Введение к работе
Актуальность темы исследования. Одной из актуальных проблем как патологической, так и нормальной физиологии является оценка срочных и долговременных приспособительных реакций организма, возникающих при различных стрессорных воздействиях [Меерсон Ф.З., 1985; Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988; Kaplan N.M., 1991]. При этом тот или иной стрессор может вызывать как адаптивные, так и диза-даптивные ответные реакции со стороны организма в зависимости от его параметров [Гаркави Л.Х. и соавт., 1977; Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988, 2003, 2008; Ощепкова О.Н. и соавт., 2001; Selye Н., 1960; West A.R. et al., 2002]. В настоящее время детально изучены реакции на различные стрессорные воздействия системы кровообращения и ряда других жизненно-важных систем [Меерсон Ф.З., 1981; Судаков КВ., 1981; Афтанас Л.И. и соавт., 2008; Turner I.R., 1994; Becker W.C. et al, 1996; Barton, R.A., Aggleton, J., 2000; Artemenkov A.A., 2007]. В то же время имеются данные о том, что в развитии осложнений со стороны системной гемодинамики при экстремальных стрессорных воздействиях значительную роль играют нарушения в системе гемостаза [Зубаиров Д.М., 2000; Земцовский Э.В. и соавт., 2002; Виценя М.В. и соавт., 2004; Понова В.Г. и соавт., 2006; Кузник Б.И., 2010; von Kanel R et al., 2009].
Исходя из высокой практической значимости данной проблемы, к настоящему времени накоплен определенный объем результатов исследований состояния системы гемостаза при действии тех или иных стрессоров [Бышевский А.Ш., Кожевников В.Н., 1986; Андреенко Г.В., 1987; Голышенков СП. и соавт., 1998, 2004; Мавровуниотис Ф. и соавт., 2000; Киричук В.Ф., 2001; Зубаиров Д.М., 2002; Оробей М.В. и соавт., 2008; von Kanel R et al, 2005, 2009; Lippi G., Maffulli N., 2009]. На основании этих данных можно утверждать, что состояние системы гемостаза, сбалансированность отдельных её звеньев играет важную роль в обеспечении процессов адаптации либо дизадаптации к различным стрессорным воздействиям.
В то же время единого мнения о закономерностях изменения реактивности системы при изменении параметров стрессорных воздействий не сформулировано. В представлении о направленности и выраженности гемостазиологических реакций на действие стрессора сохраняются некоторые противоречия и пробелы. Так, например, в одних работах говорится, что эмоциональный и физический стресс сопровождаются ростом количества и активацией тромбоцитов [Camacho A., Dimsdale J.E., 2000; Lam N.Y., et al, 2002; El-Sayed M.S. et al, 2005] свертывающей и фибри-нолитической активности [Zgraggen L. et al, 2005; Sucker С et al., 2009],
в других - отмечается снижение этих показателей [Андреенко Г.В. и со-авт., 1987; Марышева Е.Ф., 2003; Coppola L. et al, 2004]. Остаются противоречивыми данные о направленности реакций системы гемостаза под влиянием многократных физических нагрузок [Мельникова Н.А., Лапшина М.В., 1998; Марышева Е. Ф., 2001, 2003; Тихомирова СВ. и соавт., 2007; Wang J.S. et al, 2000; Wang J.S., 2004; Di Massimo C, 2004].
Раскрытие закономерностей реагирования системы гемостаза на различные стрессорные воздействия имеет существенное значение для разработки методов эффективного предупреждения и лечения различных проявлений внутрисосудистого свертывания крови (тромбозы, ДВС-синдром), влекущего за собой нарушения системного кровообращения, лидирующие в качестве причин смертности среди взрослого населения [Кубатиев А.А., Андреев А.А., 1979; Баркаган З.С., 1988; Скрипник И.М., 2001; Виценя М.В. и соавт., 2004; Коган О.С., 2005; Ионова В.Г. и соавт., 2006; Кузник Б.И., 2010; Момот А.П. и соавт., 2011; Lin X. et al, 1999; Imhof A., Koenig W., 2001]. Выявленные механизмы также могут быть использованы для профилактики развития осложнений и рациональной организации как трудовой деятельности отдельных групп населения «стрессовых» профессий, так и тренировочного процесса у спортсменов [Базазьян Г.Г. и соавт., 1987; Плотникова A.M. и соавт., 2009; Codina О. et al, 1999; Anderssen S.A., Hjermann I., 2000].
Все вышеизложенное определило цель настоящей работы.
Цель исследования: установить закономерности в реагировании системы гемостаза на воздействие стрессоров различной природы, интенсивности и продолжительности при их однократном и многократном воздействии, а также определить направления повышения устойчивости к возможным нарушениям в системе гемостаза.
Задачи исследования. Для реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:
Оценить состояние системы гемостаза при однократном воздействии раздражителей различной природы (физическая нагрузка, иммобилизация, гиперкапническая и гипоксическая гипоксия, психоэмоциональное воздействие).
Исследовать влияние различной продолжительности однократных стрессорных воздействий на реакции системы гемостаза.
Исследовать влияние различной интенсивности однократных стрессорных воздействий на реакции системы гемостаза.
Оценить состояние системы гемостаза при многократном воздействии различных стрессоров.
Исследовать влияние продолжительности ежедневного многократного стрессорного воздействия физической нагрузки на реакции системы гемостаза.
Исследовать влияние предшествующих физических нагрузок на реакцию системы гемостаза при однократном тестовом стрессорном воздействии в виде экстремальной гипоксической гипоксии.
7. Исследовать влияние предшествующего приема адаптогена
(элеутерококка) на реакцию системы гемостаза при однократных стрес-
сорных воздействиях.
Научная новизна. Выявлено, что в ответ на однократное воздействие различных по своей природе раздражителей при достижении ими порогового уровня регистрируется сочетанная активация агрегационной функции тромбоцитов, контактной фазы свертывания крови, а также про-тивосвертывающей и фибринолитической систем крови. Однотипность в реагировании системы гемостаза на действие различных пороговых раздражителей позволяет считать сами используемые раздражители -стрессорами, а описанную совокупность изменений коагулологических параметров - стереотипной ответной реакцией системы гемостаза на однократные пороговые стрессорные воздействия.
Обнаружено, что под действием однократных сверхпороговых стрессоров различной природы система гемостаза реагирует комплексом дизадаптивных изменений, характерных для развития синдрома диссеми-нированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома).
Впервые установлено, что данная совокупность гемостазиологиче-ских признаков не зависит от природы стрессора, но регистрируется лишь при достижении стрессором определенного сверхпорогового уровня по силе, либо длительности воздействия, что позволяет считать описанную совокупность изменений коагулологических параметров стереотипной ответной реакцией системы гемостаза на однократные сверхпороговые стрессорные воздействия.
Впервые обнаружено, что ежедневная двухчасовая физическая нагрузка вызывает нормализацию гиперкоагуляционных сдвигов, зафиксированных после однократного воздействия, уже к седьмому дню тренировок. Установлено, что более продолжительное (восьмичасовое) ежедневное действие стрессора вызывает нормализацию выраженных пре-тромботических изменений, зафиксированных после однократного воздействия, к тридцатому дню тренировок. При этом регистрируется значительно более выраженный рост антикоагулянтной и фибринолитической активности крови по сравнению с двухчасовыми воздействиями.
Впервые обнаружено, что тридцатидневные физические нагрузки, предшествующие воздействию тестовой экстремальной гипоксии, оказывают на систему гемостаза выраженный адаптивный эффект, препятствуя формированию комплекса претромботических изменений, развивающихся при разовом воздействии дополнительного сверхпорогового стрессора без предварительных физических нагрузок.
Впервые показано, что развитие признаков угрозы тромбообразо-вания, регистрируемых при однократных сверхпороговых стрессорных воздействиях, эффективно предотвращается предшествующим курсовым приемом адаптогена.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается в установлении закономерностей реакции системы гемостаза при различных режимах однократных и многократных стрессорных воздействий.
Показано, что при воздействии на организм различных пороговых раздражителей регистрируется стереотипная ответная реакция со стороны системы гемостаза, не зависящая от их природы. На основании этого факта следует считать данную группу раздражителей стрессорами, а комплекс гемостазиологических изменений, зарегистрированных при этом - стресс-реакцией системы гемостаза. Обнаруженные изменения в системе гемостаза являются компонентом стрессорной реакции организма.
Описаны стандартные изменения в состоянии системы гемостаза при развитии дистресса под действием однократных сверхпороговых стрессоров, характеризующиеся признаками развития синдрома диссе-минированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома). Установлено, что данная совокупность гемостазиологических признаков также не зависит от природы стрессора. Исходя из этого, описанную совокупность изменений коагулологических параметров следует считать стереотипной ответной реакцией системы гемостаза на однократные сверхпороговые стрессорные воздействия.
Практическая значимость работы заключается в экспериментальном обосновании возможности предотвращения претромботических нарушений в системе гемостаза с помощью предварительных физических тренировок и курсового приема адаптогена.
Выявленные закономерности могут быть использованы для разработки индивидуальных программ двигательной активности с применением дозированных физических нагрузок, повышения эффективности реа-билитационно-восстановительного лечения и увеличения адаптивных возможностей организма.
Дано теоретическое обоснование для разработки экспериментальной стрессогенной модели синдрома тромботической готовности.
Тестирование на стрессоустойчивость может быть использовано для базовой дифференцировки по риску тромбообразования среди пациентов с гематогенными тромбофилиями.
Положения, выносимые на защиту:
При достижении раздражителями различной природы порогового уровня по силе и (или) длительности система гемостаза реагирует в ответ на однократное воздействие сочетанной активацией агрегационной функции тромбоцитов, контактной фазы свертывания крови, а также противо-свертывающей и фибринолитической систем крови. Эти изменения в состоянии системы гемостаза не зависят от природы воздействия и являются стереотипными гемостазиологическими признаками эустресса.
По мере увеличения как продолжительности, так и интенсивности воздействия стрессора (вне зависимости от его природы) сбалансированность в реакциях свертывающей и фибринолитической систем постепенно сменяется нарастающей гипрекоагуляцией, снижением антикоагу-лянтной и фибринолитической активности, вплоть до появления в кровотоке признаков тромбинемии и угрозы развития внутрисосудистого свертывания. Появление признаков ДВС-синдрома при достижении стрессорами сверхпорогового уровня по силе и(или) длительности не зависит от природы стрессора и является стереотипным гемостазиологическим признаком дистресса.
В ходе ежедневно повторяющихся стрессорных воздействий меняется тип реакции системы гемостаза на нагрузку. Признаки тромбинемии и внутрисосудистого свертывания крови, зафиксированные после однократного воздействия, постепенно исчезают, сменяясь гипокоагуля-цией, а также ростом противосвертывающей и фибринолитической активности.
Предварительные ежедневные физические нагрузки, а также курсовой прием адаптогена увеличивают антикоагулянтную и фибринолити-ческую активность плазмы крови, существенно снижая риск развития ДВС-синдрома при однократном воздействии сверхпорогового стрессора.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику работы Алтайского филиала ФГБУ «Гематологический научный центр» Мин-здравсоцразвития России (Барнаул); Алтайского филиала УРАМН «НИИ физиологии СО РАМН» (Барнаул); КГУЗ «Диагностический центр Алтайского края» (Барнаул); КГУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер» (Барнаул); КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (Барна-
ул); МУЗ ГБ № 4, МУЗ ГБ № 11 (Барнаул); ГУЗ «Алтайский краевой вра-чебно-физкультурный диспансер» (Барнаул); отделения спортивной медицины № З ГУЗ АКВФД при Алтайском краевом училище олимпийского резерва (Барнаул).
Ряд положений диссертационной работы используется в курсе лекций и практических занятий со студентами на кафедрах патологической и нормальной физиологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» (Барнаул), ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» (Томск), ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» (Красноярск), ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России» (Чита), ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России» (Челябинск).
В ходе выполняемых работ по исследованию системы гемостаза были разработаны и внедрены в медицинскую промышленность Российской Федерации импортозамещающие диагностические технологии, предназначенные для оценки параметров свертывающей системы крови как у человека, так и адаптированные в ходе экспериментов для лабораторных животных (крысы):
Техпластин-тест (набор реагентов для определения протромби-нового времени). ФСР 2010/08020 от 22.06.2010.
РФМК-тест (набор реагентов для определения растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме крови). ФСР 2010/08022 от 22.06.2010.
АПТВ-тест (набор реагентов для определения активированного парциального тромбопластинового времени). ФСР 2010/08021 от 22.06.2010.
Тех-Фибриноген-тест (набор реагентов для определения концентрации фибриногена в плазме крови). ФСР 2007/00788 от 22.06.2010.
ХромоТех-Антитромбин (набор реагентов для определения концентрации антитромбина в плазме крови). ФСР 2008/02323 от 22.06.2010.
Тромбо-тест (набор реагентов для определения тромбинового времени). ФСР 2007/01572 от 22.06.2010.
Апробация результатов. Основные материалы диссертации представлены на: Всероссийской конференции «Актуальные вопросы клинической лабораторной диагностики. Проблемы диагностики и лечения нарушений гемостаза» (Барнаул, 2001); XVIII съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Казань, 2001); IV съезде физиологов Сибири
(Новосибирск, 2002); Всероссийской научной конференции с международным участием «Национальные дни лабораторной диагностики в России. Доказательная диагностика...» (Москва, 2002); III Российском научном форуме с международным участием «РеаСпоМед-2003» (Москва, 2003); Всероссийской научной конференции с международным участием «Стресс и адаптация» (Белокуриха, 2003); V съезде гематологов и транс-фузиологов Республики Беларусь «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Минск, 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы спортивной медицины и лечебной физкультуры» (Санкт-Петербург, 2003); VIII Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век» (Индия, 2004); VI конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Турция, 2004); XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004); Второй международной конференции «Патофизиология и современная медицина» (Москва, 2004); II Всероссийской научной конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2005); Всероссийской конференции «Физиология и медицина» (С.-Петербург, 2005); VII Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Турция, 2005); электронной конференции РАЕ «Фундаментальные исследования» (2005); V съезде физиологов Сибири (Томск, 2005); Научной конференции с международным участием «Климат и окружающая среда» (Амстердам, Голландия, 2006); XIII Международной электронной конференции «Ломоносов-2006» (Москва, 2006); XX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007); VI Сибирском съезде физиологов (Барнаул, 2008); заседании Президиума Сибирского отделения РАМН (Новосибирск, 2009); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); XXI съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова при РАН (Калуга, 2010); III съезде физиологов СНГ (Ялта, Украина, 2011).
Апробация диссертационной работы проводилась на объединенном заседании кафедр нормальной физиологии, патологической физиологии с курсом функциональной и ультразвуковой диагностики ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Минздрав-соцразвития России» (Барнаул), кафедры зоологии и физиологии ФГБОУ ВПО «Алтайский государственный университет» (Барнаул) и Алтайского филиала ФГБУ «Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России» (Барнаул).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 70 работ, из них: 14 полнотекстовых статей - в центральной рецензируемой печати, рекомендованной ВАК для опубликования материалов докторских диссертаций; 4 рецензируемые монографии и один патент на изобретение.
Научный вклад соавторов, фигурирующих в перечисленных работах: В.И. Киселёв - научный консультант работы; В.М. Вдовин, П.В. Лёгких - помощь в постановке моделей гипоксического воздействия, Ю.А. Бондарчук - помощь в исследовании влияния адаптогенов; О.В. Алексеева, Н.А. Бондаренко - помощь в постановке моделей воздействия физических нагрузок и иммобилизации; М.Н. Носова, О.М. Улитина - помощь в постановке моделей стрессорного воздействия на студентах-добровольцах; А.В. Зорькина, Г.Н. Полосухина, Я.В. Пол-ховцева - помощь в оценке параметров периферической крови.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, библиографического списка. Диссертация иллюстрирована 42 таблицами, 82 диаграммами, 4 рисунками и 3 фотографиями. Библиографический список всего включает 382 источника, из них 212 отечественных и 170 иностранных.
