Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Патофизиологические особенности формирования метаболического синдрома в перименопаузе (Обзор литературы)
1.1. Патофизиология метаболического синдрома 12
1.2. Особенности гормонального статуса и метаболизма у женщин в перименопаузе 26
1.3. Механизмы формирования метаболических нарушений у женщин в перименопаузе 35
1.4. Диагностические критерии метаболического синдрома 42
1.5. Патофизиологическая коррекция метаболических нарушений у женщин в перименопаузе 46
Глава 2. Клиническая характеристика групп больных, методы исследования и лечения 54
2.1. Организация исследования 54
2.2. Объект исследования (клиническая характеристика обследованных групп) 56
2.3. Методы исследования
2.3.1. Клинические методы обследования 59
2.3.2. Методы исследования гормонального фона 63
2.3.3. Методы исследования углеводного обмена 63
2.3.4. Методы исследования липидного обмена 66
2.3.5. Методы исследования состояния эндотелия
2.4. Профилактические мероприятия и патогенетическая терапия 70
2.5. Статистическая обработка полученных результатов 72
Глава 3. Результаты собственных исследований 74
3.1. Ретроспективное исследование 74
3.2. Проспективное исследование 76
3.2.1. Результаты клинического исследования 76
3.2.2. Состояние гормонального статуса у женщин в перименопаузе 79
3.2.3. Состояние углеводного обмена у женщин в перименопаузе 80
3.2.4. Состояние липидного обмена у женщин в перименопаузе 84
3.2.5. Состояние эндотелия у женщин в перименопаузе 87
Глава 4. Обсуждение результатов собственных
Исследований 91
Выводы 104
Пр актические рекомендации 106
Список литературы
- Особенности гормонального статуса и метаболизма у женщин в перименопаузе
- Диагностические критерии метаболического синдрома
- Методы исследования липидного обмена
- Состояние гормонального статуса у женщин в перименопаузе
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время метаболический синдром является одной из сложнейших медико-социальных проблем. В последние годы этой проблеме посвящено большое количество исследований, дискуссий и публикаций. Villegas R., Perry I., Greagh D., Hinchion R., Cthalloran D. (2003), опубликовали данные исследования, в котором изучена частота встречаемости метаболического синдрома (МС) по двум критериям (ВОЗ и АТР III) в группе 1018 мужчин и женщин в возрасте 50-69 лет. В данном обзоре частота МС по критериям ВОЗ составляет 21%, а по критериям АТР III - 20,7%. По критериям ВОЗ частота МС у мужчин (28,5%) превышает частоту МС у женщин (17,8%). Установлено, что частота МС увеличивается с возрастом как у мужчин, так и у женщин. Метаболический синдром встречается у 35-49% женщин в постменопаузе и частота этого синдрома неуклонно увеличивается (Ansell В. J., 2003).
В России у больных с андроидным типом ожирения гипертоническая болезнь (ГБ) имеет место у 73,3%, ишемическая болезнь сердца (ИБС) - у 57,3%, сахарный диабет (СД) 2-го типа - у 64%, гиперхолестеринемия — у 60% обследованных. В группе больных ИБС ожирение встречается у 62%, ГБ - у 58%, гиперхолестеринемия - у 54% и СД 2-го типа - у 32% больных. Среди пациентов с СД 2-го типа ожирение имеет место у 80% больных, ГБ — у 68%, гиперхолестеринемия - у 62%, ИБС - у 65% больных (Благосклонная Я.В. и др., 1998). Наиболее значимый прирост распространенности компонентов МС выявлен у мужчин в возрасте 35-44 лет, у женщин – 45-54 лет. (Р.Г. Казека, Ю.П. Никитин, Г.И. Симонова, 2001)
В настоящее время в большинстве стран Западной Европы ожирением страдают от 10 до 25% населения, в США – от 20 до 25%. В России в среднем 30% лиц трудоспособного возраста имеют ожирение и 25% – избыточную массу тела (С.А. Бутрова, 2000).
По данным Л.П. Лобанова, А.И. Попова, Е.В. Агбалян (Надым, 2006), сочетание 3 компонентов метаболического синдрома (абдоминального ожирения, дислипопротеидемии и артериальной гипертензии) встречается у каждого десятого (11,95%) из 1471 человек пришлого населения Крайнего Севера в возрасте 20-59 лет.
Чаще к вопросу МС обращаются терапевты, кардиологи, эндокринологи. Тем не менее, известно влияние обменных нарушений, лежащих в основе метаболического синдрома на репродуктивное здоровье женщин в различные возрастные периоды (В.П. Сметник, 2006, Н.А. Беляков, 2005, А.Д. Макацария, 2006). В свою очередь, роль состояния женской репродуктивной системы, определенный гормональный фон влияют на основные виды обменных процессов, при определенных обстоятельствах провоцируя метаболические сдвиги, которые могут либо лежать в основе формирования метаболического синдрома, либо усугублять имеющиеся нарушения. Неоднозначность изменений в различные возрастные периоды обусловлена колебанием гормонального фона на протяжении жизни женщины. По данным М.А. Репиной (2003) увеличение массы тела начинается в возрасте 42-46 лет, что соответствует началу пременопаузы.
Исследование, проведенное в Грузии (Jebashvili M., Kipshidze N., Kakauridze N., 1999), среди женщин 40-45 и 50-60 лет выявило возникновение дислипидемии у женщин в пременопаузе с ее прогрессированием у женщин в постменопаузе.
Проспективное Британское когортное исследование, направленное на выявление сердечно-сосудистого риска среди женщин в возрасте 53 лет в связи с менопаузой и приемом ЗГТ (1303женщины) показало, что естественно менопаузальные и гистерэктомированные женщины имели более высокий уровень метаболических факторов риска в сравнении с женщинами того же возраста, находящимися в пре- и переменопаузе. Отмечен низкий уровень факторов риска у женщин, находящихся на заместительной гормональной терапии (Kuh D. et al, 2005).
В связи с изложенным выше нам представилось интересным и важным выявить ранние маркеры метаболических нарушений с целью предупреждения формирования метаболического синдрома у женщин в перименопаузе.
Цель работы: оптимизировать тактику патогенетической коррекции и профилактики метаболических нарушений у женщин в перименопаузе с различным значением индекса массы тела, состоянием углеводного, жирового обмена и эндотелиальной функции.
Задачи исследования:
-
Изучить частоту встречаемости метаболических нарушений у женщин в периоде перименопаузы.
-
Исследовать состояние углеводного обмена у женщин в периоде перименопаузы с различными значениями ИМТ.
-
Исследовать состояние жирового обмена у женщин в периоде перименопаузы с различными значениями ИМТ.
-
Изучить состояние эндотелия у женщин в периоде перименопаузы с различными значениями ИМТ.
-
Разработать методы патогенетической коррекции и профилактики метаболических нарушений у женщин в периоде перименопаузы.
Научная новизна.
Впервые на основании комплексного анализа изучено состояние функции эндотелия у женщин в перименопаузальном периоде, выявлена взаимосвязь между формированием эндотелиальной дисфункции и компонентами метаболического синдрома. Обосновано, что перименопаузальный период является фактором риска формирования метаболических нарушений. Выдвинута и подтверждена исследованиями гипотеза о первичности эндотелиальной дисфункции по отношению к формирующемуся метаболическому синдрому. Научно обосновано применение препаратов, оказывающих протективное воздействие на эндотелий сосудов для профилактики и лечения метаболического синдрома у женщин в перименопаузе.
Практическая значимость работы.
В работе обоснована целесообразность комплексного выявления компонентов метаболического синдрома у женщин в периоде перименопаузы. Показана профилактическая и лечебная результативность своевременно начатой патогенетической терапии у женщин в периоде перименопаузы.
Результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе Сургутского клинического перинатального центра.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Физиологические изменения, происходящие в женском организме в периоде перименопаузы, влияют на общий метаболизм, повышая риск формирования менопаузального метаболического синдрома.
-
Дисфункция эндотелия лежит в основе формирования менопаузального метаболического синдрома; защитное воздействие на эндотелий позволяет улучшить показатели всех основных видов метаболизма и предупредить развитие менопаузального метаболического синдрома.
Апробация диссертации. Основные положения и результаты исследования были представлены в виде публикаций и докладов на VI открытой Окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2005); VII Окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2006); XI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2006), Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома - взгляд в будущее» (Москва, 2006), Вестнике СУРГу Медицина, (Сургут, 2008г), IХ Окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2008), Региональной научно-практической конференции «Экология и природопользование в Югре» (Сургут, 2009), Х Окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2009), Окружной конференции «Проблемы акушерства-гинекологии и перинатологии» (Сургут, 2009), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2010).
Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 рисунками, 20 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 162 источника, из которых 68 отечественных и 92 зарубежных авторов.
Особенности гормонального статуса и метаболизма у женщин в перименопаузе
Снижение функций органов при нормальном старении связано, хотя бы частично, с постоянным образованием в митохондриях низкокачественных свободных радикалов. В тканях с повышенным содержанием запасов триглицеридов в цитозоле клеток этот процесс будет ускорен. Подобные процессы будут наблюдаться в тканях с высокой потребностью в энергии или сниженной способностью утилизировать свободные радикалы, к которым относятся Р-клетки. Именно этими процессами авторы объясняют постепенное нарастание функциональных нарушений при центральном ожирении. Авторы полагают, что усиленное образование свободных радикалов в эндотелиальных клетках или гладкомышечных клетках сосудов приводит к увеличению субэндотелиального окисления ЛПВП и развитию атеросклероза, а также эндотелиальной дисфункции и микроальбуминурии.
Жировая ткань не является метаболически гомогенной. В адипоцитах имеются а2- и р-адренорецепторы, способствующие липолизу, количество и активность которых неодинаковы в адипоцитах разных участков тела, что и создает гетерогенность жировой ткани (J. Seidell, К. Flegal, 1997). Найдены различия в действии инсулина и катехоламинов на жировые депо различной локализации (J. Albu, М. Сил, М. Shur, L Murphy, D. Matthews, F. Pi-Sunyer, 1999). Паратгормон вызывает ЛИПОЛИЗ лишь в жировых депо женщин и интактен у мужчин (Katan MB, 2002). Абдоминальные депо легче подвергаются липолизу, чем подкожные (J.Albu, M.Curi, M.Shur, L.Murphy, D.Matthews, F.Pi-Sunyer, 1999). Разные свойства жировых отложений обусловлены тем, что количество катехоламиновых рецепторов на мембранах адипоцитов, расположенных в области подбородка, шеи, верхней половины грудной клетки, значительно превосходит количество рецепторов в жировых клетках в области живота, ягодиц, бедер. Ясно, что любые способы воздействия на жировую ткань, вызывают липолиз в основном в тех отложениях жира, в которых много катехоламиновых рецепторов, в то время, как жировой "фартук" и "галифе" практически не поддаются терапии (В.Н.Прилепская, ЕБ.Цаллагова, 2005).
Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот (СЖК), преимущественно в портальную циркуляцию и печень. В печени СЖК препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая развитие ИР на уровне печени, снижение экстракции инсулина печенью и развитие системной ГИ (Бутрова С.А., 2001). В свою очередь, ГИ через нарушение ауторегуляции инсулиновых рецепторов усиливает периферическую инсулинорезистентность. Свободные жирные кислоты (СЖК) также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью. В мышечной ткани, согласно гипотезе Randle, СЖК, конкурируя с субстратом в цикле глюкоза - жирные кислоты, препятствуют утилизации глюкозы миоцитами, что также способствует развитию гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии.
Кроме свободных жирных кислот, которые могут являться причиной ИР в периферических тканях (Boden G., 1997), адипоциты секретируют ряд гормонов, объединяемых под общим названием «адипоцитокины»: лептин, фактор некроза опухоли-а (TNF-а), ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI), протеин, стимулирующий ацилирование (ASK), интерлейкин-6, интерлейкин-8, ангиотензин-П, резистин, адипонектин, адипсин, протеин agouti, трансформирующий фактор роста-3, адипофилин. Таким образом, жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует большое количество веществ, обладающих различным биологическим действием, которые могут (при их избытке - ожирении), вызывать развитие сопутствующих ожирению осложнений, в том числе ИР.
Наиболее изученными из них на сегодняшний день являются TNF-a и лептин. Многие исследователи рассматривают TNF-a, как медиатор ИР при ожирении. Экспрессия TNF-a более всего выражена в адипоцитах висцеральной жировой ткани. TNF-a снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы GLUT -4 в мышечной и жировой ткани. Как показано in vivo, TNF-a может действовать в синергизме с другими цитокинами, секретируемыми адипоцитами - интерлейкинами-1 и 6, а также стимулировать секрецию лептина.
Лептин осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций. В печени он может тормозить действие инсулина на глюконеогенез, путем влияния на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы - фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза. Лептин играет важную роль в регуляции энергетического обмена, в большей степени жирового, способствуя снижению запаса жира (апоптоз адипоцитов). Кроме того, отмечено его взаимодействие с другими гормональными медиаторами гомеостаза: гормоном роста, инсулином, глюкагоном, инсулиноподобиым фактором роста, гонадотропными гормонами и глюкокортикоидами (Саргіо М, Fabbrini Е, Andrea М Isidori et al. Lloyd r.V, Jn L, Tsutnanuma I et al 2001).
Обнаружено, что лептин может оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора (ИРС-1) в мышечной ткани. В жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы (аутокринное действие).
Hodge A.M., Boyko E.J., de Courten M., Zimmet P.Z., Chitson P., Tuomilehto J., Alberti K.G.M., (2001 г.), изучали с использованием факторного анализа роль лептина в метаболическом синдроме. Обследовав 1414 мужчин и 1651 женщину, проживающих на о. Маврикия, сахарный диабет не выявили. Не найдено важной роли лептина в развитии МС, хотя уровень лептина значительно коррелирует со степенью ожирения, с уровнем инсулина и с уровнями липидов.
Диагностические критерии метаболического синдрома
Все женщины были разделены на четыре группы в зависимости от значения индекса массы тела. Группу сравнения составили 20 женщин с нормальным весом (ИМТ = 18,5-24,9 кг/м2). Основную (клиническую) группу составили 85 женщин с избыточной массой тела и ожирением. В зависимости от индекса массы тела (ИМТ) основная группа разделена на три подгруппы. В первую клиническую группу включены 42 женщины с избыточной массой тела (ИМТ = 25-29,9 кг/м2). 25 женщин с ожирением I степени (ИМТ = 30-34,9 кг/м2) составили вторую клиническую группу. Третью клиническую группу представили 18 женщин с ожирением II и более степени (ИМТ 35 кг/м2). Средний возраст обследованных женщин составил 4б,7±3,1 лет. Группы полностью сопоставимы по возрасту. Большинство женщин во всех группах обратились за помощью либо с проявлениями климактерического синдрома (около 50% обратившихся) либо с нарушениями менструального цикла (от 11% до 22% обратившихся). В меньшей степени поводом для обращения послужили боли, дискомфорт в области женских половых органов и нарушения, выявленные при профилактических осмотрах (около 15% и 11% соответственно). Значимых различий в группах исследования не было.
При анализе экстрагенитальных заболеваний у обследованных женщин выявлено большое число заболеваний сердечно-сосудистой системы, увеличивающееся с увеличением индекса массы тела. В группе с ожирением 2ст и более были случаи ОНМК и ИБС. Данные о структуре экстрагенитальных заболеваний представлены в таб.4.
При анализе анамнестических данных по состоянию менструальной функции выявлено, что группы были однородны по возрасту наступления менархе (12,8-14,1 год). Нарушения менструальной функции в репродуктивном возрасте так же встречались одинаково часто во всех группах и составили около 20%.
Регулярные менструации (на момент обследования) встречались у 25% женщин в группе сравнения, у 33% в группе с избытком массы тела, у 20% женщин в группе с ожирением 2 степени и только у 16% женщин в группе с ожирением 2 степени и более. На момент обследования абсолютное большинство женщин во всех группах имели нарушения менструальной функции по типу олигоменореи (от 49,7% в первой клинической группе до 65,7% в третьей клинической группе). Нарушения менструального цикла по типу полименореи чаще встречались у женщин второй клинической группы (до 16%), в то время как в группе сравнения этот показатель составил 10%, а в первой и третьей клинических группах 7,2% и 5,6% соответственно. Менопауза диагностирована от 12,1% (женщины третьей клинической группы) до 14,5% (женщины первой клинической группы). Значимых различий по этому показателю между группами не было.
При анализе гинекологических заболеваний обращает внимание большое число случаев гиперпластических процессов эндометрия у женщин второй клинической группы (до 40%), в то время как в группе сравнения этот показатель составил 15%, а в первой и третьей клинических группах 26,2% и 22,2%о соответственно. Хронические воспалительные заболевания органов малого таза реже встречались у женщин Зй группы (5,6%) к 15% в группе сравнения и второй клинической группе и 9,5% в первой клинической группе. Замечена закономерность увеличения случаев генитального эндометриоза с увеличением ИМТ, в 3 раза в 1й и 2й клинических группах (15 и 16% соответственно) и в 5 раз (27,8%) в Зй клинической группе по отношению к группе сравнения (5%). Миома тела матки, наоборот, чаще встречалась у женщин группы сравнения (45%) и около 30% в клинических группах.
Проведенный анализ таких показателей репродуктивной функции, как число беременностей и их исходы, различий между изучаемыми группами не выявил. Обращает внимание количество рожденных крупных детей в Зй клинической группе (27,7%) к 16 % в первой и второй клинических группах и 10% в группе сравнения.
В наших исследованиях комплекс диагностических и лечебных мероприятий составил: Клиническое исследование с изучением жалоб, соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, общий осмотр, антропометрические данные (рост, масса тела, индекс массы тела, отношение окружность талии/окружность бедер), измерение артериального давления. П. Лабораторные методы: - исследование гормонального фона методом иммуноферментного анализа (ИФА): определение уровня фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола, тиреотропного гормона в периферической крови женщин; - иследование углеводного обмена (определение глюкозы и инсулина крови натощак, проведение тестов на толерантность к глюкозе с одновременным определением уровня инсулина, вычисление индексов инсулинорезистентности: HOMA-IR, Саго) - исследование липидного спектра сыворотки крови (липопротеиды высокой и низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП), общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициент атерогенности (КА)), определение типа гиперлипопротеидемии (ГЛП); - определение количества десквамированных эндотелиоцитов, фактора
Методы исследования липидного обмена
Среди всех обратившихся женщин регулярный менструальный цикл был у 32%, нарушения овриально-менструального цикла - у 68% женщин. Среди нарушений овариально-менструального цикла олиглменорея встречалась в 66% случаев, полименорея - 10,4% случаев, менопауза - 25,4% случаев.
Климактерический синдром легкой степени тяжести отмечен в 86% случаев, средней степени - в 12%), тяжелый - в 2%. Из симптомов климактерического синдрома преобладали вегето-сосудистые - у 92% женщин.
Данные, полученные в результате исследования, согласуются с литературными данными. Так, период перименопаузы является фактором риска по формированию ожирения и других компонентов метаболического синдрома((Ь. Sjoberg, R. Kaaja, J. Tuomilehto, 2005). Очевидно, что с увеличением ИМТ возрастает частота экстрагенитальной патологии, в частности заболеваний сердечно-сосудистой системы. По данным консенсуса европейских кардиологов и гинекологов (P. Collins, G. Rosano, С. Casey,, С. Daly, М. Gambacciani, P. Hadji, R. Kaaja, T. Mikkola, S. Palacios, R. Preston, T. Simon, J. Stevenson и M. Stramba-Badiale, 2007), высокий индекс массы тела, низкая физическая активность и метаболический синдром - мощные предвестники сердечно-сосудистых событий.
В связи с этим в проспективном исследовании проведена разработка алгоритма ранней диагностики метаболических нарушений у женщин в периоде перименопаузы и комплекса лечебно-профилактических мероприятий с целью предупреждения формирования и коррекции метаболического синдрома.
На основании полученных клинико-лабораторных данных дана характеристика отдельных составляющих метаболического синдрома (артериальной гипертензии, углеводного и жирового обмена), проявлений климактерического синдрома и состояния гормонального статуса женщин в периоде перименопаузы.
Климактерический синдром различной степени тяжести встречался у женщин всех групп исследования. В группе сравнения частота встречаемости составила 76%, в первой клинической группе 66,7%, во второй клинической группе 73,7% и 87,5% в третьей клинической группе. Случай тяжелого течения климактерического синдрома был только один у женщины первой клинической группы. Распределение между слабой и средней тяжестью было примерно одинаково во всех группах: 81-85% случаев пришлись на слабую степень тяжести и около 15% на среднюю. В группе сравнения и первой клинической группах преобладали нейро-вегетативные и психо эмоциональные симптомы, в то время как в третьей клинической группе весомый вклад в тяжесть проявлений вносили метаболические\эндокринные симптомы (до 40%).
Для определения типа распределения жировой ткани (типа ожирения) определяли окружность талии (ОТ) и вычисляли соотношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Полученные данные представлены в таб. 10.
Всемирная организация здравоохранения: метаболический синдром (1999г.) центральное (абдоминальное) ожирение при окружность талии/окружность бедер 0,85 см у женщин. Наблюдается увеличение ОТ по мере увеличения ИМТ, причем даже в группе с нормальным весом есть женщины, ОТ которых превышает 80см.
Во второй и третьей клинических группах соотношение ОТЮБ в 100%, а в первой клинической группе в 48% случаев превышало 0,85. Обращает внимание, что в группе сравнения при средней цифре соотношения ОТЮБ 0,82 в 40% случаев показатель превышал 0,85, т.е. наблюдался висцеральный (андроидный) тип распределения жировой ткани.
Частота встречаемости АГ в исследуемых группах (по критериям ВОЗ, 1998) Обращает внимание тот факт, что даже в группах, где среднее значение артериального давления было в пределах нормы, регистрировались случаи АГ, достигая 44.4% в 3 клинической группе.
В ходе проведенного нами исследования выявлено, что для женщин перименопаузального периода является характерным андроидный тип распределения жировой ткани. Такое распределение жировой ткани отмечается, начиная с нормального индекса массы тела, и прогрессирует по мере увеличения ИМТ, достигая 100% при ожирении 2 степени по критериям ВОЗ и при ожирении 3 степени по критериям IDF. По мере увеличения ИМТ закономерно происходит рост цифр АД.
Анализ гормонального профиля обследованных женщин существенных различий между группами исследования не выявил. В нашем исследовании при оценке средних величин состояния гипоэстрогении не было выявлено, однако обращает внимание большой разброс данных. Это явление можно объяснить разнообразием нарушений, характерным для изучаемого периода. Так, высокий уровень эстрадиола может быть связан с характерным для угасания функции яичников повышением эстрадиола в раннюю фолликулиновую фазу и характерным для перименопаузы состоянием персистенции фолликулов, а низкий уровень с отсутствием эффекта на стимуляцию эндогенными гонадотропинами и ановуляторным менструальным циклом. Характерно умеренное повышение тропных гормонов (в большей степени ФСГ, в меньшей - ЛГ), что так же говорит о гипофункции яичников, и не противоречит изучаемому периоду. Уровень прогестерона в лютеиновую фазу и на фоне олигоменореи в большинстве случаев был низким, что соответствовало недостаточности лютеиновой фазы (в 42,9% случаев) или ановуляторным циклам (в 52,4% случаев).
Состояние гормонального статуса у женщин в перименопаузе
Изменения в функционировании женской репродуктивной системы начинаются задолго до появления клинических проявлений. Для пременопаузы характерно уменьшение количества зреющих фолликулов, снижение числа овуляторных циклов, появление ановуляторных циклов, недостаточность лютеиновой фазы (Т.В. Овсянникова, 2004). В исследованиях ряда авторов установлено, что у женщин в пременопаузе, у которьк гормональные параметры менструального цикла еще не изменены, реализация процесса фолликулогенеза требует усиления гипофизарного сигнала - концентрация гонадотропинов в периферическом кровотоке оказывается в два раза выше, чем у женщин активного репродуктивного возраста; большинство исследователей указывают на повышение уровня ФСГ при неизменном ЛГ (Santoro N., Brown J., Adel Т., Skurnick J.). Большее повышение уровня ФСГ, чем ЛГ, принято объяснять различиями в метаболическом клиренсе этих гормонов, а последнее время — снижением секреции ингибина яичниками (Т.В. Овсянникова, 2004). Ранее полагали, что изменение гонадотропной функции является результатом нарушения чувствительности гипоталамуса к периферическим стероидам, в частности к эстрадиолу. На сегодня больше данных о внутрияичниковых механизмах старения (М.А.Геворкян, 2008).
Вместе с тем чувствительность аденогипофиза к действию половых стероидов сохранена или несколько повышена.
В последнее время определяющая роль в гипоталамической регуляции тройных функций гипофиза отводится взаимодействию трех групп биологически активных соединений: адренергическим соединениям, катехолэстрогенам, огшоидным и опиатным пептидам. Как говорилось выше, нейроны, продуцирующие эти пептиды, локализуются в той же области гипоталамуса (аркуатные ядра), где и ГЛ-нейроны, и имеют с ними тесный контакт. Общепринятой ныне точкой зрения является представление о том, что катехоламинергические вещества являются необходимыми компонентами системы стимуляции синтеза и секреции гипоталамических факторов (либеринов). Катехолэстрогенам отводится особая роль в функционировании гипоталамуса в связи с их уникальными структурными свойствами, благодаря которым эти соединения могут выступать в качестве буферной системы, меняя тем самым функциональную активность гипоталамуса (продукцию и секрецию специфических либеринов, в том числе гонадолиберина). В связи с этим можно предположить, что снижение секреции эстрогенов в период климактерия приводит к дефициту катехолэстрогенов, образующихся из них, повышению «адренергического» тонуса гипоталамуса и к увеличению продукции гонадолиберина.
Поскольку гипоталамус является структурой, не только связанной с эндокринными функциями организма, но и средоточием различных центров, регулирующих вегетативно-сосудистые реакции организма, повышение его «адренергического» тонуса может стать причиной появления у женщин в пре- и постменопаузальном периодах вегетативно-сосудистой гиперреактивности и ряда других симптомов, характерных для климактерического синдрома.
Данные, полученные в нашем исследовании, соответствуют среднестатистическим данным, соответстующим перименопаузе: умеренное повышение ФСГ, незначительное повышение ЛГ наблюдалось у большинства исследованных женщин.
Как уже говорилось, в пременопаузе циркулирующие в периферическом кровотоке эстрогены имеют и яичниковое, и надпочечниковое происхождение. Образующийся в этих структурах андростендион подвергается превращениям в периферических тканях (преимущественно в жировой ткани) в эстрон и тестостерон. До 50% тестостерона образуется в этом возрасте за счет периферического превращения андростендиона; остальное количество гормона образуется поровну в яичниках и надпочечниках. Прогестерон образуется преимущественно в яичниках, в меньшем количестве в надпочечниках. В перименопаузе снижается продукция эстрогенов, постепенно достигая такого уровня, который недостаточен для запуска пролиферативных процессов в эндометрии, необходимых для обеспечения менструальноподобного кровотечения.
Эстрогены способствуют аккумулированию жировой ткани в области бёдер и ягодиц, а снижение уровня эстрогенов в период перименопаузы приводит к увеличению количества висцерального жира, что является обычным и типичным изменением в композиционном строении тела (в плане его количественного состава) у женщин перименопаузального возраста (Shimokata Н., Tobin J.D., Muller D.C. et al.,1989).
Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Прямое поступление свободных жирных кислот (СЖК), а также других биологически активных субстанций, выделяющихся из жировой ткани в печень, по мнению ряда зарубежных исследователей, и представляет собой один из патогенетических механизмов инсулинорезистентности (Бутрова С.А.,2001). Одним из звеньев патогенеза ожирения при ММС является замедление базального метаболизма (расхода энергии) на фоне дефицита половых стероидов (Poehlman Е.Т., Tchernof А., 1998). Известно, что прогестерон влияет на основной обмен веществ, интенсифицируя его. Менопауза сопровождается снижением скорости метаболизма, что приводит к накоплению, примерно, 60-80 тыс. кДж в год, что эквивалентно увеличению массы тела на 3-4 кг\год (Сметник В.П., Шестакова И.Г., 2003).
В нашем исследовании при оценке средних величин состояния гипоэстрогении не было выявлено, однако были зафиксированы как низкие, так и высокие значения эстрадиола. Большой диапазон данных вполне объясним с точки зрения процессов, происходящих в женском организме в периоде перименопаузы. Так, высокий уровень эстрадиола может быть связан с характерным для угасания функции яичников повышением эстрадиола в раннюю фолликулиновую фазу и характерным для перименопаузы состоянием персистенции фолликулов, а низкий уровень с отсутствием эффекта на стимуляцию эндогенными гонадотропинами и ановуляторным менструальным циклом. Колебания уровня эстрогенов в течение периода перименопаузы по типу обратной связи приводит к выраженным колебаниям тропных гормонов и напряженной работе всех механизмов, задействованных в регуляции гипоталамо-гипофизарно яичниковой системы, а, следовательно, к вегетативным и метаболическим сдвигам. Уровень прогестерона во второй фазе в большинстве случаев был снижен. Следовательно, такой патогенетический механизм перераспределения жировой ткани по абдоминальному типу, как снижение скорости обменных процессов на фоне гипопрогестеронемии, у наших женщин присутствовал.
Андростендион, тестостерон, дигидротестостерон имеют смешанное надпочечниково-яичниковое происхождение. Снижение уровня эстрадиола приводит к уменьшению продукции половых стероидов связывающего глобулина в печени. В результате формируется относительная гиперандрогения, клиническим проявлением которой являются андрогензависимые дерматопатии, висцеральное распределение жировой ткани, развитие менопаузального метаболического синдрома (М.А.Геворкян, 2008).
В нашем исследовании уровень тестостерона был в пределах нормальных значений, что соотносится со средним уровнем эстрадиола.
Таким образом, по данным нашего исследования, факторами, способствующими формированию метаболических нарушений у женщин в перименоаузе, могли стать: эпизоды гипоэстрогении, ациклические, не соответствующие нормальному менструальному циклу колебания эстрогенов и гестагенов, снижение уровня прогестерона, изменения в гипоталамо-гипофизарной регуляции.
