Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Полимеры в медицине (Обзор литературы) 10
1.1 Основные направления применения полимеров в медицине 10
1.2 Полимеры как лекарственные средства 15
1.2.1. Лекарственные полимеры с собственной активностью 16
1.2.2. Нейтральные лекарственные полимеры 16
1.2.3. Полимеры полиэлектролитной природы 17
1.2.4. Лекарственные полимеры привитого типа 19
1.2.5. Внеклеточно действующие лекарственные полимеры 21
1.2.6. Внутриклеточно действующие лекарственные полимеры 22
1.3. Полимеры - основа макромолекулярных терапевтических систем 24
1.3.1. Диффузионно-контролируемые макромолекулярные терапевтические системы 25
1.3.2. Активируемые растворителем (набухающие) макромолекулярные терапевтические системы 28
1.3.3. Активируемые растворителем макромолекулярные терапевтические системы: миниосмотические насосы 29
1.3.4. Химически контролируемые макромолекулярные терапевтические системы 30
1.3.5. Системы с (само)программируемой скоростью выхода лекарственных веществ 30
1.4. Преимущества макромолекулярных терапевтических систем и особенности лекарственных веществ, вводимых с использованием макромолекулярных терапевтических систем 31
1.4.1. Особенности лекарственных веществ, пригодных для введения с помощью макромолекулярных терапевтических систем 31
1.4.2. Преимущества введения лекарственных веществ с помощью макромолекулярных терапевтических систем. 32
1.4.3. Трансдермальные терапевтические системы - перспективная форма введения лекарственных веществ 33
1.5. Применение акриловых полимеров в медицинских целях 34
ГЛАВА 2. Аппаратура и методика исследований 38
2.1. Аппаратура и методика измерения теплоемкости веществ в области 80-330 К 38
2.1.1. Калориметр 39
2.1.2. Вакуумная часть 40
2.1.3. Электрическая часть 41
2.1.4. Методика работы 44
2.2. Калориметр для измерения теплоемкости в интервале 6-80 К 50
2.3. Методика расчета термодинамических характеристик по калориметрическим данным 51
2.3.1. Расчет термодинамических функций, определение температур и энтальпий физических переходов 51
2.3.2. Калориметрический метод определения растворимости кристаллизующихся низкомолекулярных веществ в полимерах 54
2.3.3. Определение растворимости некристаллизующихся жидкостей в полимерах 57
2.4. Установка для дифференциального термического анализа 58
2.4.1. Конструкция установки и методика работы 58
2.4.2. Методика определения растворимости низкомолекулярных веществ
в полимерах методом дифференциального термического анализа 63
2.5. Характеристика изученных объектов 65
ГЛАВА 3. Экспериментальные результаты и их обсуждение 67
3.1. Дифференциальный термический анализ и фазовый состав сополимеров бутилметакрилата с метакриловои кислотой 67
3.2. Теплоемкость и термодинамические функции ряда сополимеров бутилметакрилата с метакриловои кислотой 71
3.3. Зависимость термодинамических характеристик сополимеров от их состава 78
3.4. Диаграмма температуры стеклования - состав сополимера 81
3.5.Влияние пластификаторов на температуры физических переходов сополимеров бутилметакрилата с метакриловои кислотой 83
3.5.1. Дифференциальный термический анализ смесей сополимера бутилметакрилата с метакриловои кислотой, содержащего7.6. мол.% кислоты с диметилфталатом 83
3.5.2. Определение растворимости диметилфталата в сополимере бутилметакрилата с метакриловои кислотой,
содержащем 7.6 мол.% кислоты калориметрическим методом 86
3.5.3. Диаграмма физических состояний системы сополимер бутилметакрилата с метакриловои кислотой,
содержащий 7.6 мол.% кислоты + диметилфталат 89
3.5.4. Дифференциальный термический анализ смесей сополимера бутилметакрилата с метакриловои кислотой,
содержащего 7.6 мол.% кислоты с диоктилфталатом 91
3.5.5. Диаграмма физических состояний системы сополимер бутилметакрилата с метакриловои кислотой,
содержащий 7.6 мол.% кислоты + диоктилфталат 92
3.5.6. Дифференциальный термический анализ смесей сополимера бутилметакрилата с метакриловои кислотой, содержащего 25.1 мол.% кислоты с диоктилфталатом 94
3.5.7. Диаграмма физических состояний системы сополимер бутилметакрилата с метакриловои кислотой, содержащий 25.1 мол.% кислоты + диоктилфталат 96
Заключение
Выводы 99
Литература 102
- Лекарственные полимеры с собственной активностью
- Вакуумная часть
- Установка для дифференциального термического анализа
- Зависимость термодинамических характеристик сополимеров от их состава
Введение к работе
Исследование физических, химических, механических и других свойств пластифицированных полимеров и сополимеров проводится уже не один десяток лет. Это связанно с использованием таких систем в различных отраслях промышленности и технологий (пленки, композиционные материалы, узлы и детали машин и агрегатов). В последнее время такие системы получили широкое применение в медицине, что позволило значительно повысить ее эффективность и расширить возможности в области диагностики и лечения заболеваний. Необходимым условием, определяющим возможность применения полимерного материала в любой сфере медицины, является наличие у него таких свойств, как нетоксичность, стойкость по отношению к биологическим средам, способность выдерживать стерилизацию без существенного изменения свойств. Более того, он не должен обладать сенсибилизирующим, канцерогенным, мутагенным и тератогенным действием.
Этим требованиям отвечают многие виды полимеров, в частности, акриловые сополимеры. Однако требуется индивидуальный подбор материала в каждом конкретном случае. При этом, кроме наличия у материала перечисленных выше свойств, важную роль играют физико-химические, и в частности термодинамические характеристики, изучение которых позволяет оптимизировать состав полимера таким образом, чтобы он как можно более полно отвечал предъявляемым требованиям и подходил для решения поставленной задачи.
Одной из перспективных областей использования полимеров в медицине является конструирование макромолекулярных терапевтических систем и, в частности, трансдермальных (ТТС), способных обеспечить доставку лекарственных веществ в определённой дозе к заданному органу — мишени в строго регламентированных временных интервалах. Такие терапевтические системы нового поколения являются пролонгированными, не вызывают болевого шока, а лекарственное вещество (ЛВ) не подвергается разрушающему действию в желудочно-кишечном тракте.
Не менее важной проблемой является разработка такой технологии переработки подобранного полимера, которая позволила бы сохранить весь комплекс положительных качеств материала, а сам процесс сделать менее энергоемким и более экономичным с материальной точки зрения. Поэтому для разработки любого химического технологического процесса необходимо знание таких фундаментальных термодинамических характеристик веществ, как теплоемкость, энтропия, энтальпия и функция Гиббса в широкой области температур. Таким образом актуальность указанных проблем, как с точки зрения фундаментальной науки, так и их прикладного значения не вызывает сомнения.
Цель работы. Изучить физико-химические свойства и термодинамические характеристики гомо- и сополимеров в зависимости от температуры и состава. Исследовать влияние пластификаторов на температуры физических переходов изучаемых сополимеров. На основании полученных результатов выбрать состав полимерной системы, оптимально подходящей для использования в качестве связующего для ТТС, способной обеспечить хорошую адгезию к коже и подложке, необходимое время выхода ЛВ, а также обладающей атмосферостойкостью, эластичностью, способностью к плёнкообразованию и не вызывающей при этом отрицательных реакций перечисленных выше.
Научная новизна и практическая ценность работы.
Впервые измерена теплоемкость ряда сополимеров в области 6(80)-320 К и рассчитаны их термодинамические функции в области 0-320 К.
Определены температуры физических переходов в изученных сополимерах и исследовано влияние пластификаторов - эфиров фталевой кислоты на них. Впервые калориметрическим методом по энтальпии плавления фазы свободного диметилфталата (ДМФ) определена концентрация насыщенного при 273 К раствора ДМФ в сополимере бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК), содержащем
9 7.6 мол.% МАК. По полученным данным построены и проанализированы диаграммы физических состояний: систем БМА - МАК в зависимости от состава; сополимер БМА - МАК (7.6 мол.%) + ДМФ; сополимер БМА -МАК (7.6 мол.%) + ди-2-этилгексилфталат; сополимер БМА - МАК (25.1 мол.%) + ДОФ. Указанные диаграммы в литературе отсутствуют. В результате рекомендован конечный состав связующего для ТТС. Эксперименты по адгезии к коже и диффузии лекарственного вещества показали, что предлагаемое связующее обладает хорошей адгезией к коже и подложке и обеспечивает необходимое время выхода лекарственного препарата.
Для решения поставленных задач использовали классическую прецизионную адиабатную калориметрию в области 6(80)-320 К, а также общепринятые методики расчета термодинамических функций. Для увеличения информации о термических свойствах сополимеров БМА-МАК и их смесей с пластификаторами проведен дифференциальный термический анализ в области 80-500 К. Способы определения растворимости низкомолекулярных веществ в полимерах оригинальны и защищены авторскими свидетельствами Российской Федерации.
Диссертационная работа выполнялась в соответствии с единым заказ-нарядом Минобразования РФ в 1998-1999 гг., тема А-1, Х-1, ННГУ 3.1.96.3 "Теоретические и экспериментальные исследования реакционной способности металлоорганических соединений переходных металлов в процессах органического синтеза и катализа"; в 2000-2005 гг., тема ЗМ.321, ННГУ 1.32.01 "Создание теоретических основ синтеза полимеров, изучение их строения и физико-химических характеристик; термодинамика полимеров, полисахаридов и элементорганических соединений"; научно-технической программой Минобразования РФ "Конверсия и высокие технологии, 1997-2000 годы", проект № 55-01-25 "Разработка терапевтических систем нового поколения для трансдермального введения нитроглицерина".
Лекарственные полимеры с собственной активностью
Лекарственные полимерные препараты с собственной активностью по химической структуре можно разделить на четыре группы: нейтральные полимеры, поликатионы, полианионы, прочие полимеры.
Структура и характер действия ЛП с собственной физиологической активностью столь же разнообразны, как и у низкомолекулярных ЛВ, хотя количество изученных на биологическом уровне представителей ЛП несравненно меньше. Малоактивные полимеры, не оказывающие влияния на организм в применяемых дозах, Платэ и Васильев [18] определили как «инертные». Другой существенной чертой рассматриваемого класса полимеров является зависимость их активности от таких характеристик, как молярная масса (М), молярно-массовое распределение (ММР), наличие и плотность заряда, микроструктура цепи, структурная и композиционная неоднородность.
Нейтральные лекарственные полимеры Нейтральные полимеры представляют собой наиболее хорошо изученную группу ЛП. К ним относятся противошоковые и дезинтоксикационные кровезаменители (плазмозаменители), такие как клинический декстран и низкомолекулярный поливинилпирролидон. Клинический декстран предназначен для поддержания приемлемого объёма циркулирующей крови и сохранения необходимого осмотического давления в течение времени, достаточного для физиологического восстановления кровопотери (1-2 суток). В настоящее время никакое низкомолекулярное вещество или смесь веществ не может достаточно длительно оказывать аналогичное действие. Кровезаменители производятся в промышленных масштабах и широко применяются в клинике многих стран [5,19].
Однако, выведение полимеров из организма представляет собой довольно сложную задачу вследствие ограниченной для полимеров проницаемости мембран организма, в частности, гистогематического, почечного и др. барьеров. Это обеспечивает существенно более длительную циркуляцию растворимых полимеров в кровяном русле, но, с другой стороны, затрудняет их выведение через почки. Считается, что с точки зрения безопасности здоровья практически весь введенный полимер должен покинуть организм в разумные сроки, измеряемые неделями или, реже, месяцами. Эта проблема решается либо ограничением молярной массы вводимого полимера (до 40000 - 60000), либо созданием полимеров, деструктирующих в организме. Последнее относится, например, к декстрану [20,21]. Особенно остро проблема безопасности стоит для кровезаменителей, применяемых в высоких дозах (больше I г/кг массы).
Полимеры полиэлектролитной природы Физиологическая активность поликатионов разнообразна и связана главным образом с их полиэлектролитной природой. Многие биополимеры организма представляют собой полианионы и, следовательно, способны кооперативно образовывать с поликатионами прочные полиэлектролитные комплексы. Такие комплексы были описаны в работе [22]. Среди поликатионов наиболее изучены иониты типа:
Эти иониты представляют собой гетероцепные полимеры со строгим чередованием четвертичных атомов азота в основной цепи.
Физиологическая активность и токсичность ионитов зависит от плотности заряда, молярной массы и молярно-массового распределения. Среди других видов активности ионитов необходимо отметить их бактерицидное действие и способность селективно сорбироваться на поверхности опухолевых клеток, обладающих повышенным отрицательным зарядом, что можно использовать для диагностики [23].
Микросферы, покрытые ионитами, пригодны для целевого транспорта канцеростатиков. Растворимые иониты, содержащие алкилирующие группы, обладают противоопухолевым действием [23].
Большинство биополимеров являются полианионами, и логично предположить, что физиологическая активность синтетических полианионов связана с конкурентными механизмами или, что для многих из них в организме имеются подходящие субстраты. Действительно, биологическая активность полианионов очень сильна и разнообразна: отмечены противоопухолевое, противовирусное, иммуномодулирующее, антибактериальное и ряд других видов действия [24, 25]. Почти во всех случаях найдена сильная зависимость физиологической активности от молярной массы и молярно-массового распределения, причем, противоопухолевая активность может наблюдаться только в определенном интервале М, в то время как в других интервалах более выражены иные виды активности [25].
Вакуумная часть
Нетоксичность, биосовместимость, возможность варьирования эластичности, гидрофильности, прозрачности полимерных материалов, их адгезионных и прочностных характеристик позволяют получать на основе полиакрилатов разнообразные изделия медицинского назначения [53].
Широкое применение нашли акриловые полимеры в стоматологии и челюстно-лицевом протезировании [54]. В нашей стране выпускается широкий ассортимент синтетических материалов стоматологического назначения, основу большинства из которых составляют полимеры и сополимеры акрилового ряда. Так для изготовления мостовидных протезов, искусственных зубов, шин, лицевых протезов, пломбирования зубов, восстановления углов и краев фронтальных зубов используются следующие наименования материалов: АКР-7, АКР-15, Акреал, Протакрил, ЭГМАС-12, Норакрил-65. Все эти материалы содержат в своем составе полиметилметакрилат (ПММА), метилметакрилат (ММА) или 2-гидроксиэтилметакрилат (ОЭМА) [5,53]. Акриловые суперсорбенты, представляющие собой нерастворимые редкосшитые сополимеры на основе метакриловых кислот, абсорбируют и удерживают аномально большие количества воды или водных растворов. За 10-60 минут контакта с жидкостью 1 г полимера способен поглотить до 1200 г воды или 120 г физиологического раствора. Суперсорбенты применяются в медицине для компрессов и поглощающих повязок [55].
Полиметилметакрилат используется для кератопротезирования, изготовления аппаратов «искусственная почка», «сердце-легкие» и др [1]. Гели ОЭМА применяют для закрытия барабанной перепонки в хирургии среднего уха, для усиления голосовых связок, в пластической хирургии носа, лица, груди. Полиакриловые клеящие композиции применяют для соединения тканей при различных хирургических операциях [53]. В офтальмологии - для создания искусственных хрусталиков и радужной оболочки, получения вязких глазных капель [6, 7, 56]. Водная акриловая дисперсия используется в фармации для покрытия оболочками энтеральных лекарственных форм [57]. Многофункциональность и биосовместимость определяют возможность применения акриловых полимеров в качестве носителей ЛВ. Зависимость растворимости полимерных пленочных покрытий из сополимеров акриловой и метакриловой кислот и их эфиров от рН является ключевым фактором контроля высвобождения ЛВ в кишечнорастворимых формах [58]. Акриловые полимеры могут использоваться в лекарственных формах с отложенным высвобождением и с пролонгированным действием, в том числе для трансдермальных форм [54].
Из выпускаемых ранее в нашей стране составов на основе акриловых сополимеров, хорошим пленкообразующим являлся сополимер бутилметакрилата и метакриловой кислоты БМК-5 (ОСТ 6-01-26-75).
На его основе был изготовлен адгезив «БУТОЛ», разрешенный к применению в медицине для контакта с кожей. Это возможно, так как метакрилаты, входящие в его состав, менее токсичны по сравнению с акрилатами. Однако в состав адгезива входил растворитель - этилацетат, что ограничивало его широкое применение в медицине. Кроме того, выпускаемый сополимер БМК-5 содержит остаточный мономер, что также является препятствием для его повсеместного использования в производстве медицинских препаратов. Поскольку его перераспределение между фазами сополимера приводит к тому, что физико-химические свойства БМК - 5 зависят от термической предыстории (рис. 5). Так при первоначальном прогреве на ДТА — кривых сополимера проявляется два расстеклования со средними температурами 206,5 и 325 К (рис. 5, кривая 1). При повторном же прогреве наблюдается изменение температур и амплитуд расстеклования (рис. 5, кривая 2). Однако сотрудниками лаборатории полимеризации и лаборатории термохимии НИИХимии ННГУ был разработан и запатентован способ синтеза сополимеров бутилметакрилата с метакриловой кислотой методом суспензионной полимеризации до глубоких конверсии, не содержащих остаточный мономер [59]. Сополимеры, синтезированные по этой методике, использовались в данной работе.
Итак, анализ литературных данных показал, что полимеры широко применяются в различных областях современной медицины, позволяя значительно повысить ее эффективность и расширить возможности в области диагностики и лечения заболеваний. И хотя жесткие требования медицины существенно суживают число природных и синтетических полимеров, которые можно использовать для этих целей, перспективы использования полимерных материалов колоссальны. Однако требуется индивидуальный подбор материалов в каждом конкретном случае и в зависимости от индивидуальных требований и целей. При этом важную роль имеют физико-химические, и, в частности, термодинамические характеристики, изучение которых позволяет оптимизировать состав полимерной системы. Поэтому в диссертационной работе были изучены физико-химические свойства и термодинамические характеристики сополимеров БМА-МАК с целью оптимизации состава связующего для трансдермального введения Р-блокаторов.
Установка для дифференциального термического анализа
Конструкция установки и методика работы Исследования проводили на сконструированном в лаборатории термохимии НИИ химии ННГУ приборе (рис.14), который позволял фиксировать кривые ДТА в области 80-870 К в вакууме или в атмосфере инертного газа (аргон, гелий) [81]. Установка состоит из пяти основных блоков: термической камеры; блока измерения разности температур между образцом и эталоном и температуры образца; блока поддержания линейного режима нагрева; вакуумной системы и системы для отбора проб газообразных продуктов. Термическая камера представляет собой металлический цилиндр с крышкой, выполненной из нержавеющей стали, размером 1,5-10"1х4 10"1 м. Вакуумное уплотнение между крышкой и цилиндром осуществляется с помощью прокладки (тефлон или алюминий, в зависимости от температурной области измерений).
Эталон и образец помещали в одинаковые конические алюминиевые или стеклянные тигли с цилиндрической внутренней полостью (высота тигля 1,2-10 , внутренний диаметр 8-10 м). Такая форма тиглей дает возможность прессовать изучаемые материалы, что особенно важно для полимеров, насыпная плотность которых мала. Навески образца и эталона составляли порядка 5 10"4 кг. 1-термическая камера; 2-крышка термической камеры; 3-вакуумное уплотнение; 4-тигли; 5-двухсекционный блок; 6-термопары; 7-стержень; 8-хладопровод-хвостовик; 9-сосуд Дьюара для охлаждения камеры; 10-ловушка; 11-термопарная манометрическая лампа ПМТ-2; 12-металлические трубки для ввода термопар; 13-пробирки для холодных спаев термопар; 14-сосуд Дьюара с тающим льдом; 15-двухкоординатный самописец ЛКД4-003; 16-фотокомпенсационный микровольтмикроамперметр Ф116/1; 17-магазин сопротивлений МСР-60М; 18-электрическая цепь для сдвига нуля дифференциальной термопары; 19-низкоомный потенциометр Р-348; 20-бестермоточный переключатель П-308; 21-электрическая печь; 22-герметичный алюминиевый тигель.
В них высверливали отверстия для термопар на глубину 2/3 высоты тигля [82]. Горячие спаи термопар помещали непосредственно в образец и эталон, что значительно уменьшало их инерцию при регистрации температуры. Для защиты спаев от механических повреждений использовали чехлы из тонкой алюминиевой фольги. Для веществ, разлагающихся на воздухе, была разработана конструкция металлического и стеклянного герметических тиглей, заполнение которых проводили в боксе. Тигли с веществом и эталоном помещали в нижнюю половину двухсекционного алюминиевого блока. Размер блока 6-10"2хЗ,9-10"2 м. В верхней его части сделаны отверстия для термопар и стержня, с помощью которого блок крепился к крышке термической камеры. Такая конструкция камеры обеспечивала равномерный подвод теплоты к тиглям за счет теплопроводности и устраняла отрицательное влияние конвекции газа в камере на форму дифференциальной кривой (термограммы), когда исследования проводились в инертной атмосфере. Для охлаждения камеры до 80 К использовали хладопровод — хвостовик. Медный хвостовик размером 3,5-10 xl,5-10" м крепился ко дну камеры и для охлаждения погружался в сосуд Дьюара с жидким азотом. Чтобы уменьшить теплообмен между термической камерой и окружающим пространством, в процессе эксперимента она защищалась асбоцементным экраном, внутренняя поверхность которого покрыта зеркальной фольгой.
Нагревателем термической камеры служила электрическая печь сопротивления мощностью 1 кВт. Она состояла из двух концентрически расположенных керамических цилиндров. На внутренний цилиндр намотана нихромовая проволока диаметром 5-Ю"4 м. Пространство между цилиндрами заполнено шамотной глиной. Для обеспечения линейного режима нагрева использовали тиристорный терморегулятор и программатор температуры (рис. 15).
Принцип действия регулятора температуры пропорционального типа основан на автоматическом изменении мощности, выделяемой на нагревателе термической камеры в зависимости от разности между заданной температурой и температурой рабочего объема. В качестве силовых элементов используются тиристоры типа КУ-210, КУ-202 и Т-10, обеспечивающие плавное изменение мощности на нагревателе от нуля до максимального значения и обладающие высокой надежностью. Датчиком Рис. 15. Блок - схема регулятора и программатора температуры. 1-термическая камера; 2-датчик температуры; 3-нагреватель; 4-блок программы; 5-мост; 6-источник стабилизированного питания; 7-блок питания; 8-усилитель с фазовым детектором; 9-блок управления. служила хромель-копелевая термопара, холодные спаи которой находились при 273 К. Область регулирования температуры охватывала диапазон 80-870 К. Скорость нагрева можно менять от 0,5 до 10 К/мин. Отклонение от линейности не превышало 1%. При исследовании образцов полимеров и низкомолекулярных веществ скорость нагрева была, как правило, 5 К/мин.
Для измерения температуры образца и разности температур между образцом и эталоном использовали, как рекомендуется в [82], комбинированную термопару, состоящую из двух хромель-копелевых термопар длиной 1 м и диаметром проволок 3-10"4 м. Термопары вводили в камеру через металлические трубки, которые для герметизации заливали сверху пицеином. Холодные спаи термопары соединяли с медными проводниками и помещали в пробирки с силиконовым маслом, которые погружали в сосуд Дьюара с тающим льдом, полученным из дистиллированной воды. Измерительную термопару калибровали по образцовому платиновому термометру сопротивления. Точность измерения температуры с учетом допускаемых погрешностей [83] составляла ±0,5 К.
Запись термограмм осуществляли компенсационным двухкоординатным самописцем. ЭДС дифференциальной термопары, предварительно усиленная фотокомпенсационным усилителем, подавали на "Y"—координату самописца. Фотоусилитель позволял менять диапазон измерения напряжений в широких пределах в зависимости от величины теплового эффекта. Шунтом служил магазин сопротивлений. Для сдвига нуля дифференциальной кривой в любое место шкалы самописца служил дополнительный источник питания, включенный в цепь дифференциальной термопары.
Чувствительность по оси "Y" в опытах была 2-10"6 -4-10"5 В/см. Температуру образца записывали по "X" — координате самописца, масштаб измерения которой составлял 2-Ю"4 В/см. Компенсацию ЭДС простой термопары осуществляли низкоомным потенциометром. Для смены направления тока в ее цепи при переходе из одной области температур в другую служил бестермоточный переключатель. В качестве эталонного вещества для всей области температур использовали кварц.
Зависимость термодинамических характеристик сополимеров от их состава
Анализ изотерм концентрационных зависимостей теплоємкостей изученных композиций (рис. 22) показал, что при температурах, при которых сополимер находится в неизменном физическом состоянии во всей области составов, изобарная теплоемкость БМА - МАК близка к линейной зависимости и уменьшается с увеличением концентрации МАК в составе сополимера (рис. 22: изотермы при Т = 100, 150, 200 и 250 К, при которых указанные системы стеклообразны). Отклонения от аддитивной зависимости в данном случае не велики и сопоставимы с погрешностью определения Ср.
Переход систем в высокоэластическое состояние сопровождается более резким отрицательным отклонением от соответствующих линейных зависимостей (например, изотерма при Т = 300 К). Описанные зависимости характерны для целого ряда статистических сополимеров.
Больший интерес представляют изотермы концентрационных зависимостей энтальпий (рис. 23), энтропии (рис. 24) и функций Гиббса нагревания (рис. 25). Изотермы [Н (Т)- Н (0)] = ((состав) аддитивны при всех температурах, поскольку стеклование является безэнтальпийным переходом. На изотермах энтропии сополимеров характерные отрицательные отклонения проявляются более явно, чем на изотермах теплоемкости, и составляют от 3 до 9 %, что существенно превышает погрешность расчета энтропии. При этом слагаемое T-[S (T)-S (0)] вносит больший вклад в величины функций Гиббса нагревания в сравнении с энтальпийным членом в уравнении Гиббса-Гельмгольца при всех указанных температурах. Именно поэтому соответствующие изотермы [G (T)-G (0)] = ((состав) также имеют отрицательное отклонение от линейных зависимостей при температурах 100-300 К (рис. 25). Другими словами, для всех изученных сополимеров БМА-МАК основной вклад в изменение функции Гиббса вносит не энергия межмолекулярного взаимодействия, а упорядочение системы [105]. При этом и Tci, и Тс2 экстремально зависят от состава сополимера: с увеличением содержания МАК в сополимере они увеличиваются, достигая максимального значения для сополимера, содержащего около 30 мол.% метакриловой кислоты. Релаксационному переходу при Тсз соответствует расстеклование так называемой «жесткой» фазы, представляющей собой сополимер, сильно обогащенный МАК. При этом в отличие от Tci и ТС2 температура Тс3 практически не зависит от состава сополимера в изученной области содержания МАК (средняя величина Тс3 = 419±2 К).
Таким образом, в области I (рис. 26) сополимер характеризуется двумя температурами стеклования (Tcj и Тсз) и, следовательно, представляет собой двухфазную систему: сополимер БМА-МАК, соответствующий по составу исходной мономерной смеси, и сополимер, сильно обогащенный МАК. Область II (рис. 26) - трехфазна, т.к. в ней сополимер характеризуется тремя температурами стеклования (ТсЬ ТС2 и Тсз): сополимер, соответствующий исходной мономерной смеси, сополимер, отличающийся по составу от исходной смеси мономеров, и сополимер, сильно обогащенный МАК.
Для использования в качестве матрицы для трансдермального введения Р-блокаторов наиболее подходит сополимер с содержанием МАК 7.6 мол.%. По составу он соответствует разрешенному к применению в медицинских целях промышленно выпускаемому сополимеру БМК - 5, к тому же не содержит остаточный мономер и свойства его не зависят от термической предыстории. Однако при комнатных температурах сополимер этого состава находится в стеклообразном состоянии. Для понижения его Тс необходимо введение пластификатора. Именно поэтому дальнейшие исследования были посвящены изучению пластифицированных систем: сополимер — диметилфталат и сополимер — диоктилфталат.
Для оптимизации состава связующего для ТТС изучено влияние кристаллизующегося диметилфталата (ДМФ) на температуры физических переходов сополимера БМА - МАК, содержащего 7.6 мол.% МАК [107].
Как уже было отмечено, сополимер, содержащий 7.6 мол.% метакриловой кислоты, представляет собой двухфазную систему и имеет две температурные области расстеклования со средними температурами Tci = 306 К и Тсз = 419 К (табл. 5, рис. 26). У образцов пластифицированного диметилфталатом сополимера также проявляются те же две температурные области расстеклования, средние температуры (Tci и Тсз) которых существенно понижаются в сравнении с исходным сополимером (табл.П, рис. 27).
У образцов, содержащих более 18 мас.% пластификатора, наблюдается расстеклование насыщенного раствора диметилфталата в «мягкой» фазе сополимера и стеклообразной фазы избытка пластификатора (Тсі), которая затем кристаллизуется (рис. 27, кривая 3). После завершения кристаллизации образцы вновь охлаждались до 80 К. При повторном нагреве (рис. 27, кривая 3 ) у образцов проявляется расстеклование лишь насыщенного раствора пластификатора в «мягкой» фазе (Тсі), затем - плавление фазы избытка диметилфталата, после завершения которого расстекловывается раствор пластификатора в «жесткой» фазе (Тс3). По зависимости Тс3 - состав оценили растворимость ДМФ в «жесткой» фазе сополимера (около 40 мас.%).
