Введение к работе
Актуальность: Основными направлениями практической клинической фармакокинетики являются вопросы, связанные с определением оптимальных дозировок и режимов дозирования при проведении клинических испытаний новых лекарств, исследованием безопасного применения лекарственных препаратов, с оптимизацией и индивидуализацией фармакотерапии уже известных препаратов, проведением мониторирования препаратов, обладающих значительными токсическими проявлениями при превышении их безопасных дозировок, определение реальной эффективности воспроизводимых лекарств и т. д. (Wagner J.G. , 1979, Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А., 1980., Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985., Пиотровский В.К., 1989, Жердев В.П. и др., 1991, Варфоломеев С.Д, Гуревич К.Г., 1999, Каркищенко Н.Н. и др. 2001).
Одной из основных задач, стоящих перед клинической фармакокинетикой, является поддержание оптимальной концентрации лекарства в месте действия - т.е. оптимизации фармакотерапии. Особенно это касается препаратов, имеющих узкий терапевтический коридор (некоторые антибиотики, антиаритмики, циклоспорины, антиконвульсанты, аденозинергические средства и другие).
Основой для получения корректных фармакокинетических данных является точные значения концентраций лекарственных препаратов в биологических пробах (как правило - кровь, т.к. есть возможность в большинстве случаев коррелировать данные фармакокинетики с уровнем препарата в системном кровотоке).
Существующее большое разнообразие методов определения концентрации в биологических образцах для получения фармакокинетических параметров позволяет выбрать наиболее адекватные из них, обладающие высокой точностью определения, воспроизводимостью, экономичностью и т.д. Широкое распространение получили различные хроматографические методы (ГЖХ, ТСХ, ВЭЖХ и ГХ-МС), из которых явно выделяется метод высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Важной задачей практической фармакокинетики в клинических условиях является проведения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ).
Особое значение применение ТЛМ приобретает при использовании для лечения препаратов с узким терапевтическим диапазоном действия и достаточно серьезными побочными проявлениями. Одновременно с этим практически все
исследователи отмечали наличие значительных вариаций между соотношениями: получаемая доза - уровень препарата в крови у различных пациентов [Turnbull D.V., et al, 1984, Woo E., et al, 1988, Larkin J.G., et al, 1991]. Отсюда можно сделать важный вывод: далеко не всегда большая доза принимаемого препарата означает достаточный терапевтический уровень препарата в организме. И, наоборот, при приеме малых доз препарата в организме может установиться нормальный терапевтический уровень препарата [Abramson, Werner, 1977, Spina Е. et al, 1991]. Применение современных популяционных моделей дает возможность оптимизировать фармакотерапию по сравнительно бедным данным уже в начальный период лечения.
В силу того, что на российском рынке имеется огромное количество вариантов воспроизводимых препаратов с одинаковыми названиями (так называемых дженериков) необходимо иметь точную оценку их фактической терапевтической эквивалентности. Определить терапевтическую значимость лекарства можно как с помощью проведения полномасштабных клинических исследований, так и при проведении исследования биоэквивалентности с применением фармакокинетических методов на здоровых добровольцах [Anderson S., Hauck W.W., 1990, Shim С.К., et al, 1989]. Получение точных значений основных фармакокинетических параметров в процессе проведения подобных исследований позволяют накапливать большой статистический материал для разработки новых популяционных моделей. Особенно это касается препаратов с узкими терапевтическими диапазонами.
Оптимизация фармакотерапии это не только проведение ТЛМ. Возможности клинической фармакокинетики позволяют применять новые схемы дозирования уже известных препаратов. Применение современных фармакокинетических подходов в клинической практике позволяет существенно сократить время для подбора оптимальной терапии [Levine M.,Chang Т., 1990, D'Argenio D.Z., et al 1992], уменьшить возможность проявления токсических эффектов. В некоторых случаях сопоставление фармакокинетических данных с фармакологическим эффектом позволяет сделать выводы о разумном применении лекарственных препаратов с точки зрения фармакоэкономики.
Цель работы:
Продемонстрировать реальные практические возможности как традиционных методов клинической фармакокинетики, так и методов
фармакокинетического популяционного моделирования в решения основных задач фармакотерапии в клинических условиях.
Данная цель достигается путем решения следующих задач:
Задачи:
-
Разработать методы определения лекарственных препаратов в сыворотке крови человека таких как: антиаритмики (хинидин, новокаинамид и его основной метаболит N-ацетил-новокаинамид, этмозин, этацизин), антиковульсанты (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, вальпроевая кислота и вальпроаты), антоганисты кальция (нифедипин, дилтиазем), антибиотики (ампициллин, амоксициллин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин, спарфлоксацин, цефтазидим), теофиллин и других препаратов на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии.
-
Разработать основные принципы и методологию проведения терапевтического лекарственного мониторинга антиаритмических препаратов и антиконвульсантов как на основе традиционных фармакокинетическнх методов, так и на основе популяционного моделирования в клинических и амбулаторных условиях.
-
Разработать методологию проведения исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов в современных клинических условиях.
-
Продемонстрировать возможности оптимизации фармакотерапии на примерах антиаритмиков (хинидин, новокаинамид), антиконвульсантов (карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, фенитоин) и антибиотиков (офлоксацин и ломефлоксацин).
Научная новизна:
Предложены новые методы определения различных классов лекарственных препаратов в крови человека с помощью обратнофазных обычного и микроколоночного вариантов высокоэффективной жидкостной хроматографии.
В целях сокращения общего времени анализа и повышения точности определения, разработаны оригинальные методы подготовки биологических проб для последующего хроматографичеекого разделения с применением концентрирующей реэкстракцией препарата (теофиллин, дилтиазем, этмозин, этацизин, новокаинамид и N-ацетилновокаинамид и др.).
Разработана методология оптимизации фармакотерапии антиаритмическими препаратами с применением традиционных фармакокинетических методов расчета.
Разработана и внедрена в клиническую практику методология проведения терапевтического лекарственного мониторинга антиконвульсантов.
На основе большого статистического материала (проведен ТЛМ антиконвульсантов более, чем у 4500 пациентов) разработаны алгоритмы популяционных фармакокинетических моделей для применения их в клинической практике при оптимизации фармакотерапии антиконвульсантами.
Разработаны основные принципы и требования проведения исследований биоэквивалентности лекарственных веществ.
Предложены новые схемы дозирования офлоксацина и ломефлоксацина у пожилых пациентов, страдающих пневмонией и бронхолегочной инфекцией.
Практическая значимость:
Разработанные методы определения лекарственных препаратов в биологических жидкостях человека могут широко применяться в клинической практике при проведении различных фармакокинетических исследованиях.
Разработанные методы подготовки биологических проб на основе концентрирующей реэкстракции позволят в значительной мере сэкономить общее время проведения всего анализа в целом, что особенно важно при проведении фармакокинетических исследований.
Применение микроколоночного варианта ВЭЖХ в стандартных хроматографических условиях позволяет существенно (в несколько раз) экономить дорогие реагенты и в конечном итоге — дает возможность большего концентрирования анализируемой пробы, т.е. - повысить чувствительность определения.
Применение разработанной методологии проведения ТЛМ на основе различных фармакокинетических подходов позволяет проводить мониторирование препаратов с узким терапевтическим диапазоном не только в клинических, но и в амбулаторных условиях.
Предложенная методология проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов с использованием возможностей
традиционного и популяционного моделировалия позволяет стандартизировать процесс проведения подобных исследований и дает возможность получения дополнительной информации для роработки новых популяционных фармакокинетических моделей.
Применение фармакокинетических подходов для оптимизации терапии позволяет значительно сократить период подбора необходимых доз и интервалов дозирования, а также избежать нежелательных побочных проявлений.
Внедрение:
Предложенная методология проведения терапевтического лекарственного мониторирования наиболее часто применяемых антиконвульсантов в клинических и амбулаторных условиях была внедрена на кафедре неврологии и нейрохирургии РЕМУ, на кафедре нервных болезней МГМСУ, медицинском центре «НЕВРО-МЕД», Центральной республиканской детской больнице, Городской больнице №6, Институте педиатрии, в поликлиниках г. Москвы № 121, 69 и др. Разработанная методология проведения исследований биоэквивалентности введена в программу лекций для слушателей курсов повышения квалификации ФУВ РГМУ.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзных научных конференциях и международных конгрессах (I-VHI конгрессы «Человек и лекарство», IY-й Всесоюзный симпозиум по молекулярной жидкостной хроматографии, Алма-Ата, V-й Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии», 1987, 1998 и др.). Всего 16 выступлений.
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 52 печатные работы, включая одну монографию.
Объем и структура работы:
