Введение к работе
Актуальность темы. По данным Международной Диабетической Федерации заболеваемость сахарным диабетом во всем мире неуклонно растет. Смертность от самого заболевания и его осложнений стоит на 4-5 месте в мире (Дедов И.И., 1998; Маслова О.В. и Сунцов Ю.И. 2011; WHO, 1999,). Сахарный диабет снижает уровень качества жизни людей, и его лечение стало тяжелым экономическим бременем, как для больных, так и для общества в целом (Шишкова Ю.А и др., 2011; Solli О. et al, 2010). Далеко не все стороны патогенеза сахарного диабета, в том числе и инсулинозависимого, изучены полностью, с чем связаны трудности в его профилактике и лечении.
В клинических и экспериментальных исследованиях при сахарном диабете отмечена активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Мазурина Н.К., 2007; De Nicola A.F. et al. 1976; Roy M. et al., 1991; Couch R.M., 1992; Schwartz M.W., 1997; Chan O. et al., 2002). Тесные взаимоотношения метаболических эффектов инсулина и глюкокортикоидных гормонов (Протасова СВ. и др., 2010; Chan О. et al., 2005; Carvalho V.de F et al., 2009), а также главенствующая роль кортикостероидов в поддержании реактивности организма к внешним воздействиям (Buckingham J.C., 2009; Kainuma Е. et al., 2009), определяют целесообразность исследований с использованием экспериментальных моделей диабета и направленных на изучение участия кортикостероидов в патогенезе заболевания.
Особое внимание привлекает также проблема полиэндокринопатий при сахарном диабете, например, его сочетание с заболеваниями щитовидной железы. Так, по данным литературы нарушения функции щитовидной железы у больных сахарным диабетом встречаются более чем в 13% случаев (Perros P. et al.,1995; Umpierrez G.E. et al., 2003; Pasupathi P. et al., 2008). Больные инсулинозависимым сахарным диабетом имеют высокий риск развития патологии щитовидной железы (Митрофанова Н.А., 2007; Perros P. et al., 1995; Mouradian М. and Abourizk N., 1983).
Изменения функциональной активности коры надпочечников и щитовидной железы могут выступать факторами, усугубляющими симптоматику сахарного диабета, что связано с их стимулирующим влиянием на продукцию глюкозы, в свою очередь препятствующим коррекции гликемии экзогенным инсулином и другими противодиабетическими препаратами.
Повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при сахарном диабете может менять реактивность организма к действию факторов различной природы. Так, известно, что на фоне сахарного диабета отмечается более агрессивное течение других патологических процессов, в частности, воспаления (Хопельман А. и Гирлингс С. 2000, Jeon C.Y. and Murray М.В., 2008). В развитии сопутствующих сахарному диабету воспалительных заболеваниях,
гормоны коры надпочечников играют важную роль, которая ассоциируется с их противовоспалительным действием. Но с другой стороны, медиаторы воспаления, такие как интерлейкины 1, 2, 6, 8, фактор некроза опухоли-а, могут участвовать в модуляции функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы через их влияние на нейросекреторные ядра гипоталамуса (Гриневич В.В., и др. 2003; Licinio J. and Frost P., 2000; Venihaki M. et al., 2001). Такие прямые и обратные влияния объяснимы, если учитывать наличие тесных связей между иммунной, нервной и эндокринной системами в регуляции различных функций организма (Акмаев И.Г., 2005).
Гранулематозный процесс является одним из вариантов течения хронического воспаления, развитие которого может реализовываться вне зависимости от биологических и физико-химических свойств его индукторов - прокариот, эукариот, факторов небиологической природы (Шкурупий В.А., 2007). Активация макрофагов при захвате ими агента воспаления проявляется в усилении синтеза первичных медиаторов воспаления, которые, в свою очередь, могут влиять на реактивность отдельных звеньев эндокринной системы. Сведения об изменении функциональной активности коры надпочечников и щитовидной железы экспериментальных животных при сочетании двух патологических процессов -диабета и гранулематозного воспаления, в литературе отсутствуют.
Следует также иметь в виду, что после индукции экспериментального диабета у животных развивается гипергликемия разной степени выраженности, анализ которой позволяет различать легкую или тяжелую формы заболевания (Баранов В.Г. 1983; Пальчикова Н.А., и др. 1987; Jain D.K, Arya R.K., 2011). Учитывая роль глюкокортикоидных и тиреоидных гормонов в углеводном обмене, изменение реактивности коры надпочечников и щитовидной железы при экспериментальном диабете целесообразно исследовать в связи со степенью выраженности нарушений углеводного обмена.
Цель. Изучить динамику функционального состояния коры надпочечников и щитовидной железы крыс при экспериментальном диабете, гранулематозном воспалении, индуцированном диоксидом кремния, и их сочетании.
Задачи исследования:
-
Изучить индивидуальные характеристики углеводного обмена у экспериментальных животных на начальном этапе развития аллоксанового диабета.
-
Изучить функциональное состояние коры надпочечников экспериментальных животных в динамике аллоксанового диабета, по содержанию кортикостероидов в крови, моче и ткани надпочечников.
-
Изучить функциональное состояние щитовидной железы в динамике аллоксанового диабета по содержанию тиреоидных гормонов в крови и ткани щитовидной железы экспериментальных животных.
-
Исследовать функциональное состояние коры надпочечников и щитовидной железы экспериментальных животных в динамике гранулематозного воспаления, индуцированного диоксидом кремния.
-
Изучить функциональное состояние коры надпочечников и щитовидной железы экспериментальных животных при индукции гранулематозного воспаления диоксидом кремния на фоне аллоксанового диабета.
Научная новизна. Впервые показано, что тяжесть проявления симптомов экспериментального диабета у крыс низко - и высокочувствительных к диабетогенному действию аллоксана ассоциирована со степенью активации глюкокортикоидной функции коры надпочечников.
Впервые показано, что активация глюкокортикоидной функции коры надпочечников крыс в первые дни заболевания проявляется повышением экскреции с мочой неметаболизированного прогестерона (предшественника в биосинтезе кортикостероидных гормонов), а в более поздние сроки - увеличением экскреции кортикостерона в сочетании с повышением его содержания в надпочечниках и сыворотке крови. Снижение у высокочувствительных к действию аллоксана крыс относительной массы тимуса и повышение активности аминотрансфераз в печени по сравнению с контрольными и низкочувствительными к действию аллоксана крыс указывают физиологическую активность кортикостерона.
Впервые показано, что снижение концентрации трийодтиронина в сыворотке крови высокочувствительных к действию аллоксана крыс происходит на фоне увеличения относительной массы щитовидной железы, накопления в ней тироксина и повышения содержания тироксина в сыворотке крови.
Впервые показано, что в ответ на гранулематозное воспаление, индуцированное диоксидом кремния, характер реакций коры надпочечников первоначально здоровых животных и высокочувствительных к действию аллоксана крыс однотипен, несмотря на гиперкортицизм у животных с диабетом. В первые дни после индукции воспаления концентрация кортикостерона в сыворотке крови увеличивается, а через 2 недели - снижается, что ассоциировано с уменьшением выраженности гипергликемии у животных с диабетом.
Научно-практическая значимость работы. Получены новые фундаментальные знания об особенностях реагирования коры надпочечников и щитовидной железы при индукции экспериментального диабета, гранулематозного воспаления и при сочетании этих патологических процессов у экспериментальных животных. Полученные результаты расширяют современные представления о гормональных механизмах развития стойких нарушений углеводного обмена при сахарном диабете типа 1 и могут служить научно-методической базой дальнейших исследований, включая поиск новых более эффективных подходов к коррекции гипергликемии при сахарном диабете. Результаты диссертационного исследования
могут быть использованы при чтении лекций студентам медико-биологических специальностей по курсам патофизиологии и эндокринологии.
Диссертационное исследование выполнено в рамках основной темы НИР лаборатории эндокринологии ФГБУ «НЦКЭМ» СО РАМН «Изучить реактивность интегративных систем организма при функциональных нарушениях инсулярного аппарата поджелудочной железы, обусловленных воздействиями повреждающих факторов экзогенной и эндогенной природы, разработать подходы к коррекции инсулинорезистентности и гипоинсулинемии», № гос. регистрации 01200955649.
Положения, выносимые на защиту:
-
У высокочувствительных к действию аллоксана животных активация глюкокортикоидной функции коры надпочечников проявляется повышением содержания кортикостерона в сыворотке крови и ткани надпочечников, усилением его синтеза в коре надпочечников in vitro, функциональной гипертрофией надпочечников, увеличением экскреции неметаболизированного гормона с мочой и повышением его физиологической активности на уровне тканей-мишеней. У низкочувствительных к действию аллоксана крыс отмечена лишь функциональная гипертрофия надпочечников.
-
У высокочувствительных к действию аллоксана крыс реакция щитовидной железы на индукцию экспериментального диабета проявляется снижением концентрации трийодтиронина в сыворотке крови, увеличением относительной массы щитовидной железы, содержания в ней и в сыворотке крови тироксина, что свидетельствуют о снижении активности процессов дейодирования тироксина в физиологически активный гормон трииодтиронин в печени при экспериментальном диабете. У низкочувствительных к действию аллоксана крыс подобная реакция выражена значительно в меньшей степени.
-
Гранулематозное воспаление, индуцированное диоксидом кремния, обладает свойством модулировать функцию коры надпочечников крыс, о чем свидетельствует увеличение в первые дни заболевания концентрации кортикостерона в сыворотке крови, сменяющееся в последующие дни резким снижением величины этого показателя на фоне нормализации содержания прогестерона и кортикостерона в ткани надпочечников. При гранулематозном воспалении, вызванном введением диоксида кремния, реакция щитовидной железы крыс в виде накопления тироксина и трийодтиронина в ткани железы проявилась только в первые дни после индукции воспаления.
Гранулематозное воспаление, индуцированное диоксидом кремния у высокочувствительных к действию аллоксана крыс, вызывает сходные с первоначально здоровыми крысами изменения функционального состояния коры надпочечников и щитовидной железы, которые сопровождаются снижением выраженности гипергликемии через 2 недели течения сочетанной патологии.
Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на I Всероссийской
научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2009); Четвертой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009); на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2010); Пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2011); VII Сибирском съезде физиологов с международным участием (Красноярск, 2012).
Публикации по теме диссертации. Всего по теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных исследований и 1 статья в зарубежном журнале.
Объем и структура диссертации: Работа состоит из введения, обзора литературы; главы, содержащей описание материала и методов исследования; главы, содержащей результаты собственного исследования; обсуждения, выводов, и списка цитированной литературы. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 5 рисунками. Список литературы включает 210 источников, из них 134 иностранных.
