWORK подтвердили высокую эффективность эналаприла у больных с ХСН. [180, 209,279,314,325,333,335].
В дальнейшем многочисленные исследования подтвердили целесообразность широкого внедрения в практику лечения многих ингибиторов АПФ: каптоприла (ELITE II), фозиноприла (FAMIS, FEST FACET), рамиприла (НОРЕ), лизиноприла (ATLAS) [298, 305, 307, 331, 332].
Первые крупные исследования по применению сердечных гликозидов у больных с ХСН и синусовым ритмом были проведены в 90-е годы. В протоколах PROVED и RADIANCE пациенты, которые длительно принимали дигоксин, имели почти в 6 раз меньший риск обострения декомпенсации [54].
Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование DIG, в котором оценивались результаты длительного лечения дигоксином или плацебо 7788 больных с ХСН показало, что сердечные гликозиды снижают заболеваемость и не изменяют смертность декомпенсированных больных [218]. Результаты исследования DIG свидетельствуют, что у больных с ХСН и синусовым ритмом дигоксин не повышал выживаемость, но приводил к клиническому улучшению, увеличивал толерантность к нагрузкам и снижал риск декомпенсации.
Во второй половине 90-х годов были проведены многочисленные исследования, касающиеся применения при ХСН р-адреноблокаторов [11, 201, 202,208,233, 256,271, 292, 345].
Первой основательной работой в этом направлении является двойное слепое многоцентровое исследование CIBIS, организованное в 1994 году [201]. Базовая лекарственная терапия включала ингибиторы АПФ, мочегонные, сердечные гликозиды, дополнительно части больных назначался бисопролол (2,5 - 5 мг/сут) или плацебо. В результате применения бисопролола была выявлена тенденция снижения риска смерти и
32 госпитализаций больных с ХСН, особенно у пациентов с тахикардией, низкой фракцией выброса и при ХСН неишемической этиологии. Продолжением этой работы стало исследование CIBIS-II, основной целью которого было определение воздействия бисопролола на общую смертность [202]. В CIBIS-II было включено 2647 больных. Результатом применения бисопролола стало достоверное снижение риска смерти больных ХСН на 32%, риска декомпенсации, требующей госпитализации пациента на 30%, общего риска госпитализаций по любым причинам на 15%. Положительный эффект бисопролола отмечен у больных с любой этиологией ХСН, в том числе и ишемической.
Таким образом, исследование CIBIS-II впервые убедительно доказало положительное влияние кардиоселективного (3-адреноблокатора на прогноз заболевания у больных с выраженной ХСН [CIBIS-II].
В протоколе MERIT-HF (3991 пациент) исследовали влияние кардиоселективного метопролола с замедленным высвобождением на течение ХСН [8, 258, 280]. Итогом применения длительно действующего |3-блокатора стало снижение общей смертности на 34%, а внезапной на 41%.
Позже в многочисленных исследованиях был исследован [3-блокатор с вазодилатирующей активностью - карведилол [23, 281, 288, 296]. Анализ этих исследований позволил рекомендовать карведилол в качестве основного средства лечения умеренной ХСН в комплексе с ИАПФ и мочегонными.
Полученные результаты позволили рекомендовать кардиоселективные р-адреноблокаторы бисопролол, метопролол (форму с замедленным высвобождением препарата) и карведилол в качестве основных средств лечения ХСН.
На основании проведенных исследований были сформулированы правила использования р-адреноблокаторов при лечении больных с ХСН:
Р-блокаторы назначаются только дополнительно к ингибиторам АПФ;
лечение начинают с очень низких доз - 1/8 средней терапевтической дозы: 3,125 мг для карведилола; 1,25 мг для бисопролола; 12,5 мг для метопролола;
для снижения риска гипотонии в первые дни лечения целесообразно назначать БАБ через 2-3 часа после ингибиторов АПФ и мочегонных;
увеличение дозировок (3-адреноблокаторов должно производиться очень медленно, удвоение дозировок не ранее чем 1 раз в 2 недели при полностью стабильном состоянии больного, отсутствии угрожающей гипотонии и брадикардии;
"целевые" дозы для карведилола (дилатренда) 25 мг дважды в сутки, бисопролола (конкора) 5 мг (максимум 10 мг в сутки) однократно, для метопролола медленного высвобождения 100 мг (максимально до 200 мг) однократно в сутки [9,88, 97, 143,186,188,191,193-195,198].
Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование RALES показало, что применение альдактона совместно с ингибиторами АПФ препятствует развитию опасных для жизни желудочковых нарушений сердечного ритма, замедляет прогрессирование декомпенсации и увеличивает выживаемость больных с ХСН [304, 334].
Эффективность и безопасность применения блокаторов ангиотензиновых рецепторов при ХСН было доказано в исследовании ELITE II (лозартан), RESOLVD (кандесартан), Val-HeFT (валсартан) [222, 305].
Блокаторы медленных кальциевых каналов, особенно дигидроперидинового ряда, не доказали своей эффективности в проведенных многоцентровых исследованиях.
Отрицательное влияние негликозидных инотропных средств на состояние больных с ХСН было доказано более чем в 15 многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях. Было установлено, что кардиотоники всех классов (Р-стимуляторы, альфа-стимуляторы, ингибиторы ФДЭ, сенситизаторы кальция) оказывают негативное влияние на течение ХСН и чем сильнее инотропный эффект, тем в большей степени препараты
34 увеличивают смертность больных с ХСН при длительном лечении [230, 236, 297, 330].
Исследования не выявили преимуществ при использовании вазодилататоров, омопатрилата, босентана, ингибитора фактора опухолевого роста - этанерцепта.
Общепризнанными основными целями при лечении ХСН являются:
1. Устранение симптомов заболевания - одышки, сердцебиения,
повышенной утомляемости и задержки жидкости в организме.
2. Защита органов-мишеней (сердце, почки, мозг, сосуды,
мускулатура) от поражения.
Улучшение "качества жизни".
Уменьшение числа госпитализаций. 5.Улучшение прогноза (продление жизни) [86, 96, 136].
Опираясь на сформулированные цели и требования к фармакотерапии и на результаты многоцентровых рандомизированных исследований, были разработаны протоколы и стандарты ведения больных с ХСН в которые, в числе препаратов первого ряда, были включены ингибиторы АПФ, диуретики, р-адреноблокаторы и сердечные гликозиды [77, 115, 133, 136, 141, 143, 162].
1.6. (3-адреноблокаторы при хронической сердечной недостаточности
Блокаторы р-адренорецепторов на сегодня самая молодая и мало исследованная группа препаратов, среди рекомендованных для лечения больных с ХСН.
(3-блокаторы это группа препаратов с одним основным механизмом действия, но различающихся по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам.
Опираясь на фармакодинамические эффекты препараты принято подразделять на неселективные блокаторы р 1- и р 2-адренорецепторов
35
(пропранолол, пиндолол, надолол, соталол) и кардиоселективные -
преимущественно блокирующие (3 1-адренорецепторы (атенолол,
бисопролол, метопролол). Некоторые (3-адреноблокаторы (окспренолол,
пиндолол, ацебутолол, талинолол) обладают внутренней
симпатомиметической активностью (ВСМА). Эти препараты в меньшей степени снижают ЧСС и сократимость миокарда в покое, не оказывают негативного влияния на липидный обмен. Кроме того, существуют Р-блокаторы с вазодилатирующей активностью. К ним относятся неселективный (3-адреноблокатор пиндолол и кардиоселективные -карведилол, небиволол, проксодолол. Фармакокинетические различия препаратов в основном обусловлены степенью их растворимости в липидах и воде. По этому признаку выделяют 3 группы (3-адреноблокаторов: липофильные (пропранолол, бетаксолол, карведилол, метопролол, небиволол, окспренолол и др.), гидрофильные (атенолол, надолол, соталол и др.), липо- гидрофильные (ацебутолол, бисопролол, пиндолол, целипролол и
ДР.) [40].
Для лечения больных с ХСН сегодня рекомендованы три 0-адреноблокатора (карведилол, бисопролол и метопролола сукцинат), отличающихся по фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам. Однако, предпосылки для применения этих препаратов при ХСН одинаковые:
предотвращают прямое токсическое действие избыточного количества катехоламинов на миокард, тем самым препятствуют снижению плотности и аффинности (З-адренорецепторов, ликвидируют дисфункцию и уменьшают гибель кардиомиоцитов;
снижают степень ишемии миокарда за счет отрицательного ино- и хронотропного действия, замедления ремоделирования миокарда, вазодилатации;
блокируют р 1- адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата, способствуют снижению секреции ренина, уменьшая образование ангиотензина II и, связанные с ним, неблагоприятные эффекты;
блокируют выделение эндотелина-1 и вазопрессина, способствуя снижению ОЦК и уменьшению пред- и постнагрузки на сердце;
снижают образование провоспалительных цитокинов (ФНО-а). [26, 46, 143, 146,216, 229,240, 246,252,272, 277, 289, 317, 329].
Однако [3-адреноблокаторы оказывают влияние не только на нейрогуморальные механизмы развития ХСН. Данные крупных клинических исследований свидетельствуют о том, что часто встречающимся сопутствующим состоянием у больных ХСН является дислипидемия [253, 320]. И хотя, сегодня не существует единой точки зрения отностительно влияния гиперхолестеринемии на течение ХСН, исследование влияния 0-блокаторов на обмен липидов при патологии представляет несомненный интерес.
Работы, связанные с изучением влияния (3-блокаторов на обмен липидов при сердечно-сосудистой патологии, в основном, касаются артериальной гипертензии и ИБС. Эти закономерности у больных с ХСН изучено недостаточно. Однако, с учётом того, что ХСН является продолжением и завершением гипертонии и ИБС, уже полученные результаты имеют существенное значение.
Установлено, что неселективные (3-блокаторы без ВСА (пропранолол, соталол, надолол, тимолол) у больных с артериальной гипертензией вызывают повышение концентрации ТГ, ЛПОНП на фоне снижения уровня холестерина ЛПВП [200, 274, 328]. Атерогенный характер изменений липидного профиля плазмы в наибольшей степени проявляется, как правило, в первые 2 месяца приёма Р-блокаторов, а затем липидный спектр возвращается к исходным (до лечения) показателям [105].
Кардиоселективные адреноблокаторы без ВСА (атенолол, метопролола тартрат) оказывали такое же по направленности, хотя и несколько менее
37 выраженное действие на липидный состав крови, как и неселективные 0-блокаторы без ВСА [35, 306]. Однако применение пролонгированной формы метопролола (беталок ЗОК) не сопровождалось достоверными изменениями уровня холестерина у пациентов с артериальной гипертензией [129] и даже способствовало достоверному снижению концентрации общего холестерина и ТГ у больных с ХСНII-IV ФК NYHA ишемической этиологии [151]. Использование бетаксолола в стандартной дозе у пациентов с мягкой и умеренной АГ в сочетании с ИБС или с ожирением не вызывала неблагоприятных изменений показателей липидного обмена [25, 292]. Бисопролол у пациентов с артериальной гипертензией по одним данным не влиял на уровень общего холестерина сыворотки, ЛПВП и ТГ [257], а по другим - повышал содержание общего холестерина, ТГ и не изменял или снижал концентрацию ЛПВП [283]. Также противоречивы данные о влиянии на липидный спектр талинолола у больных с ИБС и гипертонией [156].
(3-блокаторы с ВСА в меньшей степени, чем препараты без ВСА влияют на липидный профиль крови у здоровых людей. У больных с АГ они не вызывали существенных сдвигов концентрации липидов и липопротеинов плазмы (пиндолол, бопиндолол, ацебутолол) [35, 74,283].
Наиболее благоприятно влияли на липиды р-блокаторы с вазодилатирующей активностью (небиволол и карведилол). Они, по одним источникам, улучшали липидный спектр крови у больных с артериальной гипертензией и ХСН: снижали содержание общего холестерина, ЛПНП, ТГ и одновременно повышали уровень антиатерогенных ЛПВП [6, 27, 35, 36, 261, 286]. По другим - целипролол, небиволол, карведилол и лабеталол не оказывали отрицательного влияния на показатели липидного обмена [223, 291].
Механизмы влияния |3-блокаторов на липидный обмен не ясны. Рост концентрации ТГ при использовании препаратов обычно связывают с нарушением их утилизации периферическими тканями вследствие блокады липопротеинлипазы [245, 309, 328, 342]. Причиной вызываемого 0-
38 блокаторами снижения уровня ЛПВП может быть торможение ими активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) [309].
Таким образом, анализ литературы свидетельствует, что минимальные нарушения липидного обмена у больных с сердечно-сосудистой патологией вызывали р-блокаторы с ВСА и препараты с вазодилятирующей активностью. У последней группы в некоторых исследованиях отмечено положительное влияние на липидный профиль крови. Можно отметить то, что рекомендованные для лечения ХСН р-блокаторы не оказывают отрицательного действия на метаболизм липидов. Однако, считать полученные результаты абсолютно объективными не представляется возможным, так как монотерапия р-блокаторами сердечно-сосудистой патологии встречается крайне редко. В большинстве приведённых примеров больные кроме Р-блокаторов получали ингибиторы АПФ, мочегонные средства, которые в свою очередь так же воздействуют на липидный профиль крови.
Большой практический интерес представляет влияние р-блокаторов на систему гемостаза у больных с ХСН. Однако, сведения о влиянии р-блокаторов на систему гемостаза у больных с сердечно-сосудистой патологией противоречивы.
Исследование J.A. Papadakis показало, что применение Р-блокаторов приводило к повышению уровня фибриногена у больных с АГ [299]. В то же время результаты, полученные Fogari R. свидетельствуют, что терапия атенололом и гидрохлоротиазидом в течение 8 недель у больных с гипертонической болезнью не оказывало влияния на уровень фибриногена плазмы [235].
Лечение пациентов с гипертонической болезнью кардиоселективным целипрололом в терапевтических дозах на протяжении 2-х месяцев привело к снижению агрегации тромбоцитов и не оказало воздействия на противосвёртывающую и фибринолитическую системы (протеин С и антитромбин III) [290]. В рандомизированном двойном-слепом исследовании
39 установлено, что у больных гипертонией терапия исрадипином и атенололом в течение 3-х месяцев не оказывала влияния на агрегацию тромбоцитов, продукцию тромбоксана, фактора активации тромбоцитов, но сопровождалось снижением плазменного уровня р-тромбоглобулина. Полученные результаты, по мнению исследователей, можно интерпретировать как непрямое влияние препаратов на функцию тромбоцитов, обусловленное нормализацией показателей артериального давления [324]. Похожие результаты получены в исследовании Gleerup G.-терапия атенололом и исрадипином привела к достоверному снижению активности тромбоцитов (снижению (3 - тромбоглобулина и фактора тромбоцитов-4) [244].
В литературе имеются данные о положительном влиянии Р-адреноблокаторов на процесс агрегации тромбоцитов [41,147]. Трёхмесячная монотерапия больных артериальной гипертонией 1-й и 2-й степени кардиоселективным рі-адреноблокатором небивололом, вызвала уменьшение спонтанной и индуцированной низкими дозами АДФ агрегации тромбоцитов при отсутствии изменений реологии крови [56].
Немногочисленные исследования и противоречивые результаты влияния р-блокаторов на систему гемостаза у больных с сердечнососудистой патологией обусловливают необходимость продолжения таких работ. Особенный интерес представляют исследования, позволяющие сравнивать влияние на систему свёртывания крови представителей разных подгрупп Р-адреноблокаторов. Такое исследование, позволит определить не только конкретную направленность действия селективных и неселективных, водорастворимых и липофильных блокаторов на систему гемостаза, но и сформулировать механизм влияния блокаторов р-адренорецепторов на систему свёртывания крови.
40 1.7. Резюме
"Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН 2003 года" и ОСТ ПВБ № 91500.11.000х-2001 "Протокол ведения больных "Сердечная недостаточность" для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью предусматривают использование лекарственных средств, доказавших свою эффективность и безопасность в условиях многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Среди этих препаратов заметное место принадлежит группе блокаторов 0-адренорецепторов. Сегодня все рекомендации предусматривают использование только трёх р-блокаторов: карведилола, бисопролола и метопролола сукцината. Однако реальная клиническая практика свидетельствует о том, что перечисленные препараты применяются менее, чем у 50% больных с ХСН. Остальным пациентам участковые врачи чаще всего назначают метопролол короткого действия, атенолол или пропранолол, безопасность и эффективность которых при ХСН не доказана. Учитывая эти факты, исследования, позволяющие получить аргументы "за" или "против" "непротокольных" (3-блокаторов имеют большую практическую ценность. Кроме того, только экспериментальная работа может дать ответ на вопрос -какие особенности р-блокаторов (динамические кинетические) вносят наибольший вклад в нормализацию нейро-гормонального баланса, липидного обмена, гемостаза. Эта работа в конечном итоге позволит практическому врачу сделать всесторонне аргументированный выбор р-блокатора для конкретного больного с ХСН, что несомненно повысит и качество и длительность жизни пациента.
РОССИЙСКАЯ
ГОСУДАРСТВЕННАЯ
БИБЛИОТЕКА
