Введение к работе
Актуальность темы. Ишемическая болезнь сердца, миокардит, кардио-миопатии, недостаточность кровообраіцения и другие заболевания сердечнососудистой системы сопровождаются по многих случаях развитием аритмий. (Дощицын В.Л., 1992; Меерсон Ф.З. и соавт., 1992). Нарушения ритма сердечной деятельности вызывают гемодинамические расстройства, а нередко определяют высокую летальность, например при инфаркте миокарда (Воробьев Л.П. в соавт., 1992; LuderitzB., 1989). В этой связи совершенствование фармакотерапии нарушений сердечного ритма, разработка новых препаратов, обладающих антиаритмическим действием, является актуальной задачей современной кардиофармакологии (Каверина Н.В. с соавт., 1998, Серпов Л.Н., и соавт. 1989, 1993, LttK.S. etal., 1993,)
Возможности лекарственной коррекции аритмий ограничиваются рядом побочных эффектов, характерных для большинства антиаритмиков: отрицательнее инотропное, дромотропное, аритмогенного действие и др., (Га-ленко-Ярошевский П.А. и соавт, 1998, Голиков А.П., 1998, Орлов Л.Л. и соавт., 1992; Leelerg J.F. et al, 1988, Nattel Staley, Waters David 1990,), а также недостаточной эффективностью в некоторых случаях (Гросу А.А., Цуркан 2.У., 1997, Vassale М. et al., 1995). Это объясняется тем, что в основе механизма действия современных антиаритмиков и их побочных эффектов лежат утиные механизмы, так как ангиаритмические препараты купируют наруше-шя сердечного ритма за счет блокады ионных каналов (Шугушев Х.Х. и со-1вт., 1996).
Одним из основных путей совершенствования фармакотерапии арит-шй является расширение арсенала противоаритмических средств путем взывания и внедрения в практику клинического применения новых антиарит-шков, отличающихся не только высокой антиаритмической и противофиб-илляторной активностью, но лишенных побочных эффектов, обладающих
4 большой широтой терапевтического действия (Каверина Н.В. и соавт., 1990, Моисеева ИЛ., 2000, Сернов Л.Н., Митрохин Н.М., 2000). Ранее было показано, что перспективным классом химических соединений для поиска новых антиаритмиков являются четвертичные производные известных противо-аритмических средств (Минина С.А., 1987; Bbrine et al, 1988). Некоторые из них превосходят свои предшественники по противоаритмической активности, длительности действия, обладают противофибрилляторной активностыс и, что весьма существенно, выгодно отличаются от известных антиаритмикоЕ инотропными и хронотропными эффектами (Костин ЯЗ., 1989, Гренадер А.К. ,1987).
Сказанное позволяет считать целесообразным проведение дальнейшегс поиска новых соединений с противоаритмической активностью среди аммониевых производных известных антиаритмиков (Костин Я.В., и соавт. 1998) В институте кардиологии Каунасской медицинской академии А.П. Станкяви-чосом и Л.Н. Жукаускайте были синтезированы ряд аммониевых производных орнида, который, как известно, обладает выраженным противофибрил-ляторным действием (Метелица В.И., 1987) и пропранолола, а в Санкт-Петербургском химико-фармацевтическом институте на основе аймалина получены аммониевые производные алкалоида аймалина. Эти соединение (10 веществ) были исследованы с целью выделения наиболее перспективны* веществ, представляющих интерес для последующего внедрения в медицинскую практику.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось экспериментальное изучение антиаритмической и противофибрилляторной активности аммониевых производных антиаритмиков I, II и III классов - аймалина пропранолола и орнида, а также выделение вещества с наибольшей противо аритмической активностью, углубленное исследование его противоаритми ческой активности, влияния на основные функции сердечно-сосудистой сие темы.
Настоящая работа выполнялась в соответствии с научной темой кафед
5 ры фармакологии Мордовского государственного университета "Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности" (номера государственной регистрации 01860049307 ц 01830077910).
В соответствии с поставленной целью при выполнении данной работы предполагалось решение следующих задач:
-
Исследование противоаритмической активности аммониевых производных аймалина, пропранолола и орнида на моделях предсердных и желудочковых аритмий различного генеза.
-
Изучение прогивофибрилляторной активности аммониевых производных аймалина, пропранолола и орнида на моделях фибрилляции желудочков, вызванных электроимпульсным раздражением, хлоридом кальция и реперфузией коронарной артерии.
-
Исследование влияния наиболее активных аммониевых производных на кардиогемодинамику.
-
Изучение влияния испытуемых соединений на электрофизиологические параметры сердечной мышцы.
Научная новизна. В работе впервые проведено комплексное фармакологическое исследование противоаритмической активности 10 оригинальных аммониевых производных аймалина, пропранолола и орнида. Изучена их острая токсичность и противоаритмическая активность на моделях предсердных и желудочковых аритмий различного генеза. Впервые исследована про-тивофибрилляторная активность испытуемых соединений на моделях окклю-зионной, реперфузионной фибрилляции желудочков, а также вызванной хлоридом кальция.
Впервые проведено изучение влияния аммониевого производного аймалина - N (4)-пропилбензолсульфонат аймалина, обнаружившего наибольшую антиаритмическуго в ангифибрилягорную активность, на основные показатели централыюй гемодинамики и некоторые электрофизиологические параметры сердца.
Практическая ценность работы. В результате фармакологического ис-
следования аммониевых производных аймалина, пропранолола и орнида вы
делено соединение Ы(4)-пропилбензолсульфонат аймалиния, превосходящее
известные антиаритмнки - аймалин, пропранолол, тримекаин, орнид по анти
аритмической и антифибрилляторной активности, а также обладающее дли
тельным терапевтическим эффектом. Соединение N(4)-
пропилбензолсульфонат аймалиния представляет интерес в качестве потен
циального противоаритмического средства.
Положения, вынесенные на защиту.
-
Структурные изменения молекулы аймалина, пропранолола и орнида, произведенные в результате присоединения к четвертичному атому азота радикалов различной структуры, позволяют получать вещества, обладавшие в некоторых случаях более высокой, чем их предшественники, противоарит-мической и противофибрилляторной активностью.
-
КГ(4)-пропилбензолсульфонаг аймалиния по противоаритмической активности, длительности действия и терапевтическому индексу превосходит аймалин, пропранолол, тримекаин и орнид, не вызывает заметных изменений параметров гемодинамики.
-
Противоаритмическая активность орнида и его изученных его аммониевых производных уступает активности аймалина и его производных.
-
Среди четвертичных производных пропранолола наибольшей антифибрилляторной активностью обладает соединение l-N-аллилпропранолол.
Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались на ежегодных Огаревских чтениях Мордовского государственного университета (1982-1985), научно-технической конференции «Эффективность внедрения научно-технических разработок МГУ им. Н.П. Огарева в производстве» (Саранск, 1986),республиканской научной конференции «Синтез и изучение физиологически активных веществ» (Вильнюс, 1988), Всесоюзном симпозиуме «Коррекция сердечно-сосудистых нарушений в клинике и эксперименте» (Винница, 1991), междунароодной научной конференции «Фармация в XXI веке: инновации и традиции» (Санкт-Петербург, 1999), VIII Рос-
7 списком национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001),
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 6 работах.
Объем и структура работы.. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов экспериментальных исследований, обсуждения результатов и выводов. Работа изложена на 198 страницах, документирована 25 таблицами. Библиографический список содержит 233 источника, из которых 140 иностранные.
