Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема церебрального инсульта сохраняет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость. В России регистрируется более 300 000 инсультов ежегодно. Частота инсультов для городского населения составляет 2,5 – 3,0, а для сельского населения – 1,9 на 100 000 человек. Согласно данным скорой медицинской помощи, в Москве в течение одного месяца госпитализируется более 2 000 больных с инсультом. У работоспособных лиц в возрасте 25 – 64 лет частота инсульта составляет 3,4 на 1 000 жителей в год.
Инсульт в большинстве развитых стран занимает 2 – 3-е место в структуре общей смертности (в России – второе место после кардиоваскулярных заболеваний), а также первое место как причина стойкой утраты трудоспособности; 10 % больных становятся тяжелыми инвалидами, многие из них нуждаются в посторонней помощи (Виленский Б. С., 2002, Гусев Е.И. и соавт., 2006).
Инсульт является основной причиной инвалидизации населения. Примерно 55 % доживших до конца 3-го года после перенесенного инсульта в той или иной мере не удовлетворены качеством своей жизни (Asplund K., 1998). Лишь около 20 % выживших больных могут вернуться к прежней работе. Ежегодные потери полноценной жизни в связи инвалидизацией после инсульта составляют в мире 20,3 млн. человеко-лет среди мужчин и 22,9 млн. человеко-лет среди женщин (Asplund K., 1998). Следует отметить, что инсульт накладывает особые обязательства на членов семьи больного и ложится тяжелым социально-экономическим бременем на общество. По данным ВОЗ, средняя стоимость прямых и непрямых расходов на одного больного с инсультом составляет 55 000 – 73 000 долл. в год, то есть общие затраты нашего государства, связанные с проблемой инсульта, должны составлять от 16,5 до 22 млрд. ам. долл. в год (Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001).
Углубление представлений о патогенезе инсульта, определение алгоритма временной развертки ишемических каскадных реакций в ткани головного мозга создали основу для совершенствования организации медицинской помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения, пересмотра терапевтических стратегий, формирования нового направления терапии – нейропротекции (Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001, Bowers M. P., Rothlein R., Fagan S. C., 1995, Devuyst G., Bogousslavsky J.J., 1999).
Современные представления о механизмах церебральной ишемии и основных стратегиях нейропротективной терапии свидетельствуют о том, что дальнейшее развитие клинической неврологии возможно лишь в тесном сотрудничестве с фундаментальными нейронауками: молекулярной генетикой, молекулярной биологией, нейрохимией, нейрофизиологией, нейрофармакологией и др. Совместное проведение клинико-эксперементальных исследований и использование их результатов в клинике уже сегодня принесли ощутимые результаты (Fisher M., 1997, 1999). Так, внедрение новых методов нейропротекции (Скворцова В.И. и соавт., 2006) в каждодневную практику неврологических клиник позволило снизить 30-дневную летальность при ишемическом инсульте 26 – 29 до 9 – 12 % за 10 лет. Повышение выживаемости больных при тяжелых формах инсульта сопровождалось значительным улучшением восстановления нарушенных неврологических функций (Гусев Г.И., Скворцова В.И., 2001).
Цель исследования. Исследовать церебропротекторную активность 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилцистеината и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малоната при острой ишемии головного мозга в условиях сочетанных метаболических нарушений.
В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:
1. Изучить влияние 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилцистеината и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малоната на неврологическую симптоматику у крыс при острой ишемии головного мозга на фоне сахарного диабета и гиперхолестеринемии.
2. Изучить влияние 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилцистеината и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малоната на поведенческие реакции крыс с острой ишемией головного мозга на фоне экспериментального сахарного диабета и гиперхолестеринемии.
3. Сравнительно оценить антиоксидантный эффект 2- этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилцистеината 5 мг/кг и 50 мг/кг, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малоната 5 мг/кг и 50 мг/кг у крыс с ишемией головного мозга.
4. Изучить влияние 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилцистеината и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малоната на некоторые показатели углеводного, белкового и липидного обмена при острой ишемии головного мозга на фоне сочетанных метаболических нарушений в эксперименте.
Научная новизна работы. Впервые проведено исследование влияния 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилцистеината и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малоната на модели острой ишемии головного мозга на фоне экспериментального сахарного диабета и гиперхолестеринемии.
В работе доказана эффективность 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилцистеината и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малоната при острой ишемии головного мозга на фоне сочетанных метаболических нарушений. Наиболее выраженный эффект 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилцистеината в дозе 50 мг/кг проявляется регрессом общемозговых нарушений и более быстрым восстановлением двигательных функций.
Показано, что при острой ишемии головного мозга на фоне сочетанных метаболических нарушений 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилцистеинат в дозах 50 мг/кг снижают содержание малонового диальдегида и повышают активность каталазы в плазме крови.
Выявлена эффективность использования антиоксидантов при острой ишемии головного мозга в условиях сочетанных метаболических нарушениях. Доказаны гипогликемический, липидкоррегирующий эффекты 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилцистеината и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малоната в дозах 50 мг/кг при нарушении углеводного , липидного обмена.
Практическая ценность работы состоит в том, что полученные результаты являются экспериментальным обоснованием дальнейшего изучения в учебном процессе, возможности применения антиоксидантов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилцистеината и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малоната при лечении острой ишемии головного мозга.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Моделирование острой ишемии головного мозга при сочетанном воздействии аллоксанового диабета и гиперхолестеринемии в эксперименте приводит к снижению ориентировочно-исследовательского поведения в тесте «открытое поле» и развитием неврологических нарушений.
2. Производные 3-оксипиридина – 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилцистеинат и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малонат уменьшают выраженность неврологического дефицита, обладают гипогликемическим, гиполипидемическим воздействием.
3. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилцистеинат и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малонат оказывают выраженный антиоксидантный эффект в сыворотке крови белых крыс при острой ишемии головного мозга на фоне сочетанных метаболических нарушениях, способствуя снижению уровня МДА и росту каталазной активности.
Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на 62-й региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2007); на CIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2007); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007); на 5-ой национальной научно-практической конференции с международным участием (Смоленск, 2007).
Публикации. Результаты исследований по диссертационной теме отражены в 8 печатных работах, в том числе в трех статьях в центральных журналах «Вестник Восстановительной Медицины», «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины».
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 165 стр. машинописного текста, документирована 11 таблицами и иллюстрирована 19 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (3-6 главы), обсуждения полученных результатов, выводов и библиографического указателя, включающего источника, в том числе 113 отечественных и 95 иностранных.
Похожие диссертации на Оценка церебропротекторной активности некоторых производных 3-окипиридина при острой ишемии головного мозга в условиях сочетанных метаболических нарушений
