Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные взгляды на изменения сердца при бронхиальной астме и стратегию ее лечения у детей 10
1.1 .Современные подходы к лечению бронхиальной астмы у детей 10
1.2. Этиопатогенез и клинические проявления изменений сердечно-сосудистой системы при бронхиальной астме у детей 19
Глава 2. Материалы и методы исследования 33
2.1. Краткая характеристика исследуемых препаратов 33
2.2. Дизайн исследования 34
2.3. Критерии эффективности проводимой противоастматической терапии ...39
2.4. Методы исследования состояния сердечно-сосудистой системы 41
2.5. Методы статистической обработки полученных результатов 43
Глава 3. Характеристика изменений сердечно-сосудистой системы у детей с бронхиальной астмой 44
Глава 4. Исследование эффективности и безопасности симбикорта при брон хиальной астме у детей 60
4.1. Оценка клинической эффективности симбикорта у детей с БА 60
4.2. Изучение влияния симбикорта на состояние сердечно-сосудистой системы у детей 68
Глава 5. Изучение эффективности и безопасности симбикорта в режиме гибкого дозирования в отношении сердечно-сосудистой системы 78
5.1. Эффективность симбикорта в режиме гибкого дозирования в сравнении с приемом фиксированных доз у детей с БА 78
5.2. Эффекты различных режимов поддерживающей терапии симбикортом в отношении сердечно-сосудистой системы 83
Заключение 91
Выводы по
Практические рекомендации 111
Список литературы 112
- Этиопатогенез и клинические проявления изменений сердечно-сосудистой системы при бронхиальной астме у детей
- Критерии эффективности проводимой противоастматической терапии
- Характеристика изменений сердечно-сосудистой системы у детей с бронхиальной астмой
- Изучение влияния симбикорта на состояние сердечно-сосудистой системы у детей
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ. В последние годы в России неуклонно увеличивается число детей, страдающих хроническими заболеваниями органов дыхания, среди которых особую актуальность и социальную значимость представляет бронхиальная астма (БА). Заболеваемость астмой среди детей Республики Мордовия за последние 5 лет колеблется от 64 до 77 на 100000 детского населения (и в 1,3-2,7 раза выше в столице Республики г.Саранске), тогда как в среднем по России составляет 40,7 на 100000 (Дрожжев М.Е. и др., 2002; Чучалин А.Г., 2002; Балаболкин И.И., 2003). Распространенность астмы с каждым годом увеличивается не только нашей стране, но и за рубежом (Wright A.L., 2002; Masoli N. et al., 2004; Carvajal-Uruena I. et al., 2005).
Развивающиеся при астме хроническая гипоксия, выраженный нейро-вегетативный дисбаланс, стойкое повышение давления в легочной артерии сопровождаются значительным нарушением обменных процессов в миокарде, приводя к формированию дистрофических изменений и развитию легочного сердца, являющегося причиной возникновения серьезных осложнений (Палеев Н.Р., Черейская Н.К., 1998; Кондратьев В.А., 2000; Милохов А.К. и др., 2003; Орлова Н.В. и др., 2006; Зодионченко B.C., 2007; Daum S., 1993; Suissa S et al., 2000; Beasley R.3 2004). Тем не менее, исследование состояния сердечнососудистой системы не входит в протокол обследования детей с БА, возможно поэтому, кардиальная патология у таких пациентов в повседневной практике диагностируется нечасто, а научные работы по данному направлению носят достаточно узкий характер и демонстрируют подчас противоречивые результаты (Куприянова О.А., Гацаева Л.Б-А., 2004; Гнусаев С.Ф. и др., 2004; Курашова Е.В., Корнюшо Е.М., 2004; Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М., 2006). Вместе с тем, не только течение основного заболевания, но и прием лекарственных средств (глюкокортикостероидов, метилксантинов Р-адреномиметиков) может оказать негативное влияние на функциональное состояние сердечно-сосудистой
системы у больных с астмой (Кучмин А.Н. и др., 1999; Маколкин В.И. и др., 2004; Israel Е., et al., 2004; Nelson H.S., 2006).
Современная концепция базисной терапии среднетяжелой и тяжелой БА базируется, прежде всего, на сочетанном использовании противовоспалительных (ингаляционные кортикостероиды) и бронхолитических (дюрантные тео-филлины, Р-агонисты длительного действия) средств (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2006; Бала-болкин И.И., 2006; Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, 2007). Как показано в исследованиях у взрослых пациентов, фиксированные комбинации ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и р-агонистов длительного действия (серетид, симбикорт) оказываются более эффективны и экономически выгодны, чем высокие дозы ИКС и отдельные компоненты комбинаций (Огородова Л.М., 2003; Княжеская Н.П., 2005; Цой А.Н., Архипов В.В., 2005; Kips J.C. et al., 2000; Lalloo U.G. et al., 2003; Stoloff S.W. et al., 2004). Терапия симбикортом предоставляет возможность «гибкого дозирования», при котором пациент регулирует поддерживающую дозу препарата в зависимости от своего состояния (Leuppi J.D. et al. 2003; Aalbers R. et al., 2003; O'Byrne P.M. et al., 2005; Rabe K.F. et al., 2006). Есть сообщения о высокой эффективности и хорошей переносимости симбикорта у детей (Левина Ю.Г. и др., 2003; Геппе Н.А. и др., 2005; Жиглинская О.В. и др., 2006; Таї А., 2000). Но безопасность препарата в отношении сердечно-сосудистой системы целенаправленно изучена лишь в одном исследовании (Ankerst J. et al., 2000), что и определило актуальность данного исследования.
Работа выполнена по плану НИР Мордовского госуниверситета в соответствии с темой «Факторы риска заболеваемости и детской смертности» (номер государственной регистрации 01200104122).
ЦЕЛЬ РАБОТЫ — комплексное сравнительное изучение состояния сердечно-сосудистой системы и кардиотропных эффектов комбинированного про-тивоастматического препарата симбикорт у детей с бронхиальной астмой.
б В соответствии с целью исследования были поставлены следующие ЗАДАЧИ:
Провести комплексную сравнительную оценку состояния сердечнососудистой системы (по данным инструментальных методов исследования) у детей республики Мордовия с бронхиальной астмой средне-тяжелого и тяжелого течения.
Изучить кардиотропные эффекты фиксированной комбинации будесо-нида и формотерола (симбикорт) в сравнении с приемом этих же средств в виде отдельных ингаляций у/детей с астмой.
Изучить эффективность поддерживающей терапии симбикортом в режиме «гибкого дозирования» и ее влияние на состояние сердечно-сосудистой системы у детей с астмой.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
В ходе проведенного комплексного сравнительного исследования состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) у детей с БА, проживающих в РМ, установлена его зависимость от степени тяжести заболевания и характера проводимой терапии. Только у детей с тяжелой астмой по данным стандартной электрокардиографии (ЭКГ) в 15% случаев выявлены признаки перегрузки правого желудочка (ПЖ) и/или отклонения электрической оси вправо, а другие отклонения выявлялись чаще, чем при средне-тяжелом течении БА: гетеротопные аритмии (в 3 раза), дисфункция синусового узла (в 2 раза) и метаболические нарушения (в 5 раз). По данным суточного мониторирования ЭКГ выявлена тахикардия (выраженность которой имела обратную зависимость от показателей функции внешнего дыхания и прямую — от дозы противоастматических препаратов), нарушение вегетативной регуляции ритма сердца и признаки электрической нестабильности миокарда, а по результатам мониторирования артериального давления (АД) - повышение систолического АД с его высокой вариабельностью в течение суток. У детей с БА установлена значительная (55% против 10%) представленность сочетания множественных малых аномалий развития с дилатацией полостей сердца и/или диастолической дисфункцией миокарда, и
снижение толерантности к физической нагрузке с высокой (до 15%) вероятностью развития аритмий.
У детей с тяжелой и средне тяжелой БА использование препарата симби-корт в 1,8-2 раза более низких по будесониду и формотеролу дозах приводило к сопоставимому с применением этих препаратов в виде отдельных ингаляций уменьшению выраженности клинических симптомов заболевания (на 76-82% от исходного уровня), в 2 раза более значительному снижению потребности (Зг-агонистах короткого действия и уменьшению лабильности бронхов (вариабельности пиковой скорости выдоха по данным пикфлоуметрии) до 13,2+1,0 против 18,4+1,1% (р<0,05). На фоне достигнутого контроля над астмой в группе сим-бикорта зафиксированы более низкие значения частоты сердечных сокращений (ЧСС), АД и их суточной вариабельности, а также уменьшение признаков электрической нестабильности миокарда и повышение толерантности больных к физической нагрузке.
Поддерживающая терапия симбикортом в режиме «гибкого дозирования» в течение 11 месяцев оказывает сопоставимое, по сравнению с использованием фиксированных доз препарата, терапевтическое действие, позволяя при меньшем (на 35%) объеме фармакотерапии не только сохранить достигнутую ремиссию у 83% больных, но и улучшить качество контроля заболевания (до 21,7+1,2 против 16,5+1,3 баллов по результатам «Теста по контролю над астмой»), в 1,3-1,6 раза уменьшить число обострений и пропусков занятий в школе, приблизив на этом фоне все регистрируемые функциональные показатели ССС к уровню здоровых детей.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Результаты проведенных исследований позволили установить у детей с БА, проживающих в РМ, широкий спектр выявляемых с помощью дополнительных методов исследования изменений сердечно-сосудистой системы, выраженность которых прогрессирует по мере увеличения тяжести заболевания. Продемонстрирована высокая эффективность симбикорта в достижении контроля над лечением средне-тяжелой и тяжелой БА у детей и безопасность препарата в отношении сердечно-
сосудистой системы (даже у детей с имеющимися морфо-функциональными нарушениями). Установлено, что «гибкое дозирование» симбикорта позволяет сохранить достигнутое улучшение клинических показателей и функции внешнего дыхания при существенном (в 1,5-1,6 раза) уменьшении суточных доз ИКС и Р-агониста длительного действия и нормализовать функциональные показатели сердечно-сосудистой системы (ЧСС, характер основного ритма, параметры его вариабельности, диастолическую функцию миокарда правого желудочка, уровень АД и его вариабельность), существенно повысив толерантность больных к физической нагрузке.
Практическая ценность работы состоит также в том, что продемонстрирована принципиальная перспективность внедрения в детскую аллергологиче-скую практику фиксированных комбинированных препаратов, как высокоэффективных и безопасных средств, улучшающих комплаенс больных.
Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы ал-лергологического отделения Мордовской детской республиканской клинической больницы №2 и детских поликлиник №2 и №4 (г.Саранск), а также используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ГОУВПО "Мордовский государственный университет имени Н.П.Огарева".
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1.Применение симбикорта (80-160/4,5 по 1-2 вдоха 2 раза в день) у детей 6-16 лет со средне-тяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы позволило более эффективно, в сравнении с использованием пульмикорта и форадила, улучшить контроль заболевания и при этом уменьшить значения ЧСС, систолического АД и их вариабельность в течение суток.
2. Симбикорт, в отличие от пульмикорта и форадила, позволил уменьшить выраженность признаков электрической нестабильности миокарда (длительность интервала QTc, дисперсии QT, альтернацию зубца Т по данным стандартной ЭКГ и ХМ), оптимизировать вегетативную регуляцию ритма сердца и улучшить переносимость физических нагрузок у детей с астмой.
3. Использование симбикорта в режиме «гибкого дозирования» к 11 месяцу наблюдения позволило сохранить ремиссию у 83% детей при меньшем, чем в случае использования фиксированных доз препарата, объеме фармакотерапии, улучшило контроль заболевания и приблизило регистрируемые функциональные показатели ССС к уровню здоровых детей.
ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АПРОБАЦИИ РАБОТЫ. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на ежегодных научно-практических конференциях Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева «Огаревские чтения» (Саранск, 2007), на научно-практической конференции «Наука и инновации в Республике Мордовия» (Саранск, 2004), X Съезде педиатров России (Москва, 2005), на Поволжской научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в педиатрии» (Ульяновск, 2006), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Саранск, 2007).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе две статьи в центральных рецензируемых периодических изданиях, входящих в перечень ВАК.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 137 страницах компьютерного набора, документирована 35 таблицами и иллюстрирована 22 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (3-5 главы), заключения и библиографического указателя, включающего 244 источника, в том числе 108 отечественных и 136 иностранных авторов.
Этиопатогенез и клинические проявления изменений сердечно-сосудистой системы при бронхиальной астме у детей
В последнее время возрос интерес врачей к изучению этиопатогенеза и клинических проявлений поражения сердечно-сосудистой системы у детей с БА. Считается, что тяжелые приступы удушья, выраженная эмфизема легких, гипоксемия и гипоксия при БА ухудшают функциональное состояние миокарда и оказывают отрицательное воздействие на функцию ССС (Балаболкин И.И., 2003). Помимо этого перечисленные причины ведут к нейровегетативным и гормональным сдвигам в организме, что сопровождается снижением его резервных возможностей на фоне угнетения функциональной активности коры надпочечников. Такая ситуация не может не сказаться на состоянии адаптационных резервов ССС, что у больных с БА является прогностически неблагоприятным признаком (Сергеева К. М., Успенская Е. П., 1984).
Патогенез поражения миокарда при БА сложен и многообразен. Основным повреждающим фактором является хроническая гипоксия, непосредственно воздействующая на сердечную мышцу и ее регуляторный аппарат и опосредованно приводящая к повышению давления в малом круге кровообращения (Палеев Н. Р., Черейская Н. К., 1998). Повышение давления в правом желудочке (ПЖ) ведет к сдавлению субэндокардиальных слоев миокарда, наиболее чувствительных к нарушениям микроциркуляции, усугубляя его сократительную несостоятельность. В этих условиях наряду с гипертрофией отдельных участков миокарда ПЖ, а иногда и опережая ее, развиваются дистрофические изменения. Следует учесть, что инструментальные признаки снижения сократительной способности миокарда, особенно ПЖ, появляются задолго до их клинических проявлений (Иванова И.Л., 1998; Милохов А. К. и др., 2003; Федорова Т.А. и др., 2003).
Нарастание дилатации ПЖ, увеличение его конечного диастолического давления и объема, парадоксальное движение межжелудочковой перегородки, а также хроническая гипоксия, которые изменяют условия функционирования и левого желудочка (ЛЖ), затрудняя его диастолическое заполнение, приводя к диастолической дисфункции (Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М., 2006) и постепенно снижая показатели сердечного выброса. В целом происходящие изменения морфоструктурной организации сердца у больных БА можно охарактеризовать правосторонним преобладанием гемодинамических функций и относительной «недогруженностью» левых отделов (Милохов А.К. и др., 2003; Бобров Л.Л. и др., 2003).
Как правило, степень дисфункции ЛЖ умеренна и не является определяющей в клинической картине, однако ее нельзя не учитывать, так как она может усугубить уже имеющиеся нарушения гемодинамики как в малом, так.и в большом круге кровообращения (Милохов А.К. и др., 2003).
В литературе имеются сведенияо связи бронхообструктивных заболеваний с врожденной дисплазией соединительной ткани (ДСТ) (Нестеренко З.В., 1999). Бронхообструктивный синдром у таких детей протекает тяжело и длительно, что связано с развитием легочной гипертензии на фоне диспластиче-ской кардиопатии, наблюдаемой у 78% пациентов с БА. Анализ данных Эхо-КГ, проведенный Е.И. Науменко (2002) показал, наиболее часто у детей с БА диагностируются следующие малые аномалии развития сердца (МАРС): пролапс митрального клапана (ПМК) - 59%, аномальная хорда левого желудочка (АХЛЖ) - 46%, пролапс трикуспидального клапана (ГГГК) - 9%, открытое овальное окно - 15%, и другие МАРС и их сочетания. МАРС играют определенную роль в формировании легочного сердца вследствие того, что предрасполагают к правожелудочковой дисфункции и нарушают гемодинамическую адаптацию ПЖ на возросшие потребности малого круга кровообращения, способствуя дискоординации приточной и отточной функции ПЖ (Милохов А.К. и др., 2003).
Клинически в приступном периоде заболевания у больных с тяжелым и среднетяжелым течением БА наблюдаются отчетливые нарушения ССС в виде цианоза кожи и слизистых, набухания шейных вен, тахикардии, повышения артериального давления (АД), одышки, увеличения печени. Границы относительной сердечной тупости уменьшаются в размерах. Аускультативно отмечается приглушенность тонов сердца, систолический шум на верхушке, акцент и расщепление второго тона над легочной артерией, что свидетельствует о гипертен-зии малого круга кровообращения (Качанов С. Ю. и др. 1979; Hill NS.,1987; Орлова Н.В. и др., 2006).
В постприступном и в межприступном периоде у большинства больных клиническая симптоматика со стороны сердца нивелируется (Палеев Н. Р., Че-рейская Н. К., 1998). В связи с этим многие исследователи высказывают мысль о том, что основные изменения системы кровообращения при БА у детей имеют компенсаторно-приспособительный характер и лишь при длительном, тяжелом течении заболевания могут являться предпосылкой к формированию более стойких изменений ССС в виде сердечной недостаточности и легочного сердца (ЛС).
Считается, что ЛС, являющееся прямым следствием легочной гипертен-зии (ЛГ) при ХОЛЗ формируется довольно часто (Тихова Ю.С. и др., 2002), однако у детей осложнение встречается реже, чем у взрослых. У больных с астмой ЛС может развиваться остро при затяжных приступах удушья или астматическом состоянии и регрессировать, по мере того, как удастся купировать обострение болезни (Яковлев В.А. и др., 1990). Другая ситуация складывается при развитии хронического ЛС, которое возникает при длительном и осложненном течении БА и, как правило, сочетается с развитием легочной и сердечной недостаточности (Зодионченко B.C., 2003; Ребров А.П., Кароли Н.А., 2002; Орлова Н.В. и др., 2006). Точная распространенность хронического ЛС у больных ХОБЛ неизвестна. По данным аутопсических исследований, признаки гипертрофии ПЖ встречаются у 40% всех больных (Fishman А.Р., 1976). В клинических исследованиях были получены сходные данные (Pearson M.N., Bucknall С.Е., 1999). Эта форма ЛС почти не подвергается обратному развитию, так как её возникновение связано со многими факторами, и в том числе - склерозом сосудов малого круга кровообращения. Основной причиной ЛГ является артериальная гипоксемия, которая вызывает легочную вазоконстрикцию посредством прямых и непрямых (воздействие на стенку сосудов лейкотриенов, гистамина, серотонина, ангио-тензина II, эндотелина, фактора Виллебранда и катехоламинов) механизмов (Weitzenblum Е., Chaoua А., 2001; Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М., 2006; Hida W. et al., 2002).
Гиперкапния (повышение РаСОг) и ацидоз также приводят к развитию ЛГ вследствие повышения сердечного выброса (MacNee W., 1994). В последние годы активно обсуждается роль дисфункции эндотелия легочных сосудов при ЛГ различного генеза (Федорова Т.А., 1998, 2003; Dinb-Xuan А.Т. et al., 1991; Ciafre S.A., et al., 1993). Эндотелиальная дисфункция у больных БА может быть связана как с хронической гипоксией (Кароли Н.А., Ребров А.П., 2004; Le Cras T.D., McMurtry I.F., 2001), так и с воспалением, которое также приводит к значительному снижению продукции NO (Zieche R., Petkov V., 1996). При конпен-сированном ЛС имеет место умеренное повышение уровня NO, оказывающее протекторное действие, по мере прогрессирования болезни гиперпродукция окиси азота оказывает цитотоксическое действие за счет активации апоптоза и усугубления дисфункции эндотелия (Зодионченко B.C. и др., 2007 Cannon R.O., 1998; Rossing L. et al., 2000).
Критерии эффективности проводимой противоастматической терапии
Оценка эффективности лечения проводилось всем пациентам на основании клинических данных, результатов исследования функции внешнего дыхания (ФВД) и пробы с короткодействующим р2-агонистом исходно и через 1, 2, 3, 6 и 12 месяцев от начала терапии.
Для оценки клинических симптомов использовалась балльная система. Средняя выраженность симптомов рассчитывалась по окончании месячного периода наблюдения. Выраженность дневных симптомов оценивалась по шкале дневных симптомов: 0 — отсутствие симптомов в течение дня; 1 — единичные кратковременные эпизоды в течение дня; 2 — симптомы отмечаются большую часть дня, но не изменяют нормальную повседневную активность; 3 - симптомы отмечаются большую часть дня и влияют на повседневную активность; 4 — симптомы настолько тяжелы, что позволяют посещать школу или заниматься повседневной деятельностью. Выраженность ночных симптомов оценивалась в баллах на основании «шкалы ночных симптомов»: 0 — отсутствие симптомов в течение ночи или при утреннем пробуждении; 1 - отсутствие симптомов в течение ночи и их появление при пробуждении утром в обычное время или редкие; ночные симптомы, которые не приводят к пробуждению (пробуждение в обычное время); 2 - отмечаются ночные симптомы, приводящие к пробуждению (включая раннее вставание); 3 - отмечаются ночные симптомы, приводящие к бодрствованию большую часть ночи; 4 - симптомы настолько тяжелы, что не позволяют заснуть вообще. Потребность в средствах для купирования приступов ((Зг-агонистах) среднее число ингаляций (32-агонистов в сутки, которые больной использовал для купирования симптомов астмы, за предшествующий месяц.
Учитывали также число бессимптомных дней - количество дней, в течение которых у больного не отмечалось симптомов бронхиальной астмы, и он не использовал короткодействующие (32-агонисты. По окончании 4-х недельного периода наблюдения рассчитывалось суммарное число дней, во время которых оценки по шкалам дневных и ночных симптомов, а также потребность в (32-агонистах, были равны нулю.
При оценке эффективности учитывали данные дневника наблюдения, который пациенты вели в течение всего периода исследования, и где ежедневно утром (состояние за ночь) и вечером (состояние за день) отмечали симптомы астмы в баллах, оцененные по специальной шкале (0-4 балла), показатели ПСВ, потребность в короткодействующих [32-агонистах, изменение дозы симбикорта. Качество жизни пациентов оценивали по результатам «Теста по контролю над астмой», который все дети и /или их родители проходили с периодичностью 1 раз в неделю в течение 1 месяца, а затем 1 раз в месяц. Эффект лечения БА расценивали как клинико-функциональную фармакологическую ремиссию (полный контроль над астмой) в том случае, если: - клинические симптомы астмы минимальные ( 2 дней с оценкой более 1 балла) или отсутствуют; - обострения - нет (крайне редкие); - необходимость обращения за экстренной помощью отсутствует; - потребность в р2-агонистах отсутствует или минимальная ( 2 дней и менее 4 раз всего); - утренние показатели ПСВ более 80% от должных значений и суточные колебания ПСВ - менее 20%; - побочные действия лекарств минимальные или отсутствуют (Нацио нальная программа «Бронхиальная астма у детей, 2006).
Изменения сердечно-сосудистой системы оценивались на основании данных ежедневных объективных осмотров, результатов анализа ЭКГ в 12 стандартных отведениях на аппарате SCHILLER АТ-1 (Макаров Л.М., 2006). Состояние структур сердца и кардиогемодинамики изучали методом двухмерной эхокардиографии на аппарате «Aloka Pro Sound 5500 SSD-Flexus». Определяли размеры и объемы правого желудочка (ПЖ), левого желудочка (ЛЖ), толщину стенок с расчетом индекса массы миокарда ЛЖ, фракцию выброса (ФВ) и ударный объем (УО) ЛЖ. С помощью импульсной допплер-ЭхоКГ трансмитрального кровотока оценивали диастолическую функцию ЛЖ по следующим показателям: максимальные скорости потоков раннего и позднего диастоличе-ского наполнения (Е и А) и из соотношения (Е/А) по стандартной методике (Митьков В.В., Сандриков В.А., 1998; Воробьев А.С., Бутаев Т.Д., 1999; Devereux R.B., et al. 1986; Daniels S.R. et al., 1995). Холтеровское мониторирование ЭКГ проводили на аппаратно-компьютерном комплексе «Кардиотехника-4000». Определяли среднюю частоту сердечных сокращений (ЧСС) в дневное, ночное время суток, минимальную и максимальную ЧСС, оценивали уровень основного ритма и наличие аритмий и блокад проведения. Путем статистической обработки рассчитывали показатели временного (SDNNi, rMSSD, pNN50) и спектрального анализа (VLF, LF, HF) вариабельности сердечного ритма (Макаров Л.М., 2004).
Суточное мониторирование ЭКГ проводили на аппаратно-компьютерном комплексе «Кардиотехника-4000 АД». При мониторировании рассчитывали средние значения систолического и диастолического АД (САД и ДАД) в дневное и ночное время, индекс времени гипертензии и вариабельность АД (Леонтьева И.В., 2004; Ледяев М.Я., 2006).
Всем детям проводилась кардиоритмография (КРГ) и велоэргометрия (ВЭМ) на диагностической системе «Валента». ВЭМ проводилась по стандартной методике (ступенчатая проба с шагом в 25 Вт по 3 минуты без отдыха) на велоэргометре фирмы «Кеттлер». Оценивались интервалы QT, QTc и дисперсия QT, QTc в псевдоортогональных отведениях I, AVF, V2. Измерение интервалов проводилось вручную на 3-ей минуте каждой ступени нагрузки и на 5-6 минуте восстановительного периода. Дисперсия интервала QT (QTd) определялась как разница между максимальным и минимальным значением этого интервала в любом из 3-х отведений. Дисперсия корригированного интервала QT (QTcd) определялась как разница между максимальным и минимальным значением корригированного интервала QT (QTc), рассчитанного по формуле Базетта (Макаров Л.М., 2006). Толерантность к физической нагрузке оценивали по уровню двойного произведения и максимального потребления кислорода.
Характеристика изменений сердечно-сосудистой системы у детей с бронхиальной астмой
Анализ данных литературы, представленный в главе 1, убедительно свидетельствует, что изменения ССС у детей с астмой находятся в прямой зависимости от периода и степени тяжести заболевания и диагностируются чаще с помощью дополнительных методов исследования. К сожалению, жалобы со стороны сердца у этих больных не носят специфического характера, а инструментальное исследование функции ССС не входит в протокол обследования детей с БА, возможно поэтому, кардиальная патология выявляется у этих больных не достаточно. Учитывая выше изложенное первой задачей, которую мы поставили в своей работе, стало изучение патологии ССС у детей с астмой тяжелого и средне-тяжелого течения по данным инструментальных методов исследования (ЭКГ, холтеровского мониторирования и ЭхоКГ).
По данным стандартной ЭКГ (таблица 3.2), у детей со средне-тяжелым течением БА выявлены следующие изменения: синусовая аритмия (10%), синусовая брадиаритмия (10%), синусовая тахиаритмия (15%), миграция водителя ритма (10%), предсердный ритм (5%), наджелудочковая экстрасистолия (5%), неполная блокада правой ножки пучка Гиса (10%), синдром короткого PQ (10%), нарушение внутрижелудочковой проводимости (5%).
Средние значения ЧСС для детей данной группы составили 87,8±3,8 в минуту и не отличались от значений здоровых детей (таблица 3.3). Только у 20% больных выявлено замедление электрической систолы свыше 0,05с от нормы, а интервал QT составил в среднем 331±24мс. Дисперсия интервала QT превышала значения пациентов контрольной группы на 31,5% и составила 25±1,4 мс 0X0,05).
Среди детей с БА тяжелого течения с большей частотой выявлялась синусовая брадиаритмия (она регистрировалась в 20% случаях) и миграция водителя ритма (15%), а также синусовая тахиаритмия (20%), СА-блокада 2-ой степени (5%) и предсердный ритм (10%)). Кроме того, у детей этой группы зарегистри рованы наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия (5%), неполная блокада правой ножки пучка Гиса (30%), WPW-синдром (5%), синдром короткого PQ (10%), метаболические нарушения в миокарде (25%), замедлеие АВ проводимости (10%). Только у детей этой группы выявлена хроническая непароксиз-мальная наджелудочковая тахикардия с ЧСС — 110-130 ударов в минуту (5%) и признаки перегрузки ПЖ или отклонения электрической оси сердца вправо (15% больных, как правило, в приступном периоде заболевания),
Средние значения ЧСС для детей данной группы составили 89,8±2,9 в минуту, что несколько выше аналогичных показателей детей со средне-тяжелой БА (р 0,05), и с учетом чуть более старшего возраста детей (12,6±1,7 лет против 9,4±2,4 в группе средне-тяжелой астмы, р 0,05), может свидетельствовать о развитии тахикардии по мере утяжеления астмы. У 35% больных выявлено замедление электрической систолы, а среднее значение интервала QT-составило 365±12мс, что статистически значимо выше аналогичных показателей детей предыдущей группы. Значение дисперсии интервала QT (QTd) достоверно превышало аналогичные значения как здоровых детей, так и пациентов с меньшей тяжестью заболевания на 57,9% и 20,0% соответственно (таблица 3.3). Перечисленные изменения могут быть свидетельством нарушения обменных процессов в миокарде гипоксической природы, развития его электрической нестабильности, а также отражением имеющегося выраженного вегетативного дисбаланса (Hill NS., 1987).
По данным ХМ, средняя ЧСС днем у пациентов с астмой составила 99,8+5,2 уд/мин и средняя ЧСС ночью - 76,1+3,4 уд/мин, что в целом сопоставимо с данными контрольной группы, но при индивидуальном анализе монито-рограмм установлено, что лишь 6 больных с БА (15%) имели суточный профиль ЧСС, не отличающийся от показателей детей контрольной группы. У 16 детей (40%) имела место тахикардия в течение всех суток и еще у 8 (20%) -только во время дня или ночи. Брадикардия регистрировалась реже и имела место всего у 9 детей (22,5%), причем лишь у 2 - в течение всех суток. Паузы ритма, превышающие возрастную норму, имели место у 2 подростков с БА и не отмечались у детей контрольной группы.
Средняя ЧСС в дневное и ночное время у пациентов с БА различных возрастных групп представлена в таблице 3.4. Установлено, что статистически значимые отличия частоты ритма сердца относительно здоровых детей, характерны, главным образом, для ночной ЧСС, которая была заметно и выше у больных пре- и пубертатного периода. В дневное время ЧСС отличалась от контрольных значений у пациентов старшей возрастной группы, большинство из которых имели тяжелое течение астмы и длительный стаж заболевания. Очевидно, стойкая тахикардия у подростков с астмой, отчасти, связана с длительным применением высоких доз ИКС и, особенно, частым и бесконтрольным, использованием препаратов эуфиллина и р2-адреномиметиков. При анализе дозы ингаляционных кортикостероидов было показано, что у детей, имевших тахикардию, их среднедневная доза составила 920+110 мкг по будесониду, тогда как у пациентов, не имевших тахикардии, она находилась в пределах 640+55 мкг (р 0,05). Кроме того, среди пациентов с тахикардией были дети, использующие ежедневно более 3-х (максимально до 10) ингаляций р2-агонистов короткого действия в день дополнительного к пролонгированным р2-адреномиметиком короткого действия, а средняя потребность в препаратах составила 3,2+0,8 доз/сут, тогда как среди детей, не имевших существенных отклонений в динамике ЧСС, преобладали пациенты, получавшие комбинированные препараты (содержащие фиксированную дозу длительно действующих Р-адреномиметиков) и использующие короткодействующие р2-агонисты в средней дозе 1,4+0,3 доз/сут.
При анализе результатов ХМ детей со средне-тяжелым течением БА выявлены следующие изменения: тахикардия круглосуточно - 30% (6 детей), тахикардия днём - 20% (4), тахикардия ночью - 5% (1), брадикардия днём - 10% (1) и брадикардия ночью — у 20% (4 ребенка). У детей с тяжелым течением астмы имела место тахикардия круглосуточно — 40% (8), тахикардия днём — 20% (4), тахикардия ночью - 15% (3), брадикардия ночью - 10% (2). В целом, патологические значения частоты сердечного ритма в течение суток выявлены у 70% пациентов со средне-тжелым и 85% — с тяжелым течением астмы (р 0,05), но более значительные отклонения среднедневной и средненочной ЧСС от возрастной нормы (увеличение более чем на 20 уд/мин или уменьшение более чем на 15 уд/мин) имели место у 50% больных с астмой тяжелого течения, тогда как у пациентов с Б А средней степени тяжести подобных отклонений не отмечалось (р 0,05). Патологические значения циркадного индекса (ЦИ) выявлены у 5% больных с тяжелой БА и 40% больых с тяжелой БА.
В течение всего периода наблюдения как у больных БА, так и у здоровых детей регистрировался синусовый ритм. У 10 детей (25%) с астмой (6 с тяжелой и 4 - со средне-тяжелой астмой) как в дневное, так и в ночное время отмечались эпизоды миграции водителя ритма с частотой, превышающей физиологическую и составляющей в среднем 97+13 в час. У здоровых детей, как и у оставшихся пациентов с БА, частота эпизодов миграции не превышала 32+9 в час. Последние фиксировались только во время сна у половины детей.
Из других нарушений сердечного ритма и проводимости у больных с БА регистрировались фрагменты ритма с АВ блокадой 2 степени (20%), преходящее укорочение PQ (10%), желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия (по 20%), непароксизмальная наджелудочковая тахикардия (10%). Данные изменения могут встречаться у здоровых лиц, но у пациентов контрольной группы зарегистрированы не были. Эпизоды депрессии ST в отведениях, характеризующих потенциалы передней, нижней диафрагмальной и боковой стенки ЛЖ, не сопровождающиеся болями, возникающие при нагрузке, имели место у 2 больных. Отмечено по два случая альтернации зубца Т и увеличения длительности корригированного интервала QT свыше 440-460 мс. В целом, признаки гипокси миокарда отмечались у 2-х детей (10%) и признаки электрической нестабильности — у 4-х (20%) детей, все из которых были с тяжелой астмой.
Изучение влияния симбикорта на состояние сердечно-сосудистой системы у детей
Как уже упоминалось в обзоре литературы, жалобы и клинические проявления у пациентов с бронхообструктивным синдромом неспецифичны и часто маскируются симптоматикой со стороны легких. Объективные изменения сердца у большинства пациентов с астмой характеризовались склонностью к тахикардии, лабильному повышению систолического АД (у 40% обследованных), приглушенностью тонов (у 40%) и акцентом 2 тона над ЛА (у 35%).
Динамика некоторых показателей стандартной ЭКГ представлена в таблице 4.16. Как следует из представленных данных, в процессе лечения симби-кортом почти в 2 раза возрастала представленность синусового ритма с нормальной ЧСС (р 0,05), во второй группе также отмечалось увеличение данного показателя, которые не достигали степени статистической значимости. Также важным мы считаем уменьшение на 15% числа детей с брадиаритмией и метаболическими нарушениями в миокарде (р 0,05).
В группе сравнения статистически значимых изменений не обнаружено. У одного ребенка этой группы сохранялась прежней выраженности хроническая наджелудочковая тахикардия с неизменной ЧСС, у одного - наджелудоч-ковая экстрасистолия и у двоих из трех - метаболические нарушении. Средние значения ЧСС для детей I группы уменьшались с 88,4±2,9 до 84,2±2,1 в минуту (р 0,05), а для пациентов II группы 88,3±2,5 до 86,7±2,4 в минуту, что несколько (р 0,05) выше аналогичных показателей детей I группы (рис. 6).
Замедление электрической систолы QT свыше 0,05с от нормы, определявшееся исходно у 35-30% больных, на фоне лечения сохранялось в I группе лишь у 4,2% больных, а во II - у 18,8% , а среднее значение интервала QT уменьшилось в группе симбикорта с 359±13 до 332+11 мс, а во II группе с 362±12 до 343±10 мс, что статистически значимо выше аналогичных показателей детей I группы. Дисперсия интервала QT статистически значимо уменьшалась в I группе (с 24,2±1,2 до 21,8±1,1мс), где перестала отличаться от значений здоровых детей (19,5±1,0 мс) и не изменялась - во II (23,7±1,1 против 23,4±1,0мс). По данным ХМ (таблица 4.17) на фоне лечении симбикортом отмечалось уменьшение среднегрупповых значений дневной, ночной ЧСС и длительности пауз ритма соответственно на 6-7-12% от исходного уровня у детей до 12 лет и на 6,5-8-11% - у подростков (р 0,05).
При этом у 5 из 9 детей I группы до 12 лет (главным образом, 6-7 лет), исходно имевших брадикардию, данное нарушение исчезло в течение дня, и у всех пациентов - в течение ночи. У подростков (10 из 11), напротив, уменьшилась тахикардия днем и нормализовалась длительность пауз ритма (у 4 из 6, исходно имевших паузы 1,5 сек.). В группе сравнения у детей 6-11 лет отмечалось уменьшение средних значений ночной, а у подростков, напротив, - дневной ЧСС на 5% и 4% от исходного уровня соответственно (р 0,05). В отличие от симбикорта, лечение пульмикортом и форадилом не привело к изменению длительности пауз ритма.
Но брадикардия в течение дня и/или ночи исчезла у 4 из 10 детей до 12 лет (главным образом, 6-8 лет), исходно имевших данное нарушение. У половины подростков, напротив, нивелировалась тахикардия в дневное время суток.
Из 6 детей (30%) с I группы, имевших исходно как в дневное, так и в ночное время эпизоды миграции водителя ритма с частотой, превышающей физиологическую, на фоне лечения симбикортом они продолжали фиксироваться только у 1 (4,2%) пациента, а их среднее количество уменьшилось с 93+10 до 38±12 в час. У остальных детей частота эпизодов миграции не превышала физиологическую, и они фиксировались только во время сна. Ни у одного пациента не определялись эпизоды смещения сегмента ST и альтернации зубца Т.
В группе сравнения число больных, имевших патологические количества эпизодов миграции водителя ритма и нарушений АВ проводимости, на фоне лечения уменьшилось с 18,8% до 12,5%, а их интенсивность практически не изменилась: число эпизодов составило 64±9 и 18±4 в час против соответственно 97+11 и 22±5 в час до лечения. У одного ребенка сохранялись эпизоды депрессии ST в отведениях, характеризующих потенциалы передней стенки ЛЖ, не сопровождающиеся болями, возникающие при повышении ЧСС. Признаки электрической нестабильности миокарда (альтернация Т и замедление QTc свыше 440-460 мс), имевшие место исходно у 2 (12,5%) детей, после лечения пульмикортом и форадилом выявлялись у 4 (20%) детей с тяжелой астмой.
Средние значения QTc и вариабельности QT по данным ХМ ЭКГ представлены в таблице 4.18. Как следует из приведенных данных, показатели электрической нестабильности (вариабельность QT и значение QTc) незначительно, но статистически достоверно уменьшались в I группе (5 и 9% соответственно от исходного уровня) и имели тенденцию к возрастанию во II группе, сохраняя значимые отличия от соответствующих показателей здоровых детей. Следует отметить, что во II группе наблюдалось возрастание средних значений ЦИ с увеличением доли усиленного циркадного профиля ритма (ЦИ 4,1), что свидетельствует о повышении чувствительности синусового узла к симпатической стимуляции.
В процессе лечения БА наблюдались изменения вегетативной регуляции ритма сердечной деятельности. Как следует из данных, представленных в таблице 4.19, при лечении симбикортом возрастали, исходно сниженные у подростков с астмой, показатели pNN5o и rMSSD (отражающие снижение активности парасимпатического отдела ВНС и/или повышение активности симпато-адреналовой системы. Их значения приближались к уровню здоровых детей. Параллельно отмечалось увеличение SDNNi, что, в целом, свидетельствует о восстановлении нарушенной вегетативной регуляции сердечного ритма.
При анализе спектральных характеристик ритма (таблица 4.20), на фоне лечения симбикортом наблюдали уменьшение в динамике значений очень мед ленных волн (отражающих уровень гуморальной активации) и быстрых дыхательных волн и приближение их к показателям здоровых детей. Мощность медленных волн существенно не менялась. У пациентов, лечившихся пульми-кортом и форадилом, подобных изменений не отмечалось.
По данным Эхо-КГ установлено, что в ходе лечении симбикортом отмечалась нормализация исходно нарушенной сократительной способности миокарда и/или размеров полостей сердца, причем более заметное улучшение отмечалось у детей с тяжелой астмой. На фоне лечения пульмикортом и форадилом были выявлены качественно подобные изменения. Однако следует отметить, что при использовании ИКС и Р-агониста в виде отдельных ингаляций, у подростков с БА наблюдали тенденцию к ухудшению диастолической функции миокарда. Так, показатель Е/А был более высоким в данной группе детей (1,06+0,20 против 0,87±0,15 мм/с, р 0,05) и у 25% пациентов превышал 1, тогда как в группе симбикорта, подобных пациентов было всего 5% (р 0,05).
