Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. Современное состояние проблемы фармакотерапии неиропатической боли
1.1. Боль. Этиология. Характеристика. Терминология. 12
1.2. Характеристика, эпидемиология и лечение неиропатической боли 15
1.3. Нейропатическая боль в практике неврологов 16
1.4. Клиническая характеристика и распространенность неиропатической боли 19
1.4.1. Боль в спине 22
1.4.2. Диабетическая полинейропатия 24
1.4.3. Фармакотерапия неиропатической боли 26
1.5. Противовоспалительные препараты 28
1.6. Краткая фармакологическая характеристика прегабалина 45
1.6.1. Фармакодинамика и фармакокинетика прегабалина 47
1.6.2. Побочное действие и противопоказания 50
1.6.3. Применение прегабалина при лечении неиропатическойболи 52
1.7. Обзор нейрометаболических стимуляторов 54
1.7.1. Фармакодинамика нейрометаболических стимуляторов 55
1.7.2. Мишень нейрометаболической терапии 55
1.8. Заключение по обзору литературы и постановка задачи 56
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Препараты 58
2.2. Лабораторные животные 59
2.2.1. Катетерная технология регистрации артериального давления 59
2.2.2. Методика регистрации параметров кардиогемодинамики 60
2.2.3. Метод регистрации объемной скорости мозгового кровотока 62
2.3. Статистическая обработка данных 63
ГЛАВА 3. Изучение действия прегабалина на кардиальную гемодинамику
3.1. Влияние прегабалина, аминалона и фенотропила на системную гемодинамику и кардиогемодинамику бодрствующих крыс в условиях экспериментальной нормы 64
3.2. Влияние прегабалина на выживаемость животных при хлоркальциевой аритмии 77
3.3. Заключение и выводы 79
ГЛАВА 4. Влияние прегабалина на церебральную гемодинамику в условиях экспериментальной нормы и патологии
4.1. Влияние прегабалина, аминалона и фенотропила на церебральную гемодинамику крыс в условиях экспериментальной нормы 82
4.2. Влияние прегабалина, аминалона и фенотропила на церебральную гемодинамику крыс в условиях экспериментальной патологии 86
4.3. Острая токсичность и раздражающее действие прегабалина 89
Заключение 91
Выводы 101
Резюме 103
Список литературы 106
- Характеристика, эпидемиология и лечение неиропатической боли
- Краткая фармакологическая характеристика прегабалина
- Лабораторные животные
- Влияние прегабалина на выживаемость животных при хлоркальциевой аритмии
Введение к работе
Актуальность работы. В настоящее время изучение уже известных препаратов с целью расширения спектра их действия при различных патологических состояниях является актуальным.
В США и Европе зарегистрирован и применяется при нейропатической боли препарат - прегабалин (торговое название лирика). Прегабалин является производным гамма-аминомасляной кислоты (5-3-(аминометил)-5- метилгексаноёвая кислота).
Доказательная медицина давно пытается найти наиболее эффективное средство для купирования нейропатического болевого синдрома. Однако, многие группы препаратов не оправдали себя в большинстве исследований, которые проводились с целью терапии нейропатической боли, к ним относятся: бензодиазепины, миорелаксанты, противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам, фенитоин, вальпроевая кислота, ламотриджин,
топирамат), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), НПВП и декстрометофан [15, 27].
Нейропатическая боль (НБ) представляет для лечащих врачей сложную задачу. Проблемы при ее лечении могут быть связаны с различными факторами. Признаки и симптомы этой боли не являются постоянными, их комбинации могут отличаться у разных больных[27]. Статистика свидетельствует, что многие из пациентов с нейропатической болью долго мучаются, около
80% пациентов испытывают боль более года до своего первого обращения к специалисту. В популяции нейропатическая боль встречается до 8% случаев, ее объединяют в целую группу хронических болевых синдромов, возникающих при поражении периферической, и центральной нервной системы. К этой группе относят болевой синдром при различных мононевропатиях и полиневропатиях. Среди них наиболее часто боли возникают при диабетичеб ской и алкогольной полиневропатиях (25-45%). Постгерпетическая невралгия (в пожилом возрасте это осложнение возникает в 70% случаев опоясывающего герпеса) также является вариантом НБ [98, 105, 156, 145].
К нейропатическим формам болевого синдрома относится комплексный регионарный болевой синдром (локальные боли с отеком, трофическими расстройствами и остеопорозом). Невралгия тройничного нерва, фантомные боли, постинсультная центральная боль, болевой синдром при рассеянном склерозе, сирингомиелии, поражении спинного мозга - являются типичными примерами нейропатической боли [25, 27, 23].
По данным разных авторов нейропатическая боль встречается: при диабетической полиневропатии - до 45%, рассеянном склерозе — 28%, сирингомиелии - 75%, мозговом инсульте - 48%.
При инсульте активируется эйкозаноидный каскад биохимических реакций, способствующий развитию воспалительной реакции. Поэтому препарат, оптимально воздействующий на мозговой кровоток, с минимальной нейробиологической токсичностью перспективен в терапии инсультов. В качестве такого препарата представилось интересным изучение прегабалина. В доступной литературе данных о влиянии прегабалина на показатели сердечной и церебральной гемодинамики не описано.
Это лекарство является продолжением разработок в направлении специфических препаратов, действующих независимо от этиологии на центральные и периферические механизмы нейропатической боли и обеспечивает высокую эффективность купирования нейропатического болевого синдрома. Прегабалин показал высокую эффективность в лечении боли и эпилептических припадков.
Прегабалин имеет высокую аффинность к альфа-2-дельта протеину в центральной нервной системе, связывание с которым приводит к уменьшению высвобождения ряда нейротрансмиттеров боли (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в перевозбужденных нейронах. Благодаря снижению высвобождения нейротрансмиттеров прегабалин селективно подавляет возбудимость сети нейронов, причем только при патологических состояниях.
Прегабалин является производным ГАМК (производные ГАМК - аминалон, пирацетам, фенотропил и др. применяются при инсульте мозга, инфаркте миокарда), поэтому в данном исследовании изучали эффекты прегабалина на основные показатели деятельности сердечно-сосудистой системы: показатели работы сердечной мышцы и мозговой кровоток в условиях экспериментальной нормы и патологии.
Цель работы. Изучение эффектов прегабалина на сердечнососудистую систему при экспериментальной норме и патологии.
Задачи исследования:
1. Изучить влияние прегабалина на центральную гемодинамику нормотензивных животных в сравнении с препаратами сравнения аминалоном и фенотропилом.
2. Изучить влияние прегабалина на выживаемость животных на модели хлоркальциевой аритмии.
3. Изучить влияние прегабалина на уровень мозгового кровотока в условиях экспериментальной нормы в сравнении с препаратами аминалоном и фенотропилом.
4. Изучить влияние прегабалина на уровень мозгового кровотока в условиях экспериментального ишемического инсульта в сравнении с препаратами аминалоном и фенотропилом.
5. Изучить острую токсичность и раздражающее действие прегабалина у экспериментальных животных.
Научная новизна полученных результатов: Впервые показано, что прегабалин оказывает существенное влияние на уровень артериального давления (достоверно понижает на 15-20%) у наркотизированных и бодрствующих животных.
Впервые показано, что прегабалин у бодрствующих животных оказывает существенное влияние на показатели центральной гемодинамики в условиях экспериментальной нормы. Установлено, что прегабалин достоверно понижает сократимость миокарда (контрактильный индекс), конечное диастолическое давление, скорость нарастания и расслабления миокарда, а также существенно понижает индекс энергетических затрат.
Впервые показано, что прегабалин увеличивает выживаемость белых крыс на модели хлоркальциевой аритмии.
На модели ишемического инсульта, впервые установлено, что прегабалин способствует нормализации объемной скорости мозгового кровотока у наркотизированных белых крыс.
При определении острой токсичности и раздражающего действия впервые показано, что комплексное средство прегабалин по токсичности относится к классу практически нетоксичных соединений и не обладает раздражающим действием у животных.
Практическая значимость результатов исследования. Проведенные фармакологические исследования позволили установить кардиопротекторное и церебропротекторное свойства прегабалина. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего доклинического изучения прегабалина, в частности на реологические показатели крови с целью расширения показаний к применению препарата прегабалин.
Проведенные исследования расширяют фармакодинамические данные о влиянии рекомендуемого к применению при нейропатической боли препарата прегабалин на гемодинамику у бодрствующих и наркотизированных крыс в условиях экспериментальной нормы и патологии.
Уровень внедрения. По результатам фармакологических исследований, полученных при выполнении научной работы, составлено и утверждено в ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» информационное письмо «Влияние препарата прегабалин на показатели центральной и церебральной гемодинамики». Материалы информационного письма служат основой для планирования дальнейшего доклинического исследования комплексного средства на реологические показатели крови на кафедре физиологии ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» и включения в учебный материал на кафедре фармакологии.
Связь с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава».
Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пятигорской государственной фармацевтической академии Росздрава» в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии. Номер госрегистрации 01.2002.02935.
Апробация полученных результатов. Основные результаты диссертационной работы доложены на 62-й регионарной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров Пятигорской государственной фармацевтической академии (Пятигорск, 2007) и 3 съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, Положения, выдвигаемые на защиту:
• Результаты сравнительного изучения влияния прегабалина, аминалона и фенотропила на кардиогемодинамику в условиях экспериментальной нормы.
• Результаты влияния прегабалина на модели тахиаритмии сердца.
• Оценка влияния прегабалина, аминалона и фенотропила на церебральную гемодинамику в условиях экспериментальной нормы.
• Оценка влияния прегабалина, аминалона и фенотропила на церебральную гемодинамику в условиях ишемического инсульта.
Публикации. По теме научного исследования опубликовано 8 научных работ, из них две публикации в журналах рекомендуемых ВАК РФ. Объем и структура диссертации. Работа выполнена на 123 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована таблицами, рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, общих выводов, списка литературы 165 источников, включающего 85 отечественных и 80 зарубежных авторов.
Характеристика, эпидемиология и лечение неиропатической боли
Нейропатическая боль представляет для лечащих врачей сложную задачу. Проблемы при ее лечении могут быть связаны с различными факторами. Признаки и симптомы этой боли не являются постоянными, их комбинации могут отличаться у разных больных. Не все пациенты могут хорошо описать свою боль, пользуясь дескрипторами, характерными для синдрома нейропатической боли, что может приводить к постановке неправильного диагноза, особенно врачами-терапевтами, к которым обращается большинство пациентов с нейропатической болью. Сложная клиническая картина может приводить к назначению неэффективного лечения, к неправильному подбору дозы препарата, и поэтому немногим пациентам удается полностью купировать болевой синдром. Статистика свидетельствует, что многие из пациентов с НБ долго мучаются, около 80% пациентов испытывают боль более года до своего первого обращения к специалисту [23]. Еще один фактор - это неправильный выбор лекарственного препарата. Ключевой характеристикой нейропатической боли является то, что она плохо отвечает на традиционные обезболивающие препараты, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Противоэпилептиче-ские препараты и антидепрессанты считаются наиболее эффективными препаратами для лечения нейропатической боли. Однако, как показывает практика и специальные исследования противоэпилептические препараты, и ан тидепрессанты составляют лишь небольшую часть всех врачебных назначений (13%) и 8% соответственно), которые делаются в мире по поводу лечения нейропатической боли. В то время как НПВП при нейропатической боли назначают в 41% случаев, а простые анальгетики в 21%. Таким образом, более 60% больных, страдающих нейропатической болью, получают неадекватную фармакотерапию [89].
Тем не менее, в последние годы достигнут существенный прогресс в понимании механизмов нейропатической боли и появились новые возможности ее эффективной фармакотерапии [3]. Принципы лечения нейропатической боли, освященные в. №17, за 2006г. газеты "Медицинский вестник" по итогам интервью профессора кафедры нервных болезней ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова, доктора медицинских наук Андрея Борисовича Данилова «Когда от боли не помогают обезболивающие». Неврологи на амбулаторном приеме встречаются с пациентами, страдающими от нейропатической боли в 8% случаев. Для сравнения: эпилепсия или болезнь Паркинсона встречаются у 1%, а мигрень у 18% населения. Частота встречи с пациентами, страдающими нейропатической болью, зависит еще и от направленности приема или профиля стационара (сосудистое, инфекционное отделение, поликлиника и т.д.) [28, 89]. Практика показала, что НПВП при нейропатической боли неэффективны. Это средства для лечения иных болевых синдромов - ноцицептивных (мышечный спазм, воспалительный процесс, травма, зубная боль), где нет поражения нервной системы. Однако на практике врачи часто назначают НПВП при любой боли, считая, что эти препараты способны облегчить ее. И это большая ошибка, поскольку они не только не помогают при нейропати ческой боли, но их длительный прием может сопровождаться всем хорошо известными побочными реакциями. В связи с этим чрезвычайно важно понять, с каким видом боли врач имеет дело - ноцицептивным или нейропати-ческим. Это же относится и к применению новокаиновой блокады[39]. Боли в спине с точки зрения их клинических проявлений могут носить разный характер. Например, у человека может болеть только поясница, или еще и задняя поверхность бедра, с одной или двух сторон, иногда пациент ощущает ноющие боли в ягодичной области - все это относится к болям в спине. Когда мы говорим о ноцицептивных или нейропатических болях, имея в виду боль в спине, надо помнить следующее - боль относится к нейропати-ческой только когда есть жалобы на иррадиирующие (простреливающие) боли (радикулопатия).
Обычно пациенты очень четко формулируют такой симптом. Все остальное - ноцицептивные боли. На практике может встречаться только прострел - нейропатическая боль в «чистом» виде, тянущие локальные боли в спине и сочетание таких болей с прострелом. В зависимости от того, какова природа боли, назначают и препараты для ее лечения. При но-цицептивной боли хорошо помогают НПВП. Но при наличии корешкового компонента они не всегда оказываются эффективными. В этом случае обосновано применение препаратов, которые рекомендуются для нейропатиче-ской боли, в частности, нейронтина. А вот при сочетании двух этих видов боли можно назначить нейронтин вместе с НПВП. Причем эти препараты не противоречат друг другу с точки зрения взаимодействия и метаболизма. Основным критерием окончания приема лекарственного препарата служит прекращение боли. Этот препарат действует на механизмы боли. Если боли нет - он не нужен. Боль может вернуться через какое-то время. Все зависит от природы повреждения. Поэтому курс лечения завершается с исчезновением боли и возобновляется с ее возвращением. При всех перечисленных видах боли дозы препарата, и продолжительность курса лечения мо
Краткая фармакологическая характеристика прегабалина
Прегабалин близок по механизмам действия к хорошо известному в России препарату габапентин (нейронтин). Однако у него есть ряд определенных отличий и существенных преимуществ. [119, 117]. Прегабалин имеет высокую аффинность к альфа-2-дельта протеину в центральной нервной сис теме, связывание с которым приводит к уменьшению высвобождения ряда нейротрансмиттеров боли (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в перевозбужденных нейронах. Благодаря снижению высвобождения нейротрансмиттеров прегабалин селективно подавляет возбудимость сети нейронов, причем только при патологических состояниях. [164, 134, 96, 97]. Прегабалин (торговое название лирика) влияет на центральные механизмы возникновения боли, независимо от ее этиологии и позволяют в короткие сроки уменьшить болевой синдром. У прегабалина обнаружены иные фармакокинетические свойства, нежели у габапентина (информация представлены в Таблица 3). В проведенных специальных исследованиях прегабалин показал эффективность идентичную габапентину, но при существенно более низких дозировках [164]. Вследствие этого вероятность побочных реакций у прегабалина значительно ниже, чем у габапентина. Одним из объяснений этого является тот факт, что прегабалин обладает более высокой биодоступностью (90% против.33-66% у габапентина) и более быстрой абсорбцией (пик концентрации наступает через 1 час). Кроме того, в отличие от габапентина, прегабалин имеет линейную зависимость концентрации в плазме при увеличении дозы [164]. Это несвойственно габапентину, у которого пик концентрации наступает через 3-4 часа, и что более важно, зависимость концентрации при увеличении дозы препарата носит нелинейный характер. Прегабалин показал более высокую, чем габапентин эффективность в лечении боли и эпилептических припадков [96].
В работе D. Wesche et al. по изучению эффективности лечения от концентрации препарата в плазме, указывается, что прегабалин был в 2,5 раза более эффективен, чем габапентин [164]. М. Vera-Llonch et al было проведено специальное сравнительное исследование прегабалина и габапентина при болевой диабетической полиневропатии и постгерпетической невралгии. Авторы изучали эффективность пре габалина в суточной дозе 375мг и габапентина в двух дозах 1200 мг/сут и 1800 мг/сут в группе 1000 пациентов. В результате было показано, что прега-балин был достоверно более эффективен, чем габапентин после 12-недельного курса лечения [97]. Действующим веществом является прегабалин - аналог гамма-аминомасляной кислоты ((5)-3-(аминометил)-5-метилгексаноёвая кислота). Механизм действия: хотя точный механизм действия прегабалина еще неясен, установлено, что прегабалин связывается с дополнительной субъединицей (а2-дельта-протеин) вольтаж-зависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе. Предполагается, что такое связывание может способствовать проявлению его анальгетического и противосудорожного эффектов. Эффективность прегабалина отмечена у больных с диабетической ней-ропатией и постгерпетической невралгией. Эффективность при других типах нейропатической боли не изучалась. Установлено, что при приеме прегабалина курсами до 13 недель по два раза в сутки и до 8 недель по три раза в сутки, в целом риск развития побочных эффектов и эффективность препарата при приемах по два или по три раза в сутки одинаковы. При приеме курсом продолжительностью до 13 недель боль уменьшалась в течение первой недели, а эффект сохранялся до конца лечения. Отмечалось уменьшение индекса боли на 50% у 35% больных, получавших прегабалин, и 18% больных, принимавших плацебо. Среди пациентов, не испытывавших сонливости, эффект такого снижения боли отмечался у 33% больных группы прегабалина и 18% больных группы плацебо, У больных, испытывавших сонливость, уровни ответа были 48% в группе прегабалина и 16% в группе плацебо. Эпилепсия. При приеме препарата в течение 12 недель по два или три раза в сутки отмеченные риск развития побочных эффектов и эффективность препарата при этих режимах дозирования одинаковы.
Уменьшение частоты судорог начиналось в течение первой недели. Прегабалин быстро всасывается натощак. Концентрация препарата в плазме достигает пика через 1 час, как при однократном, так и повторном применении. Биодоступность прегабалина при приеме внутрь составляет 90% и не зависит от дозы. При повторном применении равновесное состояние достигается через 24-48 часов. Всасывание прегабалина ухудшается под влиянием пищи. При этом Смах снижается примерно на 25-30%, а время достижения максимальной концентрации (tmax) увеличивается приблизительно до 2,5 ч. Однако прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на общее всасывание прегабалина. Объем распределения прегабалина после приема внутрь составляет примерно 0,56 л/кг. Препарат не связывается с белками плазмы. Прегабалин практически не подвергается метаболизму. После приема меченного прегабалина примерно 98% радиоактивной метки определялось в моче в неизмененном виде. Доля N-метилированного производного прегабалина, который является основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, составляла 0,9% от дозы. Не отмечено признаков рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер. Выведение: прегабалин выводится в основном почками в неизмененном виде. Средний Ті/2 составляет 6,3 часа. Фармакокинетика прегабалина в диапазоне рекомендуемых суточных доз носит линейный характер, межиндивидуальная вариабельность низкая ( 20%). Фармакокинетику препарата при повторном применении можно предсказать на основании данных приема единичной дозы. Следовательно, необходимости в регулярном мониторировании концентрации прегабалина нет. Пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию прегабалина в плазме. Нарушение функции почек Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Учитывая, что препарат в основном выводится почками, у больных с нарушенной функцией почек рекомендуется снизить дозу прегабалина. Кроме того, прегабалин эффективно удаляется из плазмы при гемодиализе (после 4-часового сеанса гемодиализа концентрации прегабалина в плазме снижаются примерно на 50%), после гемодиализа необходимо назначить дополнительную дозу препарата. Фармакокинетика прегабалина у больных с нарушением функции печени специально не изучалась. Прегабалин практически не подвергается метаболизму и выводится в основном в неизмененном виде с мочой, поэтому нарушение функции печени не должно существенно изменять концентрации препарата в плазме. Пожилые пациенты (старше 65 лет) Клиренс прегабалина с возрастом имеет тенденцию к снижению, что отражает возрастное снижение клиренса креатинина. Пожилым людям с нарушенной функцией почек может потребоваться снижение дозы.
Лабораторные животные
Для изготовления катетеров использовали полиэтиленовые трубки, маркированные как РЕ-10п (наружный диаметр - 0,5 мм, внутренний - 0,3 мм), РЕ-10 (наружный диаметр 0,6 мм, внутренний 0,3 мм), РЕ-50 (наружный диаметр 0,9 мм, внутренний 0,6 мм) производства "Intramedic", США. Для крыс артериальный катетер делался из отрезка трубки РЕ-50 длиной около 20 см, спаянного с более коротким (7 см) отрезком тонкой трубки, имеющим амортизационное кольцо. Для сохранения просвета трубок при спайке горячим воздухом в отрезки трубок вставляли металлический манд-рен соответствующего диаметра. После соединения трубок проверяли герме тичность места спайки: большую по диаметру трубку соединяли со шприцом, заполняли водой, меньшую по диаметру трубку пережимали зажимом, на бранши которого были надеты резиновые трубки для предотвращения повреждения полиэтиленовых трубок; шприцом создавали в трубках давление. Катетер для внутривенных инъекций делался из отрезка тонкой трубки (РЕ-10) длиной до 25 см с амортизационным кольцом на расстоянии 4-5-см. Таким образом, внутренний ("мертвый") объем просвета катетера составлял не более 18 мкл, что позволяло исключить нагрузку объемом при промывании катетера физиологическим раствором после каждого введения препаратов. Точная длина отрезков трубок для изготовления катетеров определялась размерами конкретного животного и местом вживления катетера [40]. Предварительно за 24 часа до начала эксперимента крысам-самцам под хлоралгидратным наркозом (300 мг/кг внутрибрюшинно) имплантировали полиэтиленовый катетер через правую сонную артерию в левый желудочек сердца. Периферический конец катетера подкожно выводили на холку животного и там закрепляли.
Регистрацию данных производили с использованием одноразовых датчиков СП-01 (США) и компьютерной программы «Bio-shell» в реальном масштабе времени на базе персональных компьютеров IBM AT 486 и Pentium-133. Анализировали следующие параметры кардиогемодинамики: lv pressure max - максимальное левожелудочковое давление (МЛЖД), мм. рт.ст.; heart rate - частота сердечных сокращений (ЧСС), уд. в мин.; индекс энергетических затрат сердца (ИЭЗС), мм.рт.ст. уд/мин 1000, рас считывали как произведение МЛЖД на ЧСС, деленное на 1000; ejection time — время выброса крови из левого желудочка сердца, мсек; dp/dt+ - скорость нарастания систолы, мм.рт.ст./сек, отражает сократимость миокарда при незначительных изменениях гемодинамических характеристик; dp/dt— - скорость расслабления миокарда, мм.рт.ст./сек; edp - конечное диастолическое давление, мм.рт.ст., определяет остаточный объем крови в желудочке сердца; dp/dt/p - контрактильный индекс Верагута (КИВ), 1/с, определяет сократимость миокарда; dp/dt/pd - модифицированный индекс Верагута, 1/с, также как и КИВ определяет сократимость миокарда, но не зависит от уровня исходного артериального давления, что позволяет сравнивать группы животных с его различным уровнем. Преимущество индексов сократимости Верагута - малая зависимость от изменений притока крови к сердцу и давления в аорте, меньшая степень искажений, вносимых вследствие резонансных свойств катетеров. Для цели измерения АД катетер вводили в правую сонную артерии, не достигая сердца. В этом случае определяли следующие параметры кардиоге-модинамики: где САД - системное артериальное давление, мм рт.ст.; ЧСС - частота сердечных сокращений, уд/мин; Для регистрации сердечных индексов [39] катетер вводился через правую сонную артерию в левый желудочек (ЛЖ) сердца. Все данные были по лучены с помощью системы многоканальной цифровой обработки физиологических сигналов в реальном масштабе времени "Bioshell" [39].
Регистрацию параметров в цифровом виде производили с использованием одноразовых датчиков SP-01 (США) и аналого-цифрового преобразователя на базе персонального компьютера ЮМ PC/AT. Длительность регистрации показателей составляла 105 минут: 15 минут до введения исследуемого вещества и 90 минут с момента введения исследуемого вещества. Вещества вводились внутривенно болюсно в виде растворов. Приготовление растворов исследуемых веществ сводилось к механическому растиранию в керамической ступке препарата. К полученной смеси добавляли рассчитанный объём дистиллированной воды до получения раствора с требуемой концентрацией соединений. Аналогичным образом готовились и растворы с препаратами сравнения. Объемную скорость мозгового кровотока регистрировали методом водородного клиренса с помощью имплантированного платинового электрода, расположенного на поверхности сагиттального синуса головного мозга в области стока синусов. Метод основан на скорости вымывания предварительно введенного водорода из мозговой ткани и позволяет определить объемную скорость мозгового кровотока. Результаты оценивались по кривой изменения
Влияние прегабалина на выживаемость животных при хлоркальциевой аритмии
Прегабалин и фенотропил существенно уменьшали конечно-диастолическое давление у бодрствующих животных, а аминалон достоверно не влиял на этот показатель (таблица 7). Одним из значимых показателей сердечной гемодинамики является расчетный показатель - индекс энергетических затрат мышцей сердца. Этот показатель характеризует интеграцию всех свойств миокарда как при усилении работы сердца, так и при уменьшении выполняемой работы сердечной мышцей. В экспериментальных исследованиях показано, что прегабалин в дозе 50мг/кг и фенотропил в дозе 50мг/кг при внутрибрюшинном введении вызывают понижение индекса энергетических затрат. Более выраженный эффект регистрировали при воздействии прегабалина; снижение составило от 8 до 12% от исходного уровня. Аминалон в дозе 50мг/кг не вызывал достоверного изменения индекса энергетических затрат миокарда весь период наблюдения (рис.2). Учитывая то, что прегабалин имеет соответствующий профиль влияния на кардиогемодинамику у крыс при экспериментальной норме была выбрана модель хлоркальциевой аритмии для изучения возможного кардиопротек-тивного действия. Экспериментальные исследования проведены на наркотизированных белых крысах стока Wistar массой 200 - 250г возрастом 5-7 недель (п=8). При сортировке животных в серии, учитывали отсутствие статистически достоверного отклонения по массе. В каждой серии использовалось по 8 животных.
Проведено 3 серии экспериментов (24 животных). Исследуемые соединения вводили внутривенно (в ярёмную вену) за 2 минуты до введения кальция хлорида. Прегабалин вводили в дозе 50мг/кг, этацизин препарат сравнения в дозе 6 мг/кг (соответствует дозе этацизина рекомендуемой для купирования тахиаритмий у человека). Электрокардиограмму регистрировали во II стандартном отведении. За критерий антиаритмического эффекта принимали способность увеличивать время выживания животных в эксперименте. Контрольной группе животных внутривенно (в ярёмную вену) вводили изотонический раствор хлорида натрия в эквиобъемных количествах за 2 мин до инфузии хлористого кальция. Результаты экспериментальных исследований, проведенные на белых крысах, представлены в таблице 1 и на рисунке 1. Исследования показали, что в контроле среднее время жизни животных составило 18,3±3,0 секунд после введения хлористого кальция (в большинстве опытов фибрилляция желудочков, приводящая к летальному исходу, возникала на 15 - 20 секунде). Прегабалин при внутривенном введении вызывал достоверное увеличение среднего времени жизни животных до 26,3±1,9 секунд после введения хлористого кальция. Препарат сравнения этацизин, рекомендуемый к применению для купирования тахиаритмий у человека в дозе 1мг/кг, внутривенно, увеличивал продолжительность жизни животных при моделировании летальных желудочковых фибрилляций до 28,8±2,5 секунд (на 124% по отношению к контрольным опытам). мий следует отметить, что этацизин оказывает более выраженный эффект по сравнению с прегабалином, но этот эффект не достоверен. Таким образом, прегабалин (торговое название лирика) обладает антиаритмическим действием - оказывает достоверное увеличение выживаемости животных в сравнении с контрольными опытами: препарат увеличивал продолжительность жизни животных в среднем на 101% (в 1,4 раза; рисунок 1). По результатам изучения влияния прегабалина, фенотропила и амина-лона на показатели системной и кардиальной гемодинамики у бодрствующих белых крыс можно сделать следующее заключение.
Препарат прегабалин понижает артериальное давление, существенно не влияя на частоту сердечных сокращений. Это понижение артериального давления можно объяснить тем, что прегабалин уменьшает основные показатели кардиальной гемодинамики: понижение сократимости миокарда, уменьшение скорости нарастания систолы и расслабления сердечной мышцы, уменьшается индекс энергетических затрат сердца. Фенотропил оказывает противоположный эффект на кардиальную гемодинамику стимулируя сократимость сердечной мышцы. Однако фенотропил также, как и прегабалин уменьшает конечно-диастолическое давление и индекс энергетических затрат. Применение прегабалина приводит к оптимизации работы сердца в условиях экспериментальной нормы (снижение конечного диастолического давления, уменьшения энергетических затрат миокарда). Таким образом, полученные результаты исследования показали целесообразность включения прегабалина в качестве дополнительного лечебного и профилактического средства для фармакотерапии патологии сердечнососудистой деятельности на фоне заболеваний, сопровождающихся нейропа-тической болью. При выполнении экспериментальных исследований по изучению прегабалина на показатели кардиальной гемодинамики показано, что прегабалин
