Введение к работе
Актуальность исследования. Проблема профилактики, диагностики и лечения ВГ занимает особое место в структуре инфекционной патологии человека в связи с возрастающим удельным весом этих заболеваний в нашей стране и во всем мире. По данным ВОЗ, ежегодно в мире первично заражаются вирусами парентеральных гепатитов свыше 50 млн. человек [Сорринсон С.Н., 1998; Майер К.П., 2004]. Из них более чем у 10% формируется ХВГ. Частота ежегодного возникновения ЦП у больных с ХВГ составляет 15-20 % [Мухин Н.А., 2009; Ющук Н.Д., 2012]. Ежегодно в мире от 1,5 до 2 млн. человек, инфицированных вирусами гемоконтактных гепатитов, умирают от печеночно-клеточной недостаточности и печеночно-клеточного рака. В связи с вышеизложенными данными, ЦП в 2000 году был включен ВОЗ в перечень 130 основных причин заболеваемости и смертности населения, требующих разработки и проведения крупномасштабных программ профилактики и лечения [Майер К.П., 2004; Юджин Р. Шифф., 2011]. Но, если объем и стратегия профилактических мероприятий, как и программ специфической терапии, в целом определены, вопросы вспомогательного лечения, направленного, в том числе, и на предупреждение ряда осложнений заболевания остаются открытыми. В этом направлении по ряду объективных причин особое внимание должно быть уделено детальному анализу системы регуляции агрегатного состояния крови, нарушения которой патогенетически связаны с поражением печеночной ткани и, в свою очередь, определяют целый ряд фатальных осложнений.
Действительно, цирротическое поражение ткани печени, вне зависимости от генеза, аксиоматично сказывается на функции системы регуляции агрегатного состояния крови, так как печеночная ткань является продуцентом значительного ряда факторов, принимающих участие в процессе гемостаза и фибринолиза. В описании наиболее распространенных нарушений гемостаза принята концепция внутрисосудистого свертывания - перманентной активации свертывающей и противосвертывающей систем крови [Бокарев И.Н., 2000]. При наличии каких-либо хронических заболеваний отмечается увеличение интенсивности этого процесса, что определяется как высшая стадия внутрисосудистого свертывания, соответствующая понятию ДВС-синдрома [Балуда В.П., 1995; Баркаган З.С., 2001]. Инфекционные агенты и эндотоксины запускают механизм системной воспалительной реакции, характеризующейся выработкой и выделением в кровоток каскада цитокинов, которые активируют лейкоциты и способствуют их адгезии к эндотелию [Шиффман Ф.Д., 2001; Литвицкий П.Ф., 2002]. Нарушение функций гепатоцитов, а также повышение уровня цитокинов, приводят к активации свертывающей системы вследствие повышения в ней концентрации прокоагулянтов. С другой стороны, практически обязательно присутствующий при ХВГ воспалительный процесс в печеночной ткани непосредственно вызывает понижение активности противосвертывающей и фибринолитической систем, что способствует внутрисосудистому свертыванию крови и тромбозу [Балуда В.П., 1995;
Баркаган З.С., 2001; Момот А.П., 2006]. Нарушение кровотока вызывается сдавлением сосудов извне узлами фиброзно измененной ткани печени и варикозным расширением вен при развитии портальной гипертензии. Описанные выше патологические изменения приводят к усугублению фибротиче- ских процессов в печени и прогрессированию заболевания [Иванов Е.П., 2000; Кузник Б.И., 2001].
С другой стороны, сложный генез ЦП, возможно обусловленный по- лиэтиологичностью при относительной специфичности поражения гепатоци- тов, сосудистого компонента с аутоиммунной составляющей, а также выделительной системы на фоне элементов токсического повреждения, предполагает различия в проявлениях цирротического процесса и, следовательно, нюансы нарушений в системе регуляции агрегатного состояния крови, как наиболее оперативно реагирующей на изменения «триады Вирхова» неизбежно присутствующие при цирротических проявлениях [Мухин Н.А., 2009; Ющук Н.Д., 2012]. В связи с этим детальная оценка и анализ изменений/нарушений в системе РАСК при ЦП различного генеза может послужить реперной точкой не только профилактики гемостазиологических осложнений, но и, возможно, дифференциальной диагностики причины поражения печеночной ткани.
Цель работы. Изучить нарушения в системе регуляции агрегатного состояния крови и их клинические проявления при циррозах печени различного этиопатогенеза.
Задачи исследования.
-
В сравнительном аспекте оценить клинико-лабораторные проявления циррозов печени вирусной (HBV- и HCV-инфекция) и смешанной (ви- русной+токсической; вирусной +ХО) этиологии.
-
Охарактеризовать изменения коагуляционного звена гемостаза в зависимости от этиологического фактора у пациентов с ЦП вирусного (HBV- и HCV-инфекция) и смешанного (вирусного+токсического; вирусного+ХО) генеза.
-
Изучить нарушения тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в зависимости от этиопатогенеза при ЦП вирусного (HBV- и HCV-инфекция) и смешанного (вирусного+токсического; вирусного+ХО) происхождения.
-
Оценить возможность использования полученных данных по нюансам нарушений/изменений в системе РАСК при ЦП различного этиопатоге- неза в качестве дополнительных критериев дифференциальной диагностики этиологии поражения печени вирусного (HBV- и HCV-инфекция) и смешанного (вирусного+токсического; вирусного+ХО) происхождения.
Научная новизна. В результате проведенного исследования впервые продемонстрирован связанный с этиопатогенезом градиент нарастания выраженности клинико-лабораторных проявлений заболевания: от ЦП индуцированного исключительно вирусами гепатитов В или С к ЦП смешанной (ви- русной+токсической; вирусной+ХО) этиологии с максимальной клиникой интоксикационного синдрома, гепато- и спленомегалией. При этом, на фоне сопутствующего ХО существенно чаще присутствуют симптомы холестаза, тромбоцитопения и различные проявления тромбо-геморрагического синдрома.
Впервые показано, что развитие цирротического поражения печеночной ткани при субкомпенсации процесса вне зависимости от этиологического фактора и, следовательно, нюансов патогенеза сопровождается выраженными изменениями в системе РАСК, касающимися нарушений в тромбоцитар- но-сосудистом, про- и антикоагулянтном её звеньях (нарушение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, повышение МНО, уровня ФВ, увеличение АЧТВ, снижение ПТИ и плазминогена на фоне дефицита АТ-Ш и протеина С).
На фоне обозначенных и патогенетически связанных с развитием цир- ротического процесса неспецифических нарушений про- и антикоагулянтно- го звеньев гемостаза впервые выявлено ассоциированное с ЦП HBV- инфекционного генеза максимальное снижение уровня плазминогена при статистически значимом дефиците уровня АТ-Ш. Показано, что неспецифичная для цирротических поражений печени HBV- и HCV-инфекционного гене- за выраженность изменений/нарушений в характеристиках спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов (активность процесса и размеры агрегатов) приобретает диагностическую значимость для дифференциации ЦП вирусной, смешанной токсической этиологии.
При этом впервые выявлены и продемонстрированы различия в состоянии систем гемостаза и фибринолиза у пациентов с ЦП смешанной этиологии (вирусно-токсической и вирусной в сочетании с описторхозной инвазией), заключающиеся в статистически значимых межгрупповых отличиях уровня ФВ и максимально низкого уровня АТ-Ш при сопутствующем хроническом описторхозе.
Практическая значимость работы. Детальное изучение клинических характеристик течения патологического процесса у пациентов с ЦП различного генеза позволило ранжировать их проявления в зависимости от этиологии и патогенеза повреждения печеночной ткани. А выявленные изменения/нарушения в системе РАСК при субкомпенсированной стадии ЦП, наряду с клиническими особенностями течения заболевания, позволили разработать и запатентовать способы дифференциальной диагностики этиологии поражения печени при ЦП вирусного (HBV- и HCV-инфекция), токсического и смешанного (вирусного+токсического) генеза, а также способ диагностики ХО у пациентов с ЦП смешанной этиологии (вирусной+токсической; вирус- ной+ХО). Были получены следующие патенты: "Способ дифференциальной диагностики этиологии поражения печени при циррозах", "Способ дифференциальной диагностики HBV и HCV-инфекции у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии", "Способ диагностики сопутствующей опистор- хозной инвазии у больных с циррозом печени".
Внедрение. Материалы проведенных исследований включены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней ФПК и ППС Сибирского государственного медицинского университета.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 работ (из них 1 - в журнале, рекомендованном ВАК для кандидатских диссертаций); разработано и получено 3 патента РФ на изобретение.
Апробация работы. Результаты проведенных исследований были представлены в материалах:1. Х, XII и XIV Российской конференции "Гепа- тология сегодня" (Москва 2005, 2007, 2009); 2. Российской научно- практической конференции, посвященной 110 летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова "Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины" (Санкт-Петербург 2006); 3. VIII, X Международном конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке" (Томск 2007, 2009); 4. II, VIII Российско-германской конференции форума Коха-Мечникова "Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении" (Томск 2007, Новосибирск 2009); 5. VII, VIII Российской научно- практической конференции с международным участием "Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика" (Москва 2007, 2009); 6. Российской научно-практической конференции "Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения" (Санкт-Петербург 2008); 7. Научной конференции молодых ученых с международным участием, посвященной 110-летию СПбГМУ им. академика И.П.Павлова "Актуальные вопросы инфекционной патологии" (Санкт-Петербург 2008); 8. Международном Евро-азиатском конгрессе, 7 симпозиуме гепатологов Беларуси "Актуальные вопросы гепатологии" (Витебск 2008); 9. IX международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва 2008); 10. I, III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва 2009, 2011). Основные результаты выполненного исследования изложены в научно-практическом журнале "Бюллетень Сибирской Медицины" №4, 2009. Материалы доложены и обсуждались "Вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и профилактики вирусных гепатитов" (Томск 2006, 2008, 2011).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования и обсуждения полученных результатов. Данные проиллюстрированы 17 таблицами и 4 рисунками. Библиографический указатель включает 226 источников, из которых - 70 иностранных.
