Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы
1. Стратификация риска при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (анализ современного состояния проблемы) 1.1 Определение острого коронарного синдрома 12
1.2 Основные биохимические маркеры в оценке риска у больных ОКС без подъема сегмента ST 14
2. Достижения в диагностике сердечной недостаточности и определении прогноза у больных с ОКС по уровню натрийуретического пептида 17
2.1 Основные сведения о мозговом натрииуретическом пептиде (NT- pro BNP) 17
2.2 Прогностическая значимость определения NT- pro BNP у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST 20
2.3 Использование NT- pro BNP для диагностики сердечной недостаточности 27
2.4 Возможности использования олрсделения уровня BNP в диагностике диастол ической дисфункции 29
3. Медикаментозные способы профилактики и лечения сердечной недостаточности у больных с острым коронарным синдромом .
3.1.Обзор исследований по применению ингибиторов АПФ у болыгых с сердечной недостаточностью 32
3.2 Применение блокаторов AT і - ангиотеизиновых рецепторов при сердечной недостаточности 34
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 37
ГЛАВА III. Результаты исследования.
3.1. Влияние проводимой терапии на показатели диастолической функции левого желудочка у больных с ОКС без подъема сегмента ST с повышением уровня NT-proBNP 47
3-2 Оценка влияния проводимой терапии на уровень NT- pro BNP при повторных измерениях 51
3-3 Оценка взаимосвязи NT-proBNP с другими биохимическими маркерами у больных с ОКС без подъема сегмента ST 54
3.4 Оценка прогностического значения тропонина Т и NT-proBNP у больных с ОКС без подъема сегмента ST 57
3.5 Влияние различных режимов терапии на количество неблагоприятных исходов за 6 месяце наблюдения 68
ГЛАВА IV-Обсуждение результатов 73
Выводы 80
Практический рекомендации 81
спиСок литературы
- Основные биохимические маркеры в оценке риска у больных ОКС без подъема сегмента ST
- Прогностическая значимость определения NT- pro BNP у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST
- Применение блокаторов AT і - ангиотеизиновых рецепторов при сердечной недостаточности
- Оценка влияния проводимой терапии на уровень NT- pro BNP при повторных измерениях
Введение к работе
Актуальность проблемы 6
Цель работы 8
Задачи исследования 8
Научная новизна 9
Практическая значимость 10
Основные биохимические маркеры в оценке риска у больных ОКС без подъема сегмента ST
По мере того, как совершенствуется понимание патофизиологии острых коронарных синдромов, растет и способность разделять больных на группы риска. В настоящее время помимо клинических маркеров, выявленных при физикальном обследовании, а так же данных ЭКГ, с целью стратификации риска у больных ОКС используются биохимические маркеры некроза, нейрогормональной активации и воспаления»
Механизм повышения уровня тропонинов связан с эмболизацией дистального коронарного русла с развитием микронскрозов в миокарде [6,9, 11,13]. Повышение уровней тропонинов Т и І в системном кровотоке является маркером внутрикоронарного тромба. Возможность использования биохимических маркеров повреждения карлиомиоцитов -тропонина Т и тропонина I с целью проведения стратификации риска у больных с ОКС была убедительно пиказана во многих крупных рандомизированных исследованиях [76,79,80,93,98 102,120,126].
В исследовании ТІМІ-ІПВ (Thrombolysis in Myocardial Ischemia) изучалась эффективность тромболитической терапии тканевым активатором плазминогена у больных с ОКС без подъема сегмента ST. В исследование были включены 1473 больных, наблюдение осуществлялось в течение 6 недель. Повышенной считалась концентрация тропонина I , превышавшая 0,4 нг/мл. У 41% больных с нестабильной стенокардией, включенных в исследование, уровень тропонина I был повышен. Смертность в группе «тропониппозитивных» больных к 42-му дню наблюдения была достоверно выше почти в 4 раза, чем в группе больных без повышения содержания тропонина Г [129].
Целью другого крупного исследования GUSTO-IIa (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries in Acute Coronary Syndromes) было сравнение эффективности лечения рекомбинантным гирудином и гепарином больных с подозрением па ИМ. В исследование было включено 2564 больных. Было показано, что уровень тропопина Т является сильным независимым предиктором летального исхода в первые 30 дней и в течение 1 года наблюдения в группе больных как с подъемами сегмента ST, так и без подъемов сегмента ST. У «тропонинпозитивных» пациентов, не имевших подъемов сегмента ST, была такая же частота неблагоприятных событий, как и больных с диагнозом крупноочагового ИМ [63].
В исследовании FRISC I (Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease) изучалась эффективность лечения дальтепарином (низкомолекулярным гепарином) больных с ОКС без подъема сегмента ST. В зависимости от уровня тропонина Т все больные были разделены на 3 группы: с концентрацией его менее 0,06 мкг/л, от 0,0бдо 0,18 мкг/л и более 0,18 мкг/л. Риск сердечно-сосудистой смерти или ИМ составил 4, І1 и 14% соответственно ( р 0,0001). Таким образом, было убедительно показано, что риск среди «тропонинпозитивных» пациентов был достоверно выше, чем среди больных без повышения содержания тропонинов в крови, причем осложненное течение заболевания предсказывало повышение как уровня тропонина Т, так и тропонина I [80].
Самым масштабным было исследование GUSTCMV (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries in Acute Coronary Syndromes), в котором приняло участие 7800 пациентов с ОКС без подъема сегмента ST. Целью этого исследования было оценить эффективность лечения блокатором ПЬ/Ша - рецепторов тромбоцитов абциксимабом у больных, не подвергавшихся ранее реваскуляризации миокарда. Результаты этого исследования, а также мета-анализ 13 других рандомизированных исследований, проведенных P. Heidenreich и соавторами, показали, что риск неблагоприятного исхода у «тропонинпозитивных» больных с ОКС без подъема сегмента ST в 4 раза выше, чем у таких же больных с нормальным содержанием тропонинов в крови, а по способности предсказывать сердечно-сосудистую смерть и ИМ определение тропонинов превосходило определение МВ-КФК и миоглобипа [ 16,98,106,114].
Представление о важной роли воспаления в патогенезе острого коронарного синдрома появилось сравнительно недавно. Воспаление способствует разрыву уязвимых атеросклеротических бляшек и эрозированию интимы, что ведет к развитию коронарного тромбоза [36,113]. В последние годы получены данные, свидетельствующие о том, что повышение в крови содержания ряда неспецифических маркеров воспаления (С-РБ, амилоида А) ассоциируется с увеличением риска развития ИБС, а при уже существующем заболевании - с неблагоприятным прогнозом 119,77,113,130,30], Оказалось, что С-РБ является независимым маркером последующих неблагоприятных исходов у больных с ОКС [30]. Liuzzo G. и соавт. [77] у 102 пациентов с нестабильной стенокардией было изучено содержание С-РБ. Среди 53 больных с уровнем С-РБ выше 3 мг/л ИМ развился у 13 (24,5%), в то время как при меньшем его содержании - лишь у 2 (4Д%) из 49. Независимость прогностического значения С-РБ была подтверждена и при длительных проспективных наблюдениях [36]. Интересные данные были получены D.Morrow и соавт. [30], одновременно исследовавшими троионин I и С-РБ- Было показано, что 14-дневный риск смерти у больных с ОКС возрастал пропорционально уровню С-РБ и выраженности тромонинового теста.
Прогностическая значимость определения NT- pro BNP у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST
В нескольких небольших посекционных исследованиях показано, что уровень NT-pro BNP выше у пациентов с нестабильной стенокардией, чем у больных при стабильной стенокардии и у здоровых людей группы контролях [67,122], В одном из этих исследований величина подъема концентрации NT-pro BNP коррелировала с эхокардиографическими данными о нарушении локальной сократимости, но не с показателями гемодинамики, полученными при одновременной катетеризации сердца [124]; более того, после медикаментозной стабилизации нарушения подвижности стенки регрессировали, а уровень NT-pro BNP существенно снижался. Показано, что нарушение подвижности, повышение напряжения стенки миокарда приводит к быстрой, в течение нескольких часов, активации гена BNP, а так же интерлейкина-6 и тропонина I [86]. Этот общий механизм стимуляции может объяснить наличие корреляции между уровнем BNP и тропонина I у больных с ОКС.
Вместе взятые, эти данные говорят о том, что ишемия миокарда повышает синтез и высвобождение NT-pro BNP, даже в отсутствии некроза миокарда и без предшествующей дисфункции левого желудочка. Обратимая ишемия может вызвать временное состояние избыточного напряжения в стенке левого желудочка, что может быть достаточным для повышения уровня NT-pro BNP.
Целый ряд исследований (табл.1) подтвердил первоначальные предположения о важной роли NT- pro BNP, который зарекомендовал себя как независимый прогностический признак по отношению выживаемости, развития сердечной недостаточности у пациентов после острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST [17,26,36,45,100]. Впервые прогностическое значение BNP у больных с острым коронарным синдромом было показано в исследовании FAST (Fast Assessment in Thoracic Pain) [65]. Критериями включения были острая ангинозная боль и отсутствие подъемов сегмента ST на ЭКГ. В ходе исследования было показано, что BNP выступал независимым предиктором плохой выживаемости больных, как в ближайший, так и в долгосрочный периоды наблюдения,
Omland ct aL в исследовании TIMI II В показали, что среди больных с повышенным уровнем BNP через несколько дней от начала симптомов ОКС в ходе длительного наблюдения отмечалась высокая смертность, при этом высокий уровень BNP выступал независимым предиктором смертности наряду с классом СН по КіШр, возрастом пациента, фракцией выброса в том числе у пациентов с бессимптомной. сердечной недостаточностью [100,129],
Прогностическое значение BNP так же было показано James et aL в исследовании GUSTO-IV на 6800 пациентах, у которых определялся уровень BNP в среднем через 9 часов от начала ангинозного приступа [63J 00]. В этих исследованиях было показано, что высокий уровень BNP у этих пациентов был предиктором высокой смертности, развития клинически значимой сердечной недостаточности и в меньшей степени,, чем тропонин ассоциировался с рецидивами ОКС в ближайшие 30 дней.
Jernberg et al- в исследовании FRISC-II с участием 2019 пациентов сравнивали инвазивную и неинвазивную тактики лечения у больных с ОКС. В исследовании изучались. такие прогностические факторы как повышение уровня тропонина Т, С-РБ, интерлейкина-6, клиренса креатинина, а так же фракция выброса. В результате было показано, что NT-pro BNP является независимым предиктором смертности пациентов в короткий и долгосрочный периоды наблюдения. Кроме того, было высказано предположение, что повышение уровня NT-pro BNP у больных с ОКС и нормальной фракцией выброса связано с диастолической дисфункцией ЛЖ. В этих исследованиях впервые обозначилась перспектива практического использования BNP для выявления пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода и показаны преимущества ранней антитромбоцитарной терапии
Применение блокаторов AT і - ангиотеизиновых рецепторов при сердечной недостаточности
В основе фармакологических эффектов ингибиторов АПФ лежит их способность подавлять активность ангиотензин Г — превращающего фермента и таким образом одновременно ослаблять основные сердечнососудистые эффекты активации ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем, в том числе артериальную вазоконстрикцию и секрецию альдостерона [8,127].
Препараты, ингибирующие активность ангиотензинпревращающего фермента, являются базовыми для лечения артериальной гипертонии. Они также хорошо зарекомендовали себя в лечении нефропатии, особенно диабетического происхождения. Ингибиторы АПФ - это препараты первой линии у больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью, бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка и у больных с низкой фракцией выброса после перенесенного ИМ [8,49]. К этому мнению пришли эксперты США (1999) после получения результатов крупных многоцентровых исследований.
В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) был рандомизирован 9451 больной группы высокого риска, у которых имелись признаки сосудистых заболеваний, а также, по крайней мере, один дополнительный фактор риска, при сохранной систолической функции левого желудочка [127]. Пациентам назначали ингибитор АПФ рамиприл, витамин Е 400 ME или плацебо. Длительность терапии составила в среднем 4,5 года, а первичной конечной точкой исследования была суммарная частота ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование продемонстрировало статистически значимое снижение суммарного риска сердечнососудистых осложнений на 22%. Лечение рамиприлом сопровождалось снижением сердечно-сосудистой смертности на 25%, риска ИМ на 20% и риска первичного инсульта на 31%- Было отмечено снижение риска развития сердечной недостаточности, реваскуляризации и макро- и микрососудистых осложнений сахарного диабета, а также снижение частоты новых случаев сахарного диабета на 31%.
В двух крупных рандомизированных исследованиях SOLVD (лечебное и профилактическое) было показано, что ингибиторы АПФ могут улучшать отдаленный прогноз у больных с менее тяжелыми формами ХСН [50].
Результаты исследований SOLVD свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ, несомненно, оказывают кардиопротективное действие у больных с ХСН Ї-IV ФК, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ. Правда, проявляется это действие ингибиторов АПФ по-разному. Так, у бессимптомных или малосимптомных больных (I-II ФК) они предупреждают появление клинических симптомов и признаков ХСН и уменьшают необходимость в госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН. У больных с ХСН IIV ФК ингибиторы АПФ значительно улучшают прогноз жизни.
Наряду с этим было показано, что ингибиторы АПФ способны также предупредить острые ишемическис повреждения миокарда, возможно, за счет механизма, не зависящего от их антигипертензивной активности [8,50,109,]. Возможность применения ингибиторов АПФ с целью нейрогормональной коррекции у больных с острыми коронарными синдромами была показана в ряде крупных рандомизированных исследований. По данным исследований SOLVD, SAVE, CATS и QUIET оказалось, что длительная терапия ингибиторами АПФ снижает не только смертность и частоту госпитализаций у больных сердечной недостаточностью и с низкой фракцией выброса левого желудочка, по и риск острых ишемических осложнений [50].. Веским доводом для более широкого применения ингибиторов АПФ у больных с ОКС без подъема сегмента ST с повышением уровня маркеров нейрогормональной активации (NT- pro BNP) могут стать результаты продолжающихся в настоящее время исследований у больных с сохраненной функцией сердца с профилактической целью [119].
Применение блокаторов AT I-ангиотензиновых рецепторов при сердечной недостаточности,
Блокаторы AT 1-ангиотензиновых рецепторов (БРА)- группа лекарственных препаратов, применение которой считается перспективным при лечении ХСН, Как и ингибиторы АПФ они вызывают периферическую вазодилатацию и подавляют чрезмерную активацию РААС у больных с ХСН [8]. Суммируя результаты исследований ELITE, ELITE II, RESOLVD по изучению эффективности и безопасности БРА при ХСН. можно заключить, что в настоящее время пет убедительных доказательств способности БРА улучшать отдаленный прогноз у больных с ХСН [8,89]-Согласно рекомендациям экспертов Европы и США БРА не следует использовать у больных, которые прежде не получали ингибиторы АПФ, а у больных, которые хорошо переносят ингибиторы АПФ, не следует переходить на БРА.
Однако, относительно недавно, были представлены результаты крупного рандомизированного исследования VAL-HeFT (Valsartan Heat Failure Trile, 2000) в котором оценивался эффект добавления валсартана к стандартной терапии у больных с ХСН, обусловленных систолической дисфункцией ЛЖ [28]. В исследование были включены 5011 больных с ХСН II-IV ФК, которые получали стандартную терапию, включавшую ингибиторы АПФ, диуретики, дигоксин и р-адреноблокаторьи
Ретроспективный анализ показал, что по способности улучшать прогноз у больных с ХСН валсартан существенно превосходит не только другие БРА, но и ингибиторы АПФ, благодаря снижению смертности и потребности в госпитализации. Так что вопрос, способны ли БРА оказывать благоприятное влияние у больных с ХСН в той же мере, как ингибиторы АПФ остается открытым.
Оценка влияния проводимой терапии на уровень NT- pro BNP при повторных измерениях
Анализ прогностического значения тропонина Т показал, что в «трононинпозитивной» группе в ходе 6 месячного наблюдения наблюдалось большее количество смертельных исходов, а так же рецидивов ОКС.
Клинический пример 1, Больной П., 69 лет, поступил в кардиореанимационное отделение с направительным диагнозом СМЛ: острый мелкоочаговый инфаркт миокарда. На момент поступления предъявлял жалобы на частые интенсивные боли за грудиной жгучего, давящего характера, возникающие при минимальной физической нагрузке и в покое, часто в ночное время. Боли сопровождались ощущением нехватки воздуха и купировались при сублингвальном приеме 2-6 таблеток нитроглицерина, потребность в котором на фоне плановой комплексной антиангинальной и антигипертензивпой терапии (кардикет 80 мг, изоптин-ретард 240 мг и тромбо-АСС 100 мг в сутки) составляла 10-15 таблеток в сутки. Из анамнеза стало известно, что более 15 лет пациент отмечает повышение артериального давления до 220/120 мм, рт. ст., адаптирован к 180/90 мм. рт. ст. Около 6 лет беспокоят давящие боли за грудиной, соответствующие стенокардии напряжения III ФК. Длительное время страдает хроническим бронхитом. Ухудшение состояния отмечает в течение 2-х недель, когда значительно снизилась толерантность к физической нагрузке, боли стали беспокоить в покое. В день поступления боли носили интенсивный характер, длились около 40 минут без четкого эффекта от нитроглицерина.
При осмотре: Кожные покровы сухие, тургор снижен, теплый акроцианоз кистей рук, кожные покровы ног холодные, бледно-цианотичные. АД на правой руке 180/90, левой - 180/90 мм рт, ст. ЧСС 76 в мин. Аускультативно в легких дыхание жесткое, в небольшом количестве выслушиваются рассеянные сухие хрипы. Живот мягкий, безболезненный.
По данным ЭКГ на момент поступления: ритм синусовый, правильный, ЧСС 80 в мин, вертикальное положение ЭОС, во время болевого приступа регистрировалась косонисходящая депрессия сегмента ST до 3 мм в отведениях II, III, AVF, V4-V6.
На основании жалоб, собранного анамнеза и данных объективного осмотра был поставлен диагноз: ИБС: Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST от 16.03.04. Артериальная гипертония. Хронический бронхит»
При поступлении пациенту назначено: аспирин в дозировке 250 мг для разжевывания, учитывая сохраняющийся дискомфорт за грудиной и умеренное повышение АД - внутривенная инфузия раствора нитроглицерина со скоростью введения 80 мкг/мин, перорально - атенолол в дозировке 100 мг в сутки, Антикоагулянтная терапия проводилась в виде внутривенного болюсного введения гепарина с последующей инфузией в течение 2-х суток под контролем АЧТВ, с переходом на подкожное введение эноксапарина 2 раза в день.
В полученном биохимическом анализе крови уровень активности КФК составил - 894 Ед/л. Уровень тропонина Т через 6 часов от начала болевого синдрома составил 0,22 нг/мл, через 14 часов 0,32 нг/мл. Уровень NT-proBNP составил 224 пг/мл. По данным эхокардиографии была выявлена гипертрофия миокарда левого желудочка (ТМЖП 12 мм, ТЗСЛЖ 13 мм), фракция выброса 68%, зон с нарушенной локальной сократимостью не обнаружено. Повышение уровня тропонина Т, а также наличие депрессии сегмента ST на ЭКГ послужили поводом.для постановки диагноза: ИБС: Инфаркт миокарда без зубца Q заднє - боковой локализации от 16_03.04.
С учетом возраста больного более 65 лет, наличия смещений сегмента ST, более двух приступов стенокардии в предшествующие 24 часа, применения аспирина в предшествующие 7 дней, повышения уровня биохимических маркеров (сумма баллов по системе ТІМІ составила 5), больной отнесен к группе высокого риска. Па 5-е сутки с учетом стабильности состояния больной был переведен в лечебное учреждение, располагающее возможностями интервенционной кардиологии. Пациенту
выполнена селективная корон ароангиотрафия, по данным которой отмечена значительная извитость коронарных артерий- Ствол ЛКА не изменен; передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии (ЛКА) умеренно диффузно изменена без гемодинамически значимого стенозировапия; огибающая ветвь (ОВ) ЛКА отходит от ствола ЛКА под острым углом 30, критически локально стенозироваиа в проксимальной трети, в средней трети - стенозироваиа до 50%; правая коронарная артерия (ПКА) локально критически стенозироваиа в проксимальной трети, в средней трети -стенозироваиа до 50%» Учитывая выявленные изменения коронарных артерий,, после предилатации в область проксимального стеноза ОВ ЛКА имплантирован стент ВХ Velocity с хорошим ангиографическим эффектом. Затем выполнена успешная баллонная ангиопластика ПКА в области проксимального стеноза баллоном U-PASS. Послепроцедуральный период протекал гладко - грубых патологических изменений при мониторном . определении в биохимических показателях крови и в картине периферической крови не отмечено. При расширении режима физических нагрузок ангинозные боли не рецидивировали. При холтеровском ЭКГ-мониторироваиии ишемической динамики сегмента ST не отмечено.
Данный клинический пример демонстрирует необходимость стратификации риска, определения уровня биохимических маркеров больным с ОКС без подъема сегмента ST и подтверждает данные литературы о том, что «тропонинпозитивные» больные получают особую пользу от ранней антитромботической терапии и интервенционных методов.
Похожие диссертации на Роль мозгового натрийуретического пептида в диагностике, лечении сердечной недостаточности и оценке прогноза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST
