Введение к работе
Актуальность.
Профилактика и лечение острой ишемии головного мозга продолжает оставаться одной из самых актуальных проблем современной фармакологии и медицины. Нарушениями мозгового кровообращения сопровождается целый ряд патологических состояний, приводящих к потере трудоспособности, а нередко, и к летальному исходу. Смертность от цереброваскулярных. расстройств занимает третье место после сердечно-сосудистых и канцерогенных заболеваний Шиленский Б.С., 1995; Hunter A.J. et al., 1995].
Традиционный подход к лечению острой ишемии мозга -коррекция мозгового кровообращения вавоактивными веществами (блокаторы Са2+-каналов, кавинтон и др.) [Плотников М.В., 1984; Чернышева Г.А. и соавг., 1993; Бурцев Е.М., 1996; Ya-mamoto М., Takenaka Т., 19953 в комплексе с фибринолитиками и антиагреганташ СМашковский М.Д., 19963. Однако, он недостаточно эффективен [Hunter A.J. et al., 19953. Поэтому необходимы поиски новых средств профилактики и лечения цереброваскулярных расстройств.
Современные представления о ключевой роли эндогенных регуляторних механизмов при шемическом повреждении [Мирзоян Р.С. и соавт., 1991; Викторов й.В., 1995; Szatkowski М., Attwell D., 1994; Siesjo В.К. etal., 19953 обосновывают перспективность рецепторного подхода в поиске нейропротекто-ров. Основанный на достижениях интенсивно развивающейся междисциплинарной науки рецепторологии, он уже обеспечил откры-
Принятые сокращения: АР - адренорецепторы, ГТД - гипотерми-ческое действие, НПЭ - нейропротекторный эффект, ОМК -общий мозговой кровоток, ПЙГМ - полная ишемия головного мозга.
тие большого числа высоко активных и малотоксичных протекторов при самых различных экстремальных состояниях, которые выделены в самостоятельный класс - протекторы рецепторного действия [Кулинский В.И., 1965-1995}.
В настоящее время установлено, что высокой лротивоише-мической активностью обладают не только антагонисты рецепторов возбуждающих аминокислот - ключевых гормонов каскадного ишемического повреждения [Раевский К.С., 1990; Gentile N.T., Mcintosh Т.К., 1993; Arvin В. et al., 1994], но и специфические агонисты гормональных рецепторов, в первую очередь аденозиновых [Кулинский В.И. и соавт., 1993; Rudolph! К.А, Schubert Р., 19943, а также рецепторов ГАМК [Кулинский В.И. и соавт., 1996; Madden К.Р., 1994; Seitaro 0. et al., 19941.
Нейропротекгорные свойства обнаружены при неполной и фокальной ишемии мозга и у агонистов «2-адренорецепторов (АР) клонидина [Hoffman W.Е., Cheng М.A. et al., 19911 и дексмедетомидина [Hoffman W.E., Kochs Е. et al., 1991; Маіег C.B.S. et al., 19931, а также смешанного агониста «2- и имидазолиновых I-рецепторов ршшенидина CMaiese К. et al., 19923. Однако на других моделях, в частности при полной ишемии мозга, влияние «2-агонистов совсем не изучалось. Не выяснены механизмы их нейропротекторного действия, в первую очередь значение для его реализации а%- и нового класса 1-ре-
цепторов [The Imidazoline Receptor , 19951. Не решены
также вопросы о соотношении центрального и периферического механизмов в защитном действии «2~агонистов, роли в нем «г-опосредуемых сосудистых эффектов и гипотермии.
Очевидно, что нейропротекторное действие «2-агонистов при острой ишемии мозга требует углубленного изучения. Однако необходимо выявление значения не только «2, но и двух других типов АР (з и «і). Это важно в связи с существующими противоречиями в вопросе о роли катехоламинов в устойчивости
к острому ишемическому воздействию. Комплексные исследования такого рода вообще не проводили.
Цель работы.
Изучение значения различных типов АР для устойчивости головного мозга к острой ишемии и выявление на этой основе среди адренергических соединений новых эффективных нейропро-текторов.
Задачи исследования:
сравнительное изучение влияния при полной ишемии головного мозга избирательных «і, «2, s-адреноагонистов, а также агониста всех трех типов АР адреналина; выявление возможного ненропротекгорного эффекта (НПЭ) агонистов «2-АР на двух моделях острой ишемии головного мозга (полной и с преимущественным нарушением кровоснабжения больших полушарий) и подбор оптимальных условий для его проявления;
изучение рецепторных механизмов НПЭ «г-адреноагонистов;
исследование значения в их защитном действии центральных и периферических механизмов, влияния на общий мозговой кровоток и системное артериальное давление;
изучение роли гипотермии в НПЭ агонистов «2-АР;
выявление направленности влияния катехоламинов (эндогенных и экзогенного адреналина) через различные типы АР на устойчивость головного мозга к острой ишемии.
Научная новизна:
впервые при полной ишемии головного мозга сравнительно изучено влияние избирательных агонистов «і, «2, 3-АР, а также агониста всех трех типов АР адреналина и обнаружен НТО ос2-адреноагонистов, который подтвержден на модели с преимущественной ишемией больших полушарий;
блокагорным анализом доказана реализация НПЭ яг-аго-нистов через «2-АР (вероятно, «2A/D-подтип), но не имидазо-линовые I-рецепторы; показана эффективность сочетания «2-агонистов с некоторыми в- и «і-антагонистами;
~6-
- установлено, что защитное действие аг-агониста клони-дина при полной ишемии головного мозга - центральное, но механизм НТО ссг-агонистов не связан с улучшением общего мозгового кровотока, - важную роль в нем играет гипотермическая толерантная стратегия;
- впервые показано противоположное влияние эндогенных катехоламинов и экзогенного адреналина через в- и aj-AP с одной стороны, и «2-АР с другой, на устойчивость к полной ишемии головного мозга.
Научно-практическая значимость и внедрение в практику:
Полученные результаты дают представление о роли различных типов АР при острой ишемии головного мозга и обосновывают перспективность дальнейших поисков эффективных нейропро-текторов среди адренергических соединений. Работа выполнялась по заданию ГНГП "Здоровье населения России" (тема N 32/ 642, 1993-1995 г.). Материалы диссертации включены в курсы лекций по фармакологии и биохимии на трех факультетах Иркутского медицинского университета.
Апробация работы.
Материалы диссертации представлены и обсуждены на международных симпозиумах: "Physiological and Biochemical Basis of Brain Activity" (St.Peterburg, 1994), "Alpha-2-adrenergic receptors: structure, function and therapeutic implications (Nashville, TN USA, 1995), "Восстановительная неврология -3" (Иркутск, 1995), Российско-Японском (г. Иркутск, 1996); II (1995) и III (1996) Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва), I Всероссийском конгрессе по патофизиологии с международным участием "Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы" (Москва, 1996), заседании Иркутского отделения Российских обществ фармакологов и биохимического (1997).
Материалы диссертации - часть коллективной работы "Протекторы рецепторного действия", занявшей первое место по биологии на Иркутском конкурсе на лучшую НИР (1995).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 9 в центральной печати, в том числе 2 статьи в центральных журналах и 5 международных тезисов.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста и состоит из введения, 8 разделов и выводов. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 2? рисунками. Список литературы содержит 339 источников, из них 78 отечественных и 261 зарубежных.
Положения, выносимые на защиту.
-
Синтетические «2-адреноагонисты, но не а- и «а-аго-нисты эффективно защищают головной мозг при острой ишемии; на фоне з- и аі-блокаторов выявляется НПЭ агониста всех трех типов ЛР адреналина.
-
НПЭ «2-агонистов и адреналина реализуется через «г-АР.
-
Защитный эффект «2-атонистов - центральный, но он не является результатом улучшения мозгового кровотока; в механизме НПЭ <Х2-агонистов важную, но не исключительную роль играет гипотермическая толерантная стратегия.
-
Эндогенные катехолашны у двух видов млекопитающих двойственно влияют на естественную устойчивость к острой ишемии головного мозга: повышают через а%- и снижают через В- и йі-АР.
Похожие диссертации на Влияние агонистов и антагонистов адренорецепторов на устойчивость к острой ишемии головного мозга
