Введение к работе
Актуальность исследования. Туберкулез в настоящее время остается одной из главных проблем здравоохранения во всем мире. От него ежегодно умирает около трех миллионов человек (Р.В. Газизуллина, 2007; А.П. Дрожжин и соавт., 2007). Несмотря на стабилизацию в Российской Федерации заболеваемости туберкулезом, ситуация по-прежнему остается плачевной, и значения этих показателей остаются высокими, превышая аналогичные в странах Европы в 5 раз (М.В. Шилова, 2005). Таким образом, туберкулез в начале третьего тысячелетия по-прежнему остается важнейшей медико-социальной проблемой, а этиотропная терапия признается приоритетным направлением в лечении больных туберкулезом (Л.И. Ольбинская и соавт., 2005; А.В. Мордык и соавт., 2006-2010). Терапевтическое действие противотуберкулезных препаратов направлено на подавление размножения микобактерий туберкулеза или их уничтожение в организме больного (Н.М. Корецкая и соавт., 2008; А.В. Лысов и соавт., 2009).
Длительная химиотерапия может нарушать работу ферментных систем, влиять на обменные процессы и вызывать нарушения функции различных органов и систем. Это обусловливает развитие побочных реакций, что является одной из основных причин неэффективности терапии больных туберкулезом (В.Ю. Мишин и соавт., 2004-2009; Л.В. Лебедева и соавт., 2007; А.В. Мордык и соавт., 2007-2010). Значительную группу побочных реакций составляют осложнения токсического характера, обусловленные как противотуберкулезными препаратами, так и продуктами их метаболизма (А.О. Аветисян и соавт., 2007; А.В. Лысов и соавт., 2007-2009).
Основным препаратом в любой схеме лечения больных туберкулезом является изониазид – как наиболее эффективный противотуберкулезный препарат, который не отменяют на протяжении всего курса лечения, за исключением случаев формирования лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза и развития тяжелых нейротоксических реакций. Как известно, только изониазид используется в качестве монотерапии при проведении первичной и вторичной химиопрофилактики контактных по туберкулезу и инфицированных лиц (В.Ю. Мишин и соавт., 2004; А.В. Мордык и соавт., 2009).
Курс лечения препаратом длителен, и продолжительность приема изониазида составляет не менее 6 месяцев, что сопряжено с его малой молекулярной массой и быстрой элиминацией из организма, а также с необходимостью ежедневного приема этого препарата для постоянного поддержания терапевтической концентрации. Все это приводит к необходимости применять большие дозы изониазида, что повышает риск развития токсических осложнений, обусловленных как самим препаратом, так и продуктами его метаболизма (О.Б. Нечаева и соавт., 2005; А.В. Лысов и соавт., 2006-2009).
Существующее в настоящее время представление о токсичности препарата основано в большей мере на клинических проявлениях его побочных действий (А.В. Мордык и соавт., 2007-2010). Имеющиеся публикации касаются лишь частоты возникновения и описания клинических симптомов, а также установления факта кардиодепрессии, но только в условиях комбинированной химиотерапии (О.Б. Нечаева и соавт., 2005; А.В. Мордык и соавт., 2007-2010), при проведении которой не представляется возможным оценить негативное влияние каждого препарата, в частности, изониазида. Проведение настоящего исследования представляется актуальным и позволяет оценить влияние изониазида на сердечно-сосудистую систему на организменном и органном уровне.
Цель исследования - выявить механизмы формирования недостаточности кровообращения при длительном энтеральном введении изониазида.
Задачи исследования:
1. В условиях целостного организма изучить показатели системной гемодинамики и биоэлектрическую активность сердца при длительном энтеральном введении изониазида.
2. На препарате изолированного сердца крысы изучить сократительную функцию, функциональные резервы и метаболизм миокарда при длительном энтеральном введении изониазида.
3. На препарате изолированного сердца крысы исследовать его адренореактивность путем перфузии раствором Кребса-Хензелайта, содержащим изониазид.
4. В условиях целостного организма выявить интенсивность процессов свободно-радикального окисления, уровень ферментов-маркеров мембранодеструкции и эндотоксемии при длительном энтеральном введении изониазида.
5. На препарате изолированного изоволюмически сокращающегося интактного сердца крысы изучить кардиотропный и коронаротропный эффекты изониазида.
Научная новизна. Установлено, что длительное энтеральное введение изониазида обусловливает развитие недостаточности кровообращения, выраженность которой зависит от дозы вводимого препарата. Патогенетическими факторами формирования недостаточности кровообращения являются активация процессов свободно-радикального окисления на фоне недостаточности антиоксидантной системы, гипоксия, деструкция клеточных мембран, эндотоксемия.
На модели изолированного изоволюмически сокращающегося сердца доказано, что патогенетическую роль в развитии недостаточности кровообращения играют функциональные и метаболические повреждения сердца. Установлено, что угнетение сократительной функции миокарда сопровождается снижением его устойчивости к таким патогенным факторам, как гипоксия/реоксигенация, нагрузке ритмом высокой частоты, повышением чувствительности адренорецепторов к адреналину, дефициту энергетических субстратов и кислорода.
Теоретическая и практическая значимость. Результаты исследования углубляют представления о механизмах формирования недостаточности кровообращения и функционально-метаболических нарушениях сердца, возникающих при длительном энтеральном введения изониазида. Доказано, что наряду с первично-токсическими повреждениями миокарда важнейшую роль в развитии сердечной недостаточности играют вторичные гипоксические механизмы повреждения, ингибирование Са-АТФазы саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов, ответственной за своевременное удаление ионов кальция из саркоплазмы и диастолическое расслабление миокарда.
Экспериментально установлено, что при длительном введении изониазида повышается чувствительность адренорецептров миокарда к экзогенным катехоламинам, что необходимо учитывать при проведении инотропной поддержки больным туберкулезом, получающим изониазид в качестве этиотропной терапии.
Результаты исследования могут послужить теоретическим базисом для разработки новых туберкулостатических препаратов и схем лечения больных туберкулезом с учетом кардиотоксических свойств и побочных реакций изониазида, используемого как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах патофизиологии с курсом клинической патофизиологии и фтизиатрии и фтизиохирургии, а также в научно-исследовательской работе Омской государственной медицинской академии.
Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждены на X научно-практической конференции «Санкт-Петербургские научные чтения» (Санкт-Петербург, 2008); XIV межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2008); научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты критических состояний» (Омск, 2008, 2009); научной конференции по клинической токсикологии «Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий» (Екатеринбург, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Положения, выносимые на защиту:
1. Длительное энтеральное введение изониазида обусловливает развитие недостаточности кровообращения, одним из патогенетических факторов которой являются функционально-метаболические нарушения сердца, в большей степени связанные с повреждающим действием не изониазида, а его метаболитами и другими продуктами метаболизма.
2. Патогенетическими факторами кардиодепрессии при длительном введении изониазида являются: гипоксия, активация процессов свободно-радикального окисления, нарушение соотношения активности про- и антиоксидантной системы, деструкция мембран кардиомиоцитов, повышение адренореактивности сердца и эндотоксемия.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из «Введения», «Обзора литературы», описания материалов и методов исследования, главы, содержащей результаты собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 21 рисунком. Список использованной литературы включает 214 источников, из них 82 – зарубежных.
