Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Циклодекстрины как представители отдельного класса макроциклических лигандов в супрамолекулярной химии 12
1.1. Получение, структура и классификация циклодекстринов 12
1.2. Физико-химические свойства циклодекстринов 17
1.3. Основные представления о комплексообразовании циклодекстринов 22
1.4. Направления практического использования циклодекстринов 29
1.5. Заключение к главе и обоснование цели работы 34
ГЛАВА 2. Комплексообразование циклодекстринов с простейшими ароматическими карбоновыми кислотами и структурно близкими моноциклическими соединениями 37
2.1. Комплексообразование циклодекстринов с бензойной кислотой
2.2. Комплексообразующая способность циклодекстринов по отношению к аминобензойным кислотам
2.3. Взаимодействия циклодекстринов с пиридинкарбоновыми кислотами
и некоторыми другими биологически значимыми производными пиридина 83
2.4. Закономерности комплексообразования циклодекстринов с ароматическими карбоновыми кислотами в водном растворе 114
2.5. Эффекты среды в комплексообразовании циклодекстринов с ароматическими карбоновыми кислотами 119
ГЛАВА 3 Комплексообпазование циклодекстринов с некоторыми биологически активными бициклическими соединениями 141
3.1. Взаимодействия циклодекстринов с пуриновыми алкалоидами j42
3.2. Комплексы циклодекстринов с менадионом (витамином Кз) 1 2
3.3. Сравнительный анализ комплексообразования а- и (3-циклодекстринов с бициклическими молекулами-гостями 174
ГЛАВА 4. Комплексообразование циклодекстринов с трициклическими соединениями и их структурными фрагментами 181
4.1. Комплексообразование циклодекстринов с рибофлавином, люмихромом и аллоксазином 181
4.2. Взаимодействия циклодекстринов с люмазином и урацилом структурными фрагментами флавинов 196
ГЛАВА 5. Взаимосвязь меяаду термодинамическими и структурными характеристиками процессов комплексообразования циклодекстринов с биомолекулами 204
5.1. Явление энтальпийно-энтропийной компенсации 204
5.2. Термодинамический энтальпийно-энтропийный компенсационный эффект в комплексообразовании циклодекстринов 207
5.3. Соотношение между термодинамическими и структурными
характеристиками комплексообразования а- и р-циклодекстринов 213
ГЛАВА 6. Некоторые аспекты практического использования полученных результатов 219
6.1. Солюбилизирующее действие циклодекстринов 219
6.2. Циклодекстрины как возможные стабилизирующие агенты 222
6.3. Использование циклодекстринов в аналитической химии 225
ГЛАВА 7. Краткое описание используемых экспериментальных методов 229
7.1. Калориметрия растворения 229
7.2. Калориметрия титрования 232
7.3. НЯМР спектроскопия 233
7.4. Метод растворимости 235
7.5. УФ-спектроскопия 237
7.6. Капиллярный электрофорез 238
7.7. Денсиметрия 241
7.8. Определение стехиометрии комплексов (метод Жоба) 243
7.9. Реактивы 244
Основные результаты и выводы 245
Список использованной литературы 2
- Основные представления о комплексообразовании циклодекстринов
- Комплексообразующая способность циклодекстринов по отношению к аминобензойным кислотам
- Комплексы циклодекстринов с менадионом (витамином Кз)
- Циклодекстрины как возможные стабилизирующие агенты
Введение к работе
Актуальность работы. Химия соединений включения, базирующаяся на представлениях о молекулярном распознавании и нековалентных взаимодействиях, является важной составной частью супрамолекулярной химии. Результаты, полученные в данной области, внесли вклад в теорию и практику ферментативного катализа и показали роль избирательного связывания в биохимических и технологических процессах. Интерес к химии комплексов хозяин-гость непрерывно растет. С одной стороны, потребности современной индустрии требуют разработки новых технологий разделения веществ и энантиомеров, создания более усовершенствованных систем доставки лекарств, получения капсулированных форм биологически активных соединений с улучшенными свойствами и перспективных функциональных наноматериалов. Роль процессов формирования соединений хозяин-гость в данных технологиях и материалах определяющая. С другой стороны, современные теоретические представления о механизмах молекулярного распознавания и нековалентном связывании во многих аспектах базируются на результатах квантово-химических расчетов, а так же на интерпретации эффектов в конкретных системах, что недостаточно для разработки прогностической теории. Актуальность описываемых явлений в практическом плане и недостаточность развития базы экспериментальных данных, требующейся для теоретических обобщений в данной области, определяют существенный научный интерес к химии комплексов хозяин-гость.
Комплексы циклодекстринов с биологически активными молекулами, благодаря интересу фармацевтических компаний, представляют собой одни из наиболее интенсивно изучаемых объектов химии соединений включения в последние годы. Главными результатами этих исследований являются открытые эффекты увеличения растворимости органических молекул в составе комплексов с циклодекстринами, повышение их стабильности в среде физиологических жидкостей и при хранении, улучшение вкусовых качеств, усиление фармакологической активности, пролонгирование терапевтического действия, снижение побочных эффектов и т.д. Основным недостатком имеющихся в литературе данных является их фрагментарность, не дающая возможность проведения детального анализа взаимосвязи термодинамических параметров комплексообразования со строением реагентов, их интерпретации с учетом образующихся в растворе структур -внутренних или внешних комплексов, степени вхождения молекул-гостей в макроцик-лическую полость, типов невалентных межмолекулярных взаимодействий.
Очевидно, что проведение систематических исследований взаимодействий природных и замещенных циклодекстринов с широким спектром молекул биологически активных веществ и лекарственных препаратов имеет важное значение как для проведения взаимосогласованного анализа закономерностей, приводящих к эффектам молекулярного распознавания, так и для разработки новых систем разделения, инкапсулирования и доставки на основе комплексов хозяин-гость.
Цель работы состояла в установлении основных закономерностей комплексообразования природных и гидроксипропилированных циклодекстринов с рядом биологически активных соединений в водных растворах, выявлении критериев молекулярного
узнавания, инклюзионного комплексообразования и взаимосвязи между термодинамическими и структурными характеристиками процессов образования комплексов. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
Провести термодинамическое описание взаимодействий нативных и гидроксипро-пилированных а-, Р- и у-циклодекстринов с биологически и фармакологически значимыми ароматическими моно-, би- и трициклическими соединениями в водном растворе и на основе полученных данных (К, AcG, АсН и AcS) проанализировать влияние усложнения строения молекул-гостей, изменения степени гидрофобности и гидратации реагентов, размеров макроциклической полости и модификации внешней поверхности цикло-декстринов на протекание процессов комплексообразования.
Установить стехиометрический состав комплексов и способ их образования в водном растворе. Оценить роль структурного фактора и принципа геометрической компле-ментарности в процессах комплексообразования.
Предложить критерии, на основе которых можно судить об инклюзионном ком-плексообразовании и глубине включения гостя в полость хозяина, а также о возможности поверхностных взаимодействий.
Разработать общее представление о взаимосвязи термодинамических и структурных характеристик комплексообразования, позволяющее предсказать движущие силы взаимодействия и изменения в системе, связанные с процессом образования комплексов.
Оценить способность циклодекстринов к молекулярному распознаванию изомерных и структурно родственных соединений и выделить основные факторы, определяющие селективность взаимодействия.
Выявить влияние свойств среды (рН, присутствие и природа фонового электролита) на образование и устойчивость комплексов включения циклодекстринов с рассматриваемыми молекулами-гостями.
Рассмотреть возможность практического использования полученных результатов в целях солюбилизации, стабилизации, обнаружения и разделения биологически активных веществ и лекарственных препаратов посредством комплексообразования с цикло-декстринами.
Научная новизна. С привлечением различных экспериментальных методов впервые проведено детальное исследование комплексообразования природных и гидрокси-пропилированных а-, (3-й у-циклодекстринов с моно-, би- и трициклическими соединениями, проявляющими биологическую и фармакологическую активность. Получены и интерпретированы новые термодинамические и структурные характеристики процессов комплексообразования циклодекстринов с рассматриваемыми молекулами-гостями в водных растворах, которые значительно пополняют базу данных по супрамолекулярным комплексам олигосахаридов. Выявлены основные закономерности влияния строения и физико-химических свойств реагентов на возможность образования комплексов включения. Проанализирована роль структурного и энергетического факторов в процессах комплексообразования. Впервые предпринята попытка установления взаимосвязи между
термодинамикой и способом комплексообразования циклодекстринов. Предложены критерии, позволяющие судить о движущих силах взаимодействия и протекании инклюзи-онного или поверхностного комплексообразования. Продемонстрирована способность циклодекстринов к молекулярному узнаванию изомерных и структурно родственных соединений. Проанализировано влияние свойств реакционной среды (рН, присутствие фонового электролита) на поведение комплексов включения в растворе.
Практическая значимость. Результаты диссертационной работы расширяют представления об образовании комплексов включения нативных и модифицированных циклодекстринов с ароматическими моно-, би- и трициклическими соединениями в водных растворах. Полученные данные могут быть использованы при разработке процессов микрокапсулирования лекарств, витаминов, косметических и пищевых ингредиентов и других биологически активных веществ. Термодинамические и структурные характеристики комплексообразования позволяют оценить солюбилизирующее и стабилизирующее действие циклодекстринов и степень изменения физико-химических свойств молекул-гостей, капсулированных циклодекстринами. Выявленные закономерности влияния строения реагентов и свойств среды на комплексообразование дают возможность управлять процессами инкапсулирования и прогнозировать поведение комплексов включения в физиологических условиях. Результаты исследования могут использоваться при моделировании процессов адресной доставки лекарственных препаратов и других биохимических реакций. Выявленная способность циклодекстринов к молекулярному узнаванию структурных и оптических изомеров может служить основой создания сенсоров, аналитических методик разделения изомерных соединений и контроля степени чистоты биологически активных веществ.
Апробация работы. Результаты работы были представлены и обсуждены на IX, XI Международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» (Плес 2004, Иваново 2011); International Conference on Supramolecular Science and Technology (Prague, 2004); III, IV International Symposium «Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures» (Казань 2004, 2006); XV, XVI, XVII, XVIII Международной конференции по химической термодинамике в России (Москва 2005, Суздаль 2007, Казань 2009, Москва 2013); Conference on Thermal Analysis and Calorimetry (Zakopane 2005, 2009, 2012); X International Seminar on Inclusion Compounds (Казань, 2005); 9-th European Symposium on Thermal Analysis and Calorimetry (Cracow, 2006); International Summer School «Supramolecular systems in chemistry and biology» (Tuapse, 2006, 2008); Всероссийском симпозиуме «Эффекты среды и комплексообразования в растворах» (Красноярск 2006); XIII, XVI Симпозиуме по межмолекулярным взаимодействиям и конформациям молекул (С.-Петербург 2006, Иваново 2012); XV International Conference «Physical methods in coordination and supramolecular chemistry» (Kishinev, 2006); XXIII, XXUIV XXV Чугаевской конференции по химии комплексных соединений (Одесса 2007, С.-Петербург 2009, Суздаль 2011); International Symposium and Summer School «Nuclear Magnetic Resonance in Condensed Matter» (St.-Petersburg, 2007); 8, 9, 11-th Mediterranean Conference on Thermal Analysis and Calorimetry (Palermo 2007, Porto 2011, Athens 2013);
20-th International Conference on Chemical Thermodynamics (Warsaw, 2008); 15-th International Cyclodextrin Symposium (Vienna, 2010); 14-th International Symposium on Solubility Phenomenon (Leoben, 2010); II Международной школе-конференции «Супрамолекуляр-ные системы на поверхности раздела» (Туапсе 2010, 2013); VIII Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Уфа 2011, 2013); 15-th International Conference on Thermal Analysis and Calorimetry (Osaka, 2012).
Публикации. Основное содержание диссертации опубликовано в 91 печатной работе, в том числе в 4 коллективных монографиях, 29 статьях в рецензируемых российских и зарубежных журналах и 58 тезисах докладов на международных и всероссийских конференциях.
Личный вклад автора состоит в постановке цели и задач исследования, проведении экспериментальной работы, обработке полученных данных, обсуждении и обобщении результатов.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 301 странице, содержит 46 таблиц, 113 рисунков и состоит из введения, 7 глав, основных результатов и выводов, списка литературы из 493 наименований.
Основные представления о комплексообразовании циклодекстринов
Супрамолекулярная химия - это довольно молодая и быстроразвиваю-щаяся отрасль науки, объектами изучения которой являются супермолекулы и ансамбли, самопроизвольно образующиеся за счет невалентных взаимодействий. Супрамолекулярная химия как самостоятельная дисциплина появилась в конце 60-х - начале 70-х годов, у ее истоков стояли работы трех нобелевских лауреатов: Ч. Педерсена по краун-эфирам [1], Д. Крама по получению сферандов [2] и Ж.-М. Лена по криптандам [3, 4]. Далее эта область исследований расширилась, и важнейшими направлениями исследований последних десятилетий стали не только синтез макроциклических рецепторов (краун-соединений, каликсаренов, кукурбитурилов, модифицированных цик-лодекстринов и др.), которые проявляют себя как хозяева, способные к комплементарному связыванию определенного гостя, но и дизайн более сложных супрамолекулярных архитектур, таких как ротаксаны, катенаны, везикулы и др. [5-9]. Число работ по изучению супрамолекулярных соединений постоянно возрастает, поскольку эти структуры имеют большую значимость для биоорганической химии, нанохимии, для моделирования каталитических реакций и мембранного транспорта, конструирования электронных устройств, для усовершенствования и разработки технологических процессов разделения и очистки веществ, создания лекарственных препаратов нового поколения и решения ряда других научных и прикладных задач [10-13].
За относительно короткое время супрамолекулярная химия превратилась в обширную область знаний, включающую несколько направлений, одним из которых является химия циклодекстринов. Циклодекстрины (ЦД) — Глава единственные молекулы-рецепторы природного происхождения, для которых была обнаружена и детально изучена способность к образованию комплексов включения с органическими молекулами. Результаты этих исследований дали много нового для понимания физики и химии молекулярного комплексообразования по типу хозяин-гость [5, 14, 15].
Циклодекстрины (циклоамилозы, циклоглюканы, цикломальтоозы, декстрины Шардингера) были обнаружены в 1891 году. М. Вилльер, изучая продукты метаболизма бактерий Clostridium butyricum, впервые получил белое кристаллическое вещество и назвал его «целлюлозин», поскольку оно напоминало целлюлозу в отношении устойчивости к кислотному гидролизу и проявляло свойства невосстанавливающих сахаридов [16]. Наибольший вклад в исследование ЦД в 1903-1911 гг. внёс Ф. Шардингер, в честь которого они длительное время назывались декстринами Шардингера. Он обнаружил, что в ходе ферментативного гидролиза крахмала 25-30 % этого вещества превращается в декстрины. При этом образуется две разновидности кристаллического порошка идентичные по свойствам «целлюлозину» [17]. Как выяснилось, это были а-ЦД и (З-ЦД, отличающиеся друг от друга окраской комплекса с йодом [18].
В период с 1930-1970 годов ЦД интенсивно изучаются - описана схема изоляции гомогенных и чистых фракций ЦД, постулирована их циклическая структура, исследованы физико-химические свойства, выявлена способность к образованию комплексов включения, предложены основные направления практического использования этих макроциклических лигандов в целях защиты легко окисляющихся соединений и повышения растворимости некоторых лекарственных препаратов [19, 20]. В 1953 году запатентован способ получения ЦД, а в 1957 году был издан первый фундаментальный обзор по описанию их свойств [18]. ЦД представляют собой природные циклические олигосахариды, содержащие от шести до двенадцати остатков D-глюкопиранозы, связанных Глава I «голова к хвосту» а(1—»4)-гликозидной связью (рис. 1.1). Молекулы циклоа-милоз обладают относительно жесткой тороидной структурой, с одной стороны которой (более широкая часть) находятся гидроксильные группы, присоединенные по 2- и 3-положениям D-глюкопиранозных единиц (их называют вторичными гидроксильными группами), а с другой (более узкая часть) -первичные гидроксильные группы, присоединенные по 6-положению (рис. 1.1). Таким образом, внешняя поверхность молекул ЦД сформирована полярными -ОН группами, в то время как внутренняя полость включает в себя связи С-Н, С-С и С-О.
Комплексообразующая способность циклодекстринов по отношению к аминобензойным кислотам
Бензойная кислота СбН5СООН (БК) - простейшая одноосновная карбоновая кислота ароматического ряда, которая достаточно хорошо изучена. БК была выбрана в качестве объекта исследования с целью проведения последующего сравнительного анализа комплексообразующей способности ЦД по отношению к различным ее производным.
Бензойная кислота успешно применяется в химическом синтезе, медицине и пищевой промышленности. В частности, БК используется при лечении кожных заболеваний как наружное антисептическое и фунгицидное средство, действие которого основано на подавлении активности ферментов микробных клеток [154]. В пищевой промышленности БК употребляется в качестве консерванта в виде пищевых добавок Е210, Е211, Е212, Е213, входя при этом в перечень вредных для здоровья канцерогенных соединений. Среди других побочных эффектов БК выделяют следующие: она раздражает кожу и глаза, вызывает судорожный кашель, насморк, иногда тошноту и рвоту, считается причиной неврологических расстройств [155-157]. Как известно, в присутствии аскорбиновой кислоты, являющейся составной частью различных пищевых продуктов и напитков, БК превращается в бензол, который токсичен и канцерогенен, что представляет высокую опасность для организма [158]. Для предотвращения всех перечисленных побочных эффектов может быть предложено использование капсулированных форм БК на основе комплексов включения с ЦД.
В связи с этим, комплексообразование БК с природными а-, [3- и у-циклодекстринами БК интенсивно изучалось с привлечением различных экс Глава периментальных методов (Ни С ЯМР, спектрофотометрия, калориметрия, потенциометрия и др.), и к настоящему времени в литературе накоплен достаточно богатый материал по этой теме [42, 83, 159-179]. В основном были установлены структура и стехиометрия комплексов ЦД/БК, а также получены термодинамические характеристики их образования в водном растворе, которые приведены в табл. 2.1.
Литературные данные по комплексообразованию циклодекстринов с бензойной кислотой и бензолом в воде А", М-1 Д Gс дся T\S Метод, условия эксперимента Лит. кДж/моль а-ЦД/БК(1:1) 800 ± 83339 909 ± 83750 ± 60751 ± 11000 ±33720 -16.6-14.4 -16.9 -16.4 -16.4 -17.1 -16.3 -41.8 ±0.96 -33.9 ±2.0 -42.5 ± 0.6 -40.2 ± 0.4 -24.9 -17.5 -25.4 -23.9 Н ЯМР; pD=3.0, J=0.5; 298.15 К циркулярный дихроизм; 298.15 К калориметрия; 303.15 К потенциометрия; 298.15 К, J=0.1 (KCI) потенциометрия; 298.15 К калориметрия; 298.15 К НЯМР [168] [174] [170] [175] [160] [173] [159] Р-ЦД7БК(1:1) 372 + 45339 370 ± 27 546 + 2 126 ±24 120 ±6 123 ±6 -16.7 -14.4 -14.7 -15.6 -12.0 -11.9 -11.9 -22.3 + 0.3 -15.0 ± 1.0-17 + 1 -32 ± 11 -5.6 -0.6-1.4 -20 с/фь; циркулярный дихроизм; рН 6.2 циркулярный дихроизм; 298.15 К калориметрия; 303.15 К потенциометрия; 298.15 К потенциометрия; 298.15 К, J=0.1 (KCI) калориметрия; 298.15 К с/ф м. р.с [169] [174] [170] [176] [179] [173] [167] [167] у-ЦД/БК 125±6(1:1)а 91+4(1:2)а -12.0 -11.2 -4.5 ± 0.2 -31.5 ±2.0 7.5 -20.3 калориметрия; 303.15 К калориметрия; 303.15 К [170] [170] а-ЦД/бензол (1:1) 31.6 + 0.1 -8.6 -13.1 ±0.3 -4.5 измерение давления пара; 298.15 К [180] 3-ЦЦ/бензол(1:1) 107 ±31 196+ 10 169 ±1 -11.6 -13.1 -12.7 -3.52 ±0.58 -1.9 + 0.3 8.1 10.8 калориметрия; 298.15 К флуоресценция;301.15 К измерение давления пара; 298.15 К [182] [181] [180] у-ЦЦ/бензол (1:1) 9.1 ±0.1 -5.5 14.2 ±0.8 19.7 измерение давления пара; 298.15 К [180] а - ступенчатая константа; b - спектрофотометрия; с - метод растворимости Глава Как показал обзор литературных источников, комплексообразование БК с модифицированными ЦД не исследовалось. Поэтому, в данной работе впервые было проведено сравнительное изучение взаимодействий природных и гидроксипропилированных ЦД с БК с привлечением методов калориметрии, Н ЯМР и денсиметрии. Сопоставление термодинамических параметров образования комплексов а-ЦД и Р-ЦД с БК и бензолом [180-183] позволило выявить роль карбоксильной группы и движущие силы взаимодействия.
Для корректной постановки эксперимента и выбора экспериментальных условий (концентрационный диапазон, кислотность среды и т.п.) необходимо владеть информацией по физико-химическим свойствам БК. БК представляет собой бесцветные моноклинные кристаллы, которые плохо растворимы в воде, лучше - в менее полярных растворителях (например, в этаноле и диэтиловом эфире). Растворимость БК в воде при 298.15 К, определенная в работе [184], составляет 0.0279 М, что находится в хорошем согласии с другими литературными данными S =0.0275 М [185] и S =0.028 М [186]. Процесс растворения БК в воде сопровождается положительными изменениями энтальпии и энтропии, что, по мнению авторов работы [186], связано с разрушением кристаллических димеров БК. У димерных форм соседние полярные группы образуют водородные связи, а ароматические кольца взаимодействуют за счет сил Ван-дер-Ваальса [184, 187]. Сагарик и Роде [185] показали с привлечением метода молекулярного моделирования, что в разбавленном водном растворе содержание димеров БК не превышает 3%. Ими была также изучена гидратация БК методом молекулярной динамики. Расчеты, выполненные для системы БК:Н20 (1:300), продемонстрировали, что полярные группы и ароматическое кольцо гидратированы, причем 3-4 молекулы воды непосредственно связаны с карбоксильной группой [185]. Кумаром [188] на основе экспериментальных данных было рассчитано содержание 2.8 молекул воды в гидратной оболочке БК.
Комплексы циклодекстринов с менадионом (витамином Кз)
Перемещение амино-группы из пара- в л ета-положение приводит к существенному возрастанию АСН и ГА 0 (табл. 2.8). Согласно литературным данным [223-229], в водном растворе мАБК находится в форме цвиттер-иона, который благодаря присутствию двух заряженных групп более гидра-тирован по сравнению с незаряженной молекулой. В результате этого ком-плексообразование ЦД с мАБК менее экзотермично, чем с пАБК, которая в воде преимущественно находится в неионизированной форме [226, 228]. Кроме того, амино-группа в тиета-положении может служить стерическим препятствием при образовании комплексов включения и предотвращать глубокое проникновение в макроциклическую полость. К сожалению, предположенное выше участие полярных групп реагентов в образовании Н-связей невозможно проследить из !Н ЯМР измерений, выполненных в дейтериро-ванной воде, а замена тяжелой воды на органический растворитель может привести к изменению картины комплексообразования.
Для более полного описания комплексообразования и выявления движущих силы взаимодействия были рассмотрены объемные изменения, сопровождающие процесс образования комплексов ЦД с АБК [233]. Концентрационные зависимости кажущихся мольных объемов, полученные из ден-симетрических измерений, изображены на рис. 2.15. Рассчитанные на их основе кажущиеся мольные объемы закомплексованных АБК и ЦД (Уф с (АБК) и С(ЦД)) и соответствующие объемы переноса (AlrV (АБК) иА,гК(ЦД)) представлены в табл. 2.10. Для расчета AlrV были использованы экспериментально измеренные кажущиеся мольные объемы АБК и ЦД в воде: Уф/(а Глава ЦД)=603.3, /(Р-ЦД)=705.0, Уи{иАЬКу=9Ъ.Ъ см3/моль и 1 /(пАБК)=102.8 см3/моль. Имеющиеся в литературе мольные объемы а-ЦД и Р-ЦД приведены в табл. 2.6, а для АБК они принимают следующие значения: /(мАБК)=90.3 см3/моль [225], /(пАБК)=97.3 см3/моль [225] и
К(}/(пАБК)=:103.61 см /моль [244]. Рассчитанный на основе метода групповых вкладов [206] парциальный мольный объем аминобензойных кислот, находящихся в форме незаряженных частиц, равен 105.96 см3/моль. Как видно, теоретический и экспериментально определенный объемы близки для пАБК, и отличаются примерно на 10 см /моль для мАБК. Выявленное различие согласуется с выводами, сделанными авторами работы [225] о преобладании цвиттер-ионов в водном растворе мАБК. Если по методу групповых вкладов вычислить парциальный мольный объем цвиттерионной мАБК [206], то получим значение 89.39 смЗ/моль, совпадающее с экспериментальным К„(мАБК). а-ЦД/мАБК а-ЦД/пАБК 82 ±2 94 ±1 -12± 1 -9+1 595 ± 1596 ± 1 -8± 1 -7±1 р-ЦЦ/мАБК р-ЦЦ/пАБК 112± 1 118±1 18±1 15±1 732 ± 1 728 ± 1 27+ 1 23 ± 1 Глава Обнаружено, что уменьшение объема происходит при комплексообразовании АБК с а-ЦД, и его возрастание при взаимодействии с Р-ЦД (табл. 2.10). Данные результат объясняется проявлением разных типов взаимодействий, за счет которых образуются комплексы включения. Согласно принимаемой для обсуждения AlrV модели перекрывания сольватных оболочек [207], отрицательные значения Д„У(а-ЦД) и AlrV (АБК) определяются преобладающими вкладами от взаимодействий ароматического кольца и полярных групп кислот с полостью а-ЦД. Взаимодействия этого вида реализуются в случае неглубокого включения АБК, которое было обнаружено на основе данных Н ЯМР. Роль -NH2 группы в комплексообразовании АБК с а-ЦД проявляется при сопоставлении А,ГК(АБК) с AlrV (БК)=-\6 см/моль (табл. 2.6). Повышение AlrV (АБК) связано с появлением дополнительного положительного вклада от взаимодействий гидроксильных групп а-ЦД с аминогруппой АБК. Как было предложено выше, нахождение -NH2 группы в пара-положении ароматического кольца является структурно более благоприятным для образования Н-связей. Эти внешние взаимодействия за счет полярных групп делают AlrV (пАБК) и A,rF (а-ЦД) менее отрицательными по сравнению с теми же параметрами, полученными для связывания мАБК с а-ЦД (табл. 2.10).
По сравнению с отрицательными AtrV для комплексообразования а ЦД (табл. 2.10), AlrV для комплексов АБК с Р-ЦД положительны. Исходя из того, что карбоксильная и амино-группы АБК располагаются в области -ОН групп Р-ЦД и образуют Н-связи с ними, можно сказать, что именно эти взаимодействия посредством гидрофильных групп вносят основной положительный вклад в AtrV(AEK). Это подтверждается и тем фактом, что Д,ГК(АБК) Д,ГК(БК). У мАБК полярные группы ионизированы, поэтому более гидро Глава фильны и проявляют большую склонность к водородному связыванию с -ОН группами Р-ЦД, что ведет к возрастанию AtrV .
При обсуждении А/ГГ(ЦД) 0 следует учитывать дополнительный положительный вклад от дегидратации макроциклическои полости, который может быть определяющим. Более глубокое включение АБК в Р-ЦД, выявленное на основе Н ЯМР, сопровождается высвобождением изначально находившихся в полости молекул воды в объем растворителя. Расчет числа молекул воды, замещающихся АБК, проведенный по выражению 2.7, дает пно = 7.0 и пНг0= 6.1 молекул для комплексов Р-ЦД с мАБК и пАБК, соответственно. Таким образом, все 7 молекул Н20, которые по данным рентгенострук-турного исследования [35, 208] заполняют полость Р-ЦД, при комплексооб-разовании уходят в объемный растворитель, и этот процесс вносит положительный вклад в А,ГК(Р-ЦД). Полученный результат согласуется с ранее представленными данными для комплексов Р-ЦД с БК.
Таким образом, в ходе проведенного исследования комплексообразо-вания природных а- и р-циклодекстринов с изомерными аминобензойными кислотами была выявлена селективность взаимодействия, определяющаяся прежде всего строением реагентов. Наиболее структурно, стерически и энергетически благоприятное взаимодействие, приводящее к образованию устойчивых комплексов включения, происходит между а-ЦД и пАБК.
Комплексы аминобензойных кислот с модифицированными циклодекстринами Модификация внешней поверхности молекул ЦД посредством замещения -ОН групп другими функциональными группами может привести к изменениям в комплексообразовании. Для выяснения роли заместителей в процессе образования комплексов включения были исследованы взаимодействия АБК с частично гидроксипропилированными а- Р-, у-циклодекстринами (ГП-ЦД) и метилированным Р-циклодекстрином (М-Р-ЦД) [235, 236, 245].
Циклодекстрины как возможные стабилизирующие агенты
Для комплексообразования Р-ЦД с пиридинкарбоновыми кислотами наблюдается противоположная зависимость термодинамических параметров от строения кислот (рис. 2.37). При переходе от НК к ПК уменьшаются значения К, АСН и TACS, т.е. энтальпийно благоприятное взаимодействие происходит уже с ПК. Более отрицательные АсН и TAcS для комплексообразования Р-ЦД с ПК обусловлены значительным вкладом поверхностных взаимодействий, которые также, как с а-ЦД, осуществляются посредством внешних полярных групп. Отрицательные АСЯ и положительные TACS для комплексов ПК/а-ЦД и ПК/р-ЦД обусловлены аналогичным способом комплексообразования, а именно, выявленным из Н ЯМР экспериментов глубоким включением НК и ИК в полость Р-ЦД. При этом пиридиновое кольцо обеих кислот полностью располагается внутри макроциклической полости, и участие атома азота во взаимодействиях с -ОН группами Р-ЦД становится менее вероятным.
Следующим этапом является рассмотрение влияния размеров макроциклической полости на комплексообразование. Образование комплексов а-ЦД со всеми рассматриваемыми пиридинкарбоновыми кислотами (НК, ИК, ПК и НфК) характеризуется отрицательными значениями как энтальпии, так и энтропии комплексообразования, т.е. процесс является энтальпийно контролируемым. По данным ]Н ЯМР исследования (табл. 2.16), пиридинкарбо-новые кислоты относительно неглубоко проникают в полость а-ЦД. Поскольку а-ЦД обладает наименьшим размером полости, то можно ожидать более сильное проявление вандерваальсовых взаимодействий между молекулой кислоты и полостью макроцикла. Кроме того, значительный экзо-эффект может быть обусловлен образованием водородных связей и электростатическими взаимодействиями, в которые могут включаться молекулы пиридин-карбоновых кислот, существующие в растворе в форме цвиттер-ионов. Перечисленные типы взаимодействий способствуют ограничению конформационной подвижности гостя и хозяина и образованию более структурированных комплексных частиц, приводя к отрицательным значениям TACS (табл. 2.15).
Комплексообразование пиридинкарбоновых кислот с В-ЦД сопровождается повышением Дс# и 7ACS (табл. 2.15), происходящим в результате возрастания положительного вклада от дегидратации, которая протекает интенсивнее при глубоком в. Тот факт, что полость Р-ЦД становится полностью дегидратированной, подтверждается результатами денсиметрии. Изменение кажущегося мольного объема Р-ЦД за счет комплексообразования с НК составляет 55 см /моль. Используя выражение 2.7 и значение кажущегося мольного объема незакомплексованной никотиновой кислоты (ї /т,(НК)=80 см3/моль - экспериментально определенный кажущейся мольный объем НК концентрации 0.01 моль/кг, который близок парциальному мольному объему 78.7 см /моль, рассчитанному по методу групповых вкладов [206]), можно показать, что все молекулы воды ("я2о=7-5), находящиеся в макроциклической полости, замещаются кислотой и переходят ключении гостей в полость хозяина в объем растворителя.
Для комплексов Р-ЦД с НК и ИК АСН принимают небольшие отрицательные значения, a TACS - положительные, т.е. прослеживается энтальпий но-энтропийная стабилизация. Однако для комплексов Р-ЦД с ПК и НфК изменения энтропии остаются отрицательными. Вероятно, это связано с дополнительным вкладом от иных взаимодействий, которые реализуются совместно с процессом включения. Как показали результаты Н ЯМР экспериментов (табл. 2.16), ПК способна к поверхностным взаимодействиям с -ОН группами ЦД посредством водородного связывания, дающего отрицательный вклад в Дс# и Дс5. Согласно Н ЯМР (табл. 2.17) кольцо НфК включается преимущественно в полость Р-ЦД, а пиридиновое кольцо с карбоксильной груп 108
Глава пой находится снаружи. При таком способе связывания карбоксильная группа достаточно подвижна и может образовывать Н-связи с гидроксилами р-ЦД, что сопровождается экзотермическим эффектом и повышением структурированности комплексных частиц.
Влияние размерности самого большого из рассматриваемых ЦД на процесс комплексообразования было выявлено при изучении системы ГП-у-ЦД+НК. Ранее (разд. 2.1 и 2.2) была продемонстрирована способность ГП-у-ЦД к образованию комплексов состава 1:2 с БК и пАБК. В случае с НК ком-плексообразование не происходит, поскольку экспериментально измеряемые свойства ( А1ГН, Д 5, ф) не проявляют тенденции к какому-либо изменению с увеличением концентрации кислоты (рис. 2.39). Это может быть связано с пространственным строением реагентов и сильной сольватацией НК в растворе. Включение двух молекул НК в полость ГП-у-ЦД может быть стериче-ски затруднено, а одна молекула не удерживается в полости из-за несоответствия геометрических размеров гостя и хозяина.
