Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I 8
1.1. Информативность молекулярных моделей в описании свойств вещества 8
1.2. Объемная форма и пространство заполняющие модели молекул
1.2.1. Воспроизведение и прогноз физико-химических свойств вещества 17
1.2.2. Сравнение пространственных структур молекул- в задачах 3D-QSAR 27
1.2.3. Учет стерических факторов в описании химических реакций 29
1.3. Современные подходы к моделированию размеров атомов в молекулах 34
1.3.1. Аппарат ван-дер-ваальсовых радиусов 39
1.3.2. Полиэдры Вороного-Дирихле в описании атомов галогенов 39
1.3.3. «Границы» атомов в молекуле силовой и энергетический критерии деления молекулы на атомы. 40
1.3.4. DENSON. Параметрическая модель атомных радиусов 44
1.3.5. Учет влияния ассоциации молекул на размеры атомов 46
ГЛАВА II 60
2.1. Моделирование объема пространства, занимаемого атомом в молекуле 60
2.2. Непараметрическая модель эффективных радиусов атомов MERA
ГЛАВА III 86
3.1. Связь физико-химических параметров веществ с пространственными характеристиками из модели MERA 86
3.2. Использование пространственных характеристик молекул в описании биологической активности 100
3.2.1. Новый метод прогнозирования проводниковой анестезии 105
3.3. Оценка размеров полостей молекул 112
3.3.1. Прогноз противотуберкулезной активности подандов 112
3.3.2. Вычисление размеров полостей в макромолекулярных структурах 119
3.4. Теоретическое рассмотрение кинетики взаимодействия азолоаннелированных пиримидинов с индолом 122
3.5. Теоретическое исследование диастереоселективности реакции 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4н)-онов с 1-ментолом 128
Выводы 136
Список литературы
- Воспроизведение и прогноз физико-химических свойств вещества
- Аппарат ван-дер-ваальсовых радиусов
- Непараметрическая модель эффективных радиусов атомов MERA
- Вычисление размеров полостей в макромолекулярных структурах
Воспроизведение и прогноз физико-химических свойств вещества
Классическая пространство-заполняющая модель представляют собой объемное изображение молекул в виде перекрывающихся ван-дер-ваальсовых сфер и кристаллических структур в виде касающихся плотно упакованных молекул. Преимущество таких пространство заполняющих моделей молекул заключается в простоте и наглядности. В особенности они удобны для воспроизведения геометрических характеристик молекул.
Количественные геометрические характеристики молекулярных систем составляют часть основы классической теории строения молекул и классической стереохимии. Они формируются и пополняются в основном за счет эмпирических обобщений данных рентгеноструктурного анализа и других физических методов. Одним из таких обобщений явилась система ковалентних радиусов, позволяющая оценивать длину валентных связей.
Еще более полезными в практическом отношении стали «стандартные» длины связей и «стандартные» валентные углы, значения которых можно взять из таблиц [19]. На основе этих величин можно в первом приближении построить трехмерную структурную модель молекулы и использовать полученную геометрию в дальнейших расчетах различных пространственных характеристик молекул. Однако, этих представлений недостаточно, поскольку они не всегда позволяют учесть невалентные внутримолекулярные взаимодействия. Кроме того, данный подход недостаточно хорош для анализа молекулярных упаковок.
Для более эффективного учета невалентных взаимодействий могут быть использованы атом - атомные потенциалы, как средство строгого и точного количественного анализа геометрии молекулярных систем [20]. Так же конкурентоспособным в обсуждении геометрии молекул и их упаковок остается аппарат ван-дер-ваальсовых радиусов, универсальность, простота и наглядность которого делают целесообразным его применение в различных областях химии.
Наиболее широко используется представление молекулы как совокупности перекрывающихся атомных сфер различных радиусов. Такой подход позволяет определить три различных вида поверхностей молекулы [21]. Ван-дер-ваальсовая поверхность определяется как поверхность совокупности перекрывающихся ван-дер-ваальсовых сфер атомов без учета поверхности их перекрывания. В случае макромолекул, большая часть ван-дер-ваальсовой поверхности принадлежит внутреннему участку глобулы протеина, который не доступен для объемистого сольвента, кроме того, определение ван-дер-ваальсовой поверхности становится достаточно громоздкой процедурой. В связи с этим альтернативный подход определения молекулярной поверхности - использование пробной сферы определенного размера, отсекающей недоступную для взаимодействия поверхность макромолекулы. Доступная для растворителя поверхность (Solvent-Accessible Surface) определяется как поверхность, очерченная при прокатывании пробной сферы по ван-дер-ваальсовой поверхности. Радиус пробной сферы выбирается таким, чтобы воспроизвести молекулу воды. Доступная поверхность воспроизводит наружную часть ван-дер-ваальсовой поверхности на расстоянии, равном радиусу пробной сферы. Иными словами, это результирующая величина, внешней доступной поверхности, очерчиваемой при прокатывании пробной сферы по поверхности молекулы. Эта важная характеристика 1) зависит от модельного размера растворителя, 2) содержит участки, совпадающие с ван-дер-ваальсовой поверхностью, доступной для пробной сферы, 3) используется для графического представления и анализа взаимодействий в макромолекулах друг с другом и с растворителем. Молекулярная поверхность представляет собой ровную поверхность, очерченную касающимся участком пробной сферы при ее прокатывании по поверхности молекулы, в виде совокупности атомных сфер. В отличие от ван-дер-ваальсовой или доступной поверхности, молекулярная поверхность Рис. 2. Схематическое двумерное изображение двух пространственных характеристик молекул: слева - доступная поверхность, справа - ван-дер-ваальсова. определяется как непрерывная поверхность. Выпуклая часть этой поверхности точно совпадает с ван-дер-ваальсовой поверхностью для единственного атома в молекуле. Однако когда пробная сфера контактирует с более чем одним атомом, возникает возможность переопределения гладкой поверхности.
Ван-дер-ваальсов объем - объем, занимаемый атомами, представленными совокупностью перекрывающихся жестких сфер, величиной ван-дер-ваальсовых радиусов. Solvent-excluded volume - объем молекулы без учета пространства, приходящегося на величину, учитывающую эффект сольватации, моделируемый с помощью очерчивания молекулы дополнительной пробной сферой заданного радиуса (модельный объем молекулы растворителя). Interstitial volume - объем, состоящий из пустот между атомами, слишком малых для размещения пробной сферы. Таки образом, solvent-excluded volume - это ван-дер-ваальсовый объем молекулы плюс объем интерстициальных пустот (interstitial volume). То есть, ван-дер-ваальсовый объем может рассматриваться как частный случай solvent-excluded volume, когда размеры пробной сферы равны нулю.
Эмпирические закономерности изменения свойств веществ с изменением их структуры легли в основу концепции взаимосвязи свойств и структуры химических соединений. Еще в 19 веке была установлена связь между строением молекулы и мольной теплоемкостью (Копп, 1855), мольной рефракцией (Бертло, 1856; Брюль, 1879), теплотой образования (Дж. Томсон, 1886), магнитной восприимчивостью (Паскаль,1910), электрическим дипольным моментом (Дж. Дж. Томсон, 1923), тензором поляризуемости (Мейер и Оттербейн, 1931).
Аппарат ван-дер-ваальсовых радиусов
Возникновение аппарата ван-дер-ваальсовых радиусов обязано попыткам связать расстояния между атомами соседних молекул в кристаллах с соответствующими радиусами атомов. Первая таблица ван-дер-ваальсовых радиусов приведена в книге Л. Полинга [47], где в качестве ван-дер-ваальсовых радиусов предлагаются округленные значения ионных радиусов.
Значения ван-дер-ваальсовых радиусов, предложенные Китайгородским [9] весьма близки к радиусам Полинга. Впоследствии Китайгородский модифицировал свою таблицу [10]. По Китайгородскому, отправной точкой построения системы ван-дер-ваальсовых радиусов является постулат теории плотной упаковки молекул. Согласно этому постулату, молекулы, ограниченные внешней поверхностью пересекающихся ван-дер-ваальсовых атомных сфер, в кристалле касаются, т.е. не проникают друг в друга и не висят в пустоте. Задача состоит в том, чтобы подобрать подходящие значения ван-дер-ваальсовых радиусов. Пусть Агц = Гц - (Ri+Rj), где Ri и Rj - ван-дер-ваальсовы радиусы, і и j - индексы атомов, принадлежащих соседним молекулам. Если ван-дер-ваальсовы радиусы известны, то для каждой пары молекул можно найти наименьшее значение Агц; то есть (Ary)min. Сформулированный выше постулат подразумевает, что величина (Arjj)min никогда не бывает отрицательна и равна нулю для некоторого числа контактов молекула - молекула, существование которых достаточно для обеспечения в кристалле трехмерной системы касаний (опорные контакты). В действительности этот постулат выполняется с весьма невысокой точностью. Отклонения превышают погрешности рентгеноструктурного анализа на один - два порядка. Поэтому для опорных контактов рекомендовано принимать вместо равенства ArmiE = 0 неравенство Armin I 8, считая, что величины Armin могут быть отрицательными, т.е. возможно перекрывание ван-дер-ваальсовых сфер. Величина 8 должна быть достаточно мала. Китайгородский полагал, что постулат будет хорошо выполняться, если принять 8 = 0.05 Гу
Однако, во-первых, отдельные отклонения сохраняются и в этом случае, во-вторых, объективно обоснованный выбор конкретного значения 8, гарантирующего корректное описание широкого круга молекулярных упаковок, по-видимому, вообще невозможен.
Более глубокий анализ приводит к необходимости статистического подхода к ван-дер-ваальсовым радиусам с учетом дисперсии межмолекулярных контактов. Первый статистический подход к вычислению величин ван-дер-ваальсовых радиусов был реализован Бонди. По мнению П.М. Зоркого [1, 2], ван-дер-ваальсовы радиусы атома вообще не является физической константой. Зависимость энергии взаимодействия двух свободных атомов А и В от расстояния между ними г выражается потенциальной кривой, имеющей минимум при равновесном расстоянии го. Но если атомы А и В входят в состав некоторых молекул, и энергия взаимодействия молекул рассматривается как сумма атом-атомных потенциалов, то в равновесном положении молекул «контактное» расстояние Гдв может оказаться меньше г0; так как при взаимодействии атомов, не контактирующих непосредственно, притяжение превалирует над отталкиванием. С укрупнением молекул разность (го - ГАВ) должна возрастать, кроме того, она зависит и от ориентации молекул. Поэтому, существование табличных значений ван-дер-ваальсовых радиусов может оправдывать то, что быстрое возрастание энергии взаимодействия ср с уменьшением расстояния Гдв, приводит к тому, что это расстояние быстро достигает квазипредельного значения. Необходимость представления ван-дер-ваальсовых радиусов как среднестатистической величины с учетом дисперсии межмолекулярных контактов демонстрируется следующими важными моментами. 1) Тенденция уменьшения (сокращения) величин межмолекулярных контактов с укрупнением молекул маскируется индивидуальными особенностями остова, формы и укладки молекул. Картина усложняется, если обратиться к расположению не двух, а нескольких молекул. Стремление к укладке, обеспечивающей минимум энергии всей кристаллической структуры в целом, может привести к появлению локальных сжатий и растяжений, расположение которых в пространстве специфично для каждого конкретного кристалла. В разных молекулярных кристаллах межатомные расстояния, отвечающие опорным контактам данного типа А.. .В, могут быть достаточно различными и должны быть распределены в некотором диапазоне. Для каждой конкретной структуры ван-дер-ваальсовы радиусы дают лишь наиболее вероятные (a priori) значения межмолекулярных контактов. 2) Сформулированный Китайгородским постулат предполагает аддитивность ван-дер-ваальсовых радиусов, то есть опирается на комбинационное правило, согласно которому ?лв = (глл +rBB)/2=RA+RB, (1.9) где Т - средняя длина опорного контакта. Однако, это правило в действительности не вытекает из каких-либо более общих соображений. Более того, наличие эффективных зарядов на атомах заставляет заранее предвидеть отклонения от аддитивности.
Авторы [1, 2] предлагают положить в основу определения и использования ван-дер-ваальсовых радиусов условие где 8 достаточно мало, так как это выражение лучше согласуется с опытом, чем обычно предполагаемая аддитивность, но это выясняется лишь при статистическом анализе. В этой работе среднестатистические значения ван-дер-ваальсовых радиусов элементов-органогенов были найдены путем обработки данных для 75 органических кристаллических структур без межмолекулярных водородных связей. Для каждой из структур проводился отбор опорных контактов, обеспечивающих существование трехмерного каркаса «касаний». При выборе опорных контактов в качестве первого приближения использовались ван-дер-ваальсовы радиусы Китайгородского (кроме атома С1). Среднестатистические значения подбирались так, чтобы обеспечить наилучшее согласие величин rtj и 2yjRiRJ .
Для подтверждения необходимости представления ван-дер-ваальсовых радиусов как среднестатистической величины с учетом дисперсии межмолекулярных контактов сопоставляют величины ван-дер-ваальсовых радиусов наиболее популярных и часто употребляемых шкал, а именно шкал, предложенных Полингом (1939), Китайгородским (1955, 1971), Бонди (1964), а также свою шкалу - Зефирова - Зоркого (1974). Отмечается близость важнейших значений ван-дер-ваальсовых радиусов, полученных Зефировым и Зорким к величинам, приводимых Китайгородским, за исключением атомов S и С1. Авторы настаивают на том, что рациональный подход требует корректного анализа упаковки молекул в каждой из рассматриваемых структур. Особое внимание авторы уделяют рассмотрению специфических взаимодействий при создании систем ван-дер-ваальсовых радиусов. Контакты одноименных атомов представляются наиболее удобными для определения ван-дер-ваальсовых радиусов, однако, именно они обладают специфическими свойствами, которые не позволяют получить систему универсальных ван-дер-ваальсовых радиусов, обладающих аддитивностью (или удовлетворяющих правилу rAB 2 jRARB ).
Контакты одноименных атомов галогенов (Г...Г) имеют свою особенность: на чисто ван-дер-ваальсовое может накладываться более сильное обменное взаимодействие. Контакты с такими взаимодействиями, называемые специфическими, не пригодны для определения ван-дер-ваальсовых радиусов. Без учета этого обстоятельства получаются заниженные значения ван-дер-ваальсовых радиусов галогенов. Для контактов типа F...F возможна иная ситуация. В работе [48] ван-дер-ваальсовых радиусов фтора был найден на основании рассмотрения опорных контактов F...F в кристаллах соединений с общей формулой (MF5)4 и 3F6. Это оказалось возможным потому, что в молекулах таких соединений большой отрицательный заряд на атомах F компенсируется в пять или шесть раз большим положительным зарядом на М или Э, но во фторорганических соединениях расстояния F...F должны быть удлиненными (больше 2Rp). В системе Полинга для ван-дер-ваальсовых радиусов углерода приведена полутолщина ароматической молекулы. В шкалах Китайгородского значение 1.72 соответствует радиусу атома углерода в ароматических молекулах, 1.80 - алифатическому углероду. В системе Бонди приведены радиусы для атомов, образующих только ординарные связи (в случае углерода - для алифатических соединений).
Непараметрическая модель эффективных радиусов атомов MERA
График данной зависимости представлен на рисунке 10. Максимальное несоответствие в данной зависимости молекулярного объема параметру b принадлежит анилину и трифторуксусной кислоте, для которых величина молекулярного объема в приблизительно 1.5 раза меньше ожидаемой, согласно вышеуказанному уравнению. Для остальных веществ выборки величина расчетного молекулярного объема близка по своей величине к значению Ь, что видно из коэффициента при V в данном уравнении. В соответствии с физическим смыслом уравнения Ван-дер-Ваальса, параметр b является собственным объемом молекулы. Как и наблюдается из приведенной зависимости, для большинства малоассоциированных жидкостей величина расчетного молекулярного объема достаточно близка к реальной. Поэтому молшо сделать вывод, что отклонения в зависимости вызваны не недостаточной точностью расчета молекулярного объема или качеством моделирования, а являются результатом недоучета влияния 3 (О
Зависимость параметра b в уравнении Ван-дер-Ваальса от расчетной величины молекулярного объема. межмолекулярных взаимодействий на эффективный, моделируемый размер молекулы, что сказалось на соответствии рассматриваемых величин для жидкостей, способных к ассоциации. Интересно отметить, что для данной выборки жидкостей наблюдается прямая зависимость между расчетным молекулярным объемом и параметром а в уравнении Ван-дер-Ваальса. Коэффициент корреляции для параметров а и b между собой на данной выборке составляет 0.95. А зависимость параметра а от молекулярного объема yMERA выражается уравнением:
Из сопоставления для данной выборки жидкостей величин расчетного молекулярного объема и критических параметров веществ наблюдается -. п 7 MERA отчетливая зависимость критического давления от величины \ГЧ ass причем выпадающими из зависимости являются жидкости, для которых свойственно ассоциированное состояние. Для анилина и метанола значения критического давления, воспроизведенные из обратных молекулярных объемов, были бы существенно занижены, а для дибромметана и N-метиланилина - существенно завышены. График данной зависимости предоставлен на рисунке 12, уравнение зависимости: pKp=198.15/Vr +l-197 (3.4)
Для той же выборки жидкостей с известными значениями критического объема (84 соединения) коэффициент корреляции зависимости от расчетных значений Vass составляет 0.98 при стандартном отклонении сг=21.00. Уравнение зависимости имеет вид: VKp = 2.58 VJSf" +24.34 (3.5) Из графиков данных зависимостей видно, что воспроизведение г -г 7 MERA г критического объема по величине У ass будет достаточно удовлетворительным для всех веществ, кроме галогензамещенных бензола: для фторбензола отклонение расчетной и экспериментальной величины 6.5
Зависимость критического объема от величины расчетного молекулярного объема. составляет 88.97 А3, для йодбензола 59.10 А3, для 1,2-дихлорбензола 51.27А3. Иначе говоря, расчетные значения критического объема для галогензамещенных бензола из характеристики молекулярного объема несколько занижены. Но в целом зависимость характеризуется высоким коэффициентом корреляции 0.98.
Очевидно, что такие характеристики, как критический объем и собственный объем молекулы, характеризуемый параметром b уравнения Ван-дер-ваальса, должны хорошо зависеть от величины молекулярного объема и, кроме того, могут являться критерием качества моделирования молекулярных размеров. Зависимости с высокими коэффициентами корреляции отражают достаточно высокое качество моделирования размеров атомов и близость моделируемых величин к физически наблюдаемым.
Дескрипторы трехмерной структуры молекул широко применяются в исследованиях структура - биологическая активность. Обычно процедура количественного сравнения пространственной формы может осуществляться после наложения молекул рассматриваемого ряда на молекулу базового соединения [33-34]. В достаточно простом подходе какое-либо свойство описывается регрессионными уравнениями, содержащими в качестве независимых переменных дескрипторы трехмерной структуры молекул [71-72].
Возможность практического использования вычисленных на основе предлагаемой модели MERA пространственных характеристик молекул обсуждается на примерах исследования связи структура - биологическая активность. Была произведена оценка 18 различных видов биологической активности. Экспериментальные данные по биологической активности представляют собой минимальные эффективные (МЭК) или ингибирующие концентрации (IC50) веществ, они были заимствованы из базы данных по биологической активности веществ химического факультета Челябинского государственного университета.
Для каждой выборки с определенным видом биологической активности сделано отнесение веществ к классам активных и неактивных. Критерием отнесения выступала экспериментальная величина МЭК или IC50. Неактивными были названы те вещества, величина МЭК которых в 10 раз превышала концентрацию самого активного вещества в выборке.
Вычисление размеров полостей в макромолекулярных структурах
Продукты присоединения 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-она по незамещенному атому углерода содержат асимметрический атом С6 и могут существовать в виде смеси R- S-энантиомеров, а в случае хирального нуклеофила - смеси диастереоизомеров [97].
При взаимодействии 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она 5 с О-нуклеофилом /-ментолом [(2-изопропил-5-метил-(Ж,28 )-циклогексил-1-ол)] имеет место образование двух стереоизомерных продуктов реакции: (1К 68)-стереоизомера 6 и (Ш бК)-стереоизомера 7. Соотношение продуктов 6 и 7 меняются (см. Таблицу 14) в зависимости от заместителя R, входящего в состав ангидрида (RCO O, являющегося ацилирующим агентом. Изомер 6 [l-R-6-(2-roonpomui-5-метил- (1R ,2S ,5R ) -циклогексилокси) -3-фенил- (6S)-1,6-дигидро-1,2,4-триазин-5(4Н)-он] является преобладающим, и был выделен в энантиомерно чистом виде. Проведенные исследования процессов образования и гидролиза продуктов 6 и 7 показали, что 6 быстрее образуется и разлагается.
Для объяснения причин доминирующего образования (6S) стереоизомера 6 были выполнены полуэмпирические квантово-химические расчеты. С помощью метода РМЗ определена оптимальная геометрия структур стереоизомеров 6 и 7 с различными заместителями R в ацильной группе. Установлено, что диастереомеры 6 и 7 являются термодинамически неравноценными структурами. Определена оптимальная геометрия продуктов. Для структуры изомера 7 характерно дополнительное напряжение за счет невыгодного электростатического взаимодействия заместителей в ментоловом и триазеноновом циклах. Таких напряжений в структуре 6 практически нет, поскольку триазиновый и ментоловый циклы располагаются достаточно далеко друг от друга. Изомер 6 вне зависимости от смены заместителя в ацильной группе характеризуется меньшим значением теплоты образования (АН), и полной энергии ETOTAL, поэтому можно предполагать его большую термодинамическую стабильность. А в условиях экзотермического процесса это может объяснять более высокую скорость его образования.
Экспериментальные данные, свидетельствующие о большей реакционной способности продукта 6, который вступает в дальнейшую реакцию и быстро гидролизуется, также могут быть объяснены конформационными различиями в структуре продуктов. Оптимальная геометрия структуры S-изомера 6 обнаруживает большую стерическую доступность атома кислорода, который во время гидролиза в кислой среде подвергается атаке протона. В молекуле (бЯ)-стереоизомера 7 заместитель в ментоловом цикле заслоняет атом кислорода в триазиноновом кольце. Причем, с ростом объема заместителя R наблюдается снижение его стерической доступности. Для конформационной структуры (6S)-стереоизомера 6 увеличение объема заместителя R в значительно меньшей степени сказывается на стерической доступности атома кислорода. Таким образом, меньшие стерические затруднения в молекуле 6 при атаке атома кислорода приводят к увеличению скорости её разложения в результате гидролиза.
Возможный механизм взаимодействия 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она 5 с /-ментолом при активации ангидридами кислот предполагает образование высокореакционных N-ацилазиниевых солей, которые под действием нуклеофила стереоселективно образуют соответствующие аддукты. Иной путь реакции предполагает присоединение нуклеофила к плоской структуре 1,2,3-триазинона, в которой обе диастереотопные стороны эквивалентны для атаки реагента, а это находится в противоречии с экспериментальными данными.
Логично было предположить, что при усилении стерического препятствия возле реакционного центра стереоселективность реакции будет возрастать. С целью прогноза стереоселективности данной реакции была исследована структура катиона 8 и подвижность ацильной группы относительно связи N COR в зависимости от заместителя R. Проанализированы зависимости полной энергии (ETOTAL) структуры 8 от величины торсионного угла 9(C6N]-CR). Установлено, что величина энергетического барьера вращения ацильной группы с заместителями R = Ph, СНз, СН(СН3)2 составляет соответственно 2.57, 3.86, 3.96 ккал/моль. Такая величина барьеров вращения предполагает преимущественное существование структур 8 в наиболее выгодных конформациях.
Далее было предположено, что ход реакции зависит от стерической доступности реакционного центра С6 с различных диастереотопных сторон в структуре катиона 8. Для оценки стерической доступности была вычислена площадь (S) и доля (d) свободной поверхности атома углерода С6 с диастереотопных сторон риа, приводящих соответственно к образованию (6R)- и (68)-стереоизомеров (см. Таблицу 14). Расчет доступной поверхности производился по методу Коннолли [63]. Устанавливалось число касаний атома в молекуле с пробной сферой, радиусом 1.2 А, которая опускалась с определенного расстояния до поверхности рассматриваемого атома по траектории луча, выходящего из центра этого атома. Число пробных сфер, достигших поверхности, характеризует доступную поверхность атома. Доля доступной поверхности (d) определяется как отношение числа попаданий на поверхность к общему числу попыток достичь ее. Число траекторий пробной сферы, не достигающих поверхности атома из-за встреченных на пути стерических препятствий, есть недоступная поверхность атома. Она складывается из поверхности, находящейся в области перекрываний, и поверхности, заслоненной другими атомными сферами, не пересекающимися с рассматриваемой. Площадь доступной поверхности (S) вычислялась как произведение доли доступной поверхности и площади поверхности атомной сферы радиусом rassMERA
Диастереотопные стороны атома углерода С6, были выделены как части поверхности сферы, разделенные плоскостью кольца азинового цикла. Присоединение нуклеофила к ст-стороне ведет к синклинальной структуре переходного состояния и способствует образованию аддуктов преимущественно с S-конфигурацией углеродного атома азинового цикла. Присоединение к р-стороне при экваториальной атаке нуклеофила способствует образованию структуры переходного состояния антиперипланарного типа, приводящей к образованию термодинамически менее выгодного продукта. Доля поверхности, доступная для реагента, определялась отдельно для каждой из диастереотопных сторон.
Похожие диссертации на Непараметрическая модель расчета пространственных характеристик молекул
